专利名称：一种外科术后防粘连的新材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及外科术后防止组织之间粘连的一种新材料，特别是由可生物降解的脂肪簇聚酯材料溶解在有机溶剂中而形成的新材料。
术后粘连是有手术史以来国内外尚未解决的医学难题之一。每年有大量各种类型的手术病例，而几乎所有手术都涉及到组织之间防粘连的问题。术后粘连不仅可以引起严重的并发症，如腹部、盆腔手术后可引起粘连性肠梗阻，开颅手术后因局部粘连而致术后癫痫，甲状腺术后可致继发性喉返神经损伤等，而且也是再次手术时并发症明显增高的主要原因之一，如肠道腺管损伤，喉返神经及甲状旁腺损伤等。目前在临床上使用的透明质酸钠和几丁质胶存在纯度不够高，防粘连效果不够理想，使用不方便，应用面窄等问题。在预防术后粘连的研究中，过去仅限于腹腔手术预防粘连性肠梗阻。曾经用腹腔内置硅油、中分子右旋糖酐及链激酶等方法，但均无明显效果。硅油不能被人体吸收，尽管对机体刺激性小，但长期滞留于腹腔内，可产生刺激可引起渗出，而导致粘连。中分子右旋糖酐由于是高渗液体，对组织具有刺激性，使组织充血水肿，渗出增加而致粘连。链激酶是从留滞于腹腔内的微孔小管注入，以期溶解纤维蛋白，但由于只能小量注入，管孔易被阻塞及小管易位等诸多因素，疗效也不显著。临床上长期期待一种方便、安全、有效的防粘连的新材料和新方法问世。因此，开发具有广泛防粘连作用的生物可吸收医用器械，解决外科术后粘连，减少手术并发症，提高手术疗效，减少病人的医疗费用，具有巨大的市场前景和良好的社会效益。
随着高分子科学的发展，高分子材料在生物医学领域的应用越来越广泛，特别是可生物降解的高分子材料，在可生物降解型高分子材料中，研究最多、应用范围最广的是脂肪族聚酯。在脂肪族聚酯中应用最多的是聚DL-乳酸(PDLLA)\聚L-乳酸(PLLA)\聚乙醇酸(PGA)聚ε-己内酯(PCL)聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)的均聚及共聚物等。在我们前期的工作中，我们成功地用聚DL-乳酸(PDLLA)制备成的膜材料用来防止术后粘连(朱晓明，术后防粘连方法，中国专利，公开号1241442)，目前该产品已上市。在可降解类高分子聚合物研制的膜材料用于术后粘连防治的研究方面，文献也有一些相关报道，李超伦等(口腔材料器械杂志，1999，8，174；上海口腔医学，19998，36)报道进行了用消旋聚乳酸膜大鼠体内降解的试验研究；费起礼等(中国修复重建外科杂志，1992，2，65)报道了对聚乳酸薄膜预防肌腱粘连的研究；张仲文(中华骨科杂志，1998，18，692)等进行了聚己内酯/聚乳酸薄膜防治肌腱粘连的实验研究；West(Biomaterials，1995，16，1153)聚乙二醇凝胶膜、胶原膜、聚酯-醚膜等医用防粘连膜进行了对比实验研究和体内和/或体外的性能疗效等的评价研究。Hanff等(Journal of Hand Surgery，1998，23，658)用聚乙二醇和聚乳酸共聚物制成的生物可吸收膜用于防止胸腹腔手术后粘连形成的研究；Rodgers等(Fertility and Sterility，1998，69，403)报道了聚乙二醇/聚乳酸膜预防家兔模型侧壁粘连形成和再形成的评价的研究。从上述报道可看出，目前可降解材料在外科术后的应用均以薄膜的形式进入体内，通过屏障效应防止术后粘连，文献的研究结果及我们的试验也表明该方法行之有效。但众所周知，人体结构复杂，术后的创面也是各不相同，在不同部位对膜的形状及厚薄要求也不完全相同，虽然可制备不同规格的膜，但也不能完全解决这一问题，最理想的是用一种新材料，让其在需防粘连的部位根据实际情况临时成膜，并可根据创面情况调节膜的形状及厚薄。
本发明的目的在于提供一种外科术后防粘连的新材料，该材料由可生物降解的脂肪族聚酯及可吸收的有机溶剂组成，为凝胶状的液态产品，在使用时只需把其涂抹在需防粘连的部位，涂抹的厚度根据需要可以调整，该材料在涂抹在需防术后粘连的部位时，能以人体需防粘连的部位为模具在短时间内(10-300秒)形成膜，该膜与术后需防粘连的部位吻合非常好，由于选用的是可降解的聚合物，聚合物在约一个月后开始降解，最终完全降解，从而达到防粘连的目的。
本发明的目的是这样实现的把可生物降解的脂肪族聚酯材料，溶解在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，制备成一定浓度的凝胶状溶液即为防粘连新材料，在使用时，根据需要取一定量的凝胶状溶液涂抹在需防粘连的部位，该凝胶状溶液中由于选用的是可吸收的亲水性有机溶剂，能在短时间内被人体循环吸收，留下的聚合物在涂抹部位形成膜，从而把手术创面与周围组织隔开，达到防粘连的目的。本发明中所用的可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000。本发明中所用的可吸收亲水性有机溶剂主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用。聚合物在溶剂中的溶解可以在室温进行，也可以加热或搅拌，总之以完全溶解为原则。可降解聚合物在溶剂中的浓度为0.1-90％(w/v)，其中最佳浓度为10-90％。
本发明的实施例如下聚合物的特性粘度用乌式粘度计测定，以氯仿为溶剂，在25℃测定。
分子量用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。
产品浓度按聚合物量(w)/溶剂量(v)*100％计算。
