专利名称：治疗皮癣的外用药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗手足癣、体股癣、花斑癣等皮肤真菌感染的外用药剂。
背景技术：
浅部真菌感染在世界范围内极为普遍，临床主要分为手癣、足癣、体癣、股癣。皮肤真菌感染主要是由三种皮真菌属引起毛癣菌属，小孢子霉菌属和表皮癣菌属。手足癣主要由深红色毛癣菌和须发癣菌引起，体股癣主要由深红色毛癣菌、须发癣菌和絮状表皮癣菌引起。真菌感染传染性极强，当身体接触到皮真菌菌丝产生的关节分生孢子时会受到感染，由于关节分生孢子能在皮肤及毛发的鳞屑中生存多年，所以真菌感染难以根治，常易复发。
目前，抗真菌药主要有以下几类(1)多烯类。主要由链霉菌产生，它能与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，使膜分解或透性增加，造成膜内容物外溢而致真菌细胞死亡，但肾脏毒性限制了其临床应用。药物主要有两性霉素B、制霉菌素等。(2)唑类。能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基甾醇蓄积，细胞膜麦角甾醇不能合成，因主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，可分为咪唑类和三唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、联苯苄唑、伏立康唑和泊沙康唑等。(3)烯丙胺类。能抑制角鲨烯环氧化酶，导致角鲨烯积聚及麦角甾醇合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能，因其不干扰细胞色素P450酶系，故毒副作用较低。代表药物有布替萘芬、萘替芬、特比萘芬等[1]。
发明内容
本发明的目的在于针对浅部真菌病治疗疗效不理想、易复发、现有药物有一定毒副作用的缺点，本申请提供一种用以治疗手足癣、体股癣、花斑癣，能提高疗效、降低毒副作用、缩短疗程、减少治疗费用、有效防止复发的外用药剂。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于按重量百分比计，包括有盐酸布替萘芬1-5％，剂型辅料95-99％。
附加技术特征是①对于油脂性基质的软膏剂，其所用辅料包括单用也可以任意组合配用的烃类、类脂类和油脂类辅料，其总重量为外用药剂组合物重量的95-99％。
②所述烃类包括凡士林、石蜡、液体石蜡；类脂类包括羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油；油脂类包括植物油等。
③对于水溶性基质的软膏剂，其所用辅料为由天然或合成的水溶性高分子物质组成，包括分子量从300到6000的不同分子量的聚乙二醇配合而成的混合物。
④对于乳膏剂，其所用辅料为油相、水相、乳化剂、防腐剂和保湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总量的百分比重量，其中油相5-70％，水相5-70％，乳化剂1-30％，防腐剂0-5％，保湿剂2-30％。
⑤所述油相包括可单用也可任意组合用的硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇、液体石蜡、凡士林、植物油；水相通常为水；乳化剂包括可单用也可任意组合用的皂类、硫酸化物、阳离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚；防腐剂包括可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类和中性化合物类；保湿剂包括可单用也可任意组合用的甘油、丙二醇、山梨醇。
⑥所述皂类包括碱金属皂、有机胺皂；所术硫酸化物包括硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；所述阳离子表面活性剂包括洁尔灭、新洁尔灭；所述脂肪酸山梨坦包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘80；所述聚山梨脂类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80；⑦对于洗剂、搽剂和喷雾剂剂型，其所用辅料均为溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂和润湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中溶剂2-98％，防腐剂0-5％，增溶剂0-30％，絮凝剂与反絮凝剂0-30％，助悬剂1-30％，润湿剂0-30％。
⑧所述溶剂包括可单用也可任意组合使用的水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；增溶剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂；絮凝剂与反絮凝剂包括可单用也可任意组合使用的枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物；助悬剂包括可单用也可任意组合使用的甘油、胶树类、植物多糖类、纤维素类；润湿剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂。
⑨所述防腐剂为可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类包括苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛；以及中性化合物类包括三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油。
所述助悬剂中的植物多糖类包括海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉浆、聚乙酰甲壳素；所述纤维类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素。