实施例一取50克聚DL-乳酸，特性粘度0.9dl/g，分子量6000，以25毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在10秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例二取20克聚L-乳酸，特性粘度0.25dl/g，分子量2万，以50毫升丙酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度40％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在40秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例三取50克聚ε-己内酯(PCL)，特性粘度1dl/g，分子量15万，以60毫升乙酸乙酯搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度83％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在60秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例四取30克聚二恶烷酮(Polydioxanone)，特性粘度0.15dl/g，分子量18万，以60毫升N-甲基-2-吡咯烷酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度20％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在120秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例五取200克聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，特性粘度0.5dl/g，分子量6万，以500毫升二甲基甲酰胺搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度40％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在240秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例六取20克聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，特性粘度4dl/g，分子量60万，以100毫升四氢呋喃搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度20％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在300秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例七取20克DL-乳酸(PDLLA)，特性粘度0.17dl/g，分子量18000万，以100毫升2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、及丙酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度20％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在30秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
实施例八
取20克DL-乳酸-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)共聚物，特性粘度2.1dl/g，分子量38万，以100毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮及丁酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品，浓度20％。用于外科术后防止粘连，动物及临床试验结果证实，当涂抹在需防粘连的部位后在36秒后形成膜状，把手术创面与周围组织隔开，从而防止粘连。
权利要求
1.一种外科术后防粘连的新材料，该材料由可生物降解的脂肪族聚酯及可吸收的有机溶剂组成，即把可生物降解的脂肪族聚酯材料，溶解在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，制备成一定浓度的凝胶状溶液即为防粘连新材料，在使用时只需把其涂抹在需防粘连的部位，涂抹的厚度根据需要可以调整，该材料在涂抹在需防术后粘连的部位时，能以人体需防粘连的部位为模具在短时间内(10-300秒)形成膜，该膜与术后需防粘连的部位吻合非常好，聚合物在约一个月后开始降解，最终完全降解，从而达到防粘连的目的。
2.根据权利要求1所述的外科术后防粘连的新材料，其特征在于，可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的脂肪族聚酯材料，其特征在于，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000。
4.根据权利要求1所述的外科术后防粘连的新材料，其特征在于，生物可吸收亲水性有机溶剂，主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用。
5.根据权利要求1所述的外科术后防粘连的新材料，其特征在于，可降解聚合物在溶剂中的浓度为0.1-90％(w/v)，其中最佳浓度为10-90％。
全文摘要
本发明是关于外科术后防止组织之间粘连的一种新材料，是由可生物降解的脂肪簇聚酯材料溶解在有机溶剂中而形成的新材料。把可生物降解的脂肪族聚酯材料,如DL－乳酸(PDLLA)、聚L－乳酸(PLLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)等溶解在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，制备成一定浓度的凝胶状溶液即为防粘连新材料，在使用时，根据需要取一定量的凝胶状溶液涂抹在需防粘连的部位，该凝胶状溶液中由于选用的是可吸收的亲水性有机溶剂，能在短时间内被人体循环吸收，留下的聚合物在涂抹部位形成膜，从而把手术创面与周围组织隔开，达到防粘连的目的。
文档编号A61L31/00GK1583184SQ0313563
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月21日 优先权日2003年8月21日
发明者袁明龙, 雷蕾, 郑玲 申请人:四川琢新生物材料研究有限公司