本发明的优点在于用盐酸布替萘芬与辅剂按一定配比组合，经一定工艺制成的软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂和喷雾剂等剂型外用药，用于治疗皮肤真菌病如手足癣、体股癣、花斑癣等，具有能提高疗效、降低毒副作用、缩短治疗疗程，减少治疗费用，有效防止复发等突出优点。
具体实施例方式
本发明以盐酸布替萘芬为主药，辅以相关辅料制成单方外用制剂，其中主药盐酸布替萘芬重量为1％-5％。盐酸布替萘芬属苄胺类(也属烯丙胺类)衍生物，其作用机制与唑类药物不同。唑类药物系干扰真菌细胞色素P450酶系达到抑菌的效果，但对哺乳动物细胞中固醇类激素的生物合成有影响，因而具有与内分泌相关的毒副作用；而盐酸布替萘芬则通过选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌麦角甾醇合成受阻和大量角鲨烯聚积，造成真菌细胞膜的形成受阻，导致真菌细胞死亡，从而起到杀死真菌的作用。盐酸布替萘芬具有杀菌效力高，作用时间长，不易复发等优点。盐酸布替萘芬因其不干扰细胞色素P450酶系，不会影响哺乳动物细胞中固醇类激素的生物合成，没有与内分泌相关的毒副作用[2，3，4]，故其毒副作用小。
以盐酸不替萘芬为主药，与适当辅料配合，经一定工艺可制成相应的剂型。所制得的剂型包括软膏剂、乳膏剂、液体制剂(洗剂、搽剂)、喷雾剂等。所用辅料为上述剂型所需辅料，辅料在各剂型中的总重量为95％-99％。软膏剂有属于油脂性基质的和水溶性基质的。
油脂性基质软膏辅料包括烃类(凡士林、石蜡、液体石蜡等)、类脂类(羊毛脂、蜂蜡、二甲基桂油)、油脂类(包括植物油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用。
乳膏剂由乳剂型基质辅料组成，包括油相、水相、乳化剂、防腐剂、保湿剂组合物；油相包括硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十六醇、十八醇等)、液体石蜡、凡士林、植物油等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的5％-70％；水相通常为水，含量为辅料总重量的5％-70％；乳化剂包括皂类(加碱金属皂、有机胺皂)、硫酸化物(如硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如洁尔灭、新洁尔灭)、脂肪酸甘油酯(如单硬脂酸甘油酯)、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦(如司盘20、司盘40、司盘60、司盘80)、聚山梨酯类(如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80)、聚氧乙烯脂肪酸酯(如聚氧乙烯40脂肪酸酯)、聚氧乙烯脂肪醇醚等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的1％-30％。防腐剂包括酸、碱及其盐类(如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙醇、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等)以及中性化合物类(如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-5％；保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇等，可以单用一种也可相互任意两种以上配合使用，含量为辅料总重量的2％-30％。
液体制剂(洗剂、搽剂)和喷雾剂，其相关的辅料由溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂、润湿剂组成。溶剂包括水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的2％-98％，防腐剂包括酸、碱及其盐类(如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等)以及中性化合物类(如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-5％。增溶剂包括各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。絮凝剂与反絮凝剂包括枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。助悬剂包括甘油、胶树类(如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶)、植物多糖类(如海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉浆、聚乙酰甲壳素等)，可以单用一种也可以相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料重量的0％-30％。润湿剂包括各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。
实施例1盐酸布替萘芬乳膏配方(1)盐酸布替萘芬10g，(2)丙二醇100g，(3)2％氢氧化钠水溶液60g，(4)白凡士林100g，(5)液体石蜡200g，(6)十八醇50g，(7)单硬脂酸甘油酯40g，(8)对羟基苯甲酸丙酯0.5g，(9)薄荷醇5g，(10)硬脂酸聚烃氧(40)酯40g，(11)对羟基苯甲酸甲酯0.5g，(12)蒸馏水394g。
制备方法将(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)及(9)混合，置水浴70℃-80℃搅拌使溶，再加入(1)搅拌使溶解并保持温度70℃-80℃，此为油相；将(10)(11)加入(12)中使溶解并保持温度70℃-80℃，此为水相，将水相缓慢加入油相中，边加边剧烈搅拌使乳化完全，冷却即得。
实施例2盐酸布替萘芬喷雾剂配方盐酸布替萘芬10g，丙二醇200g，乙醇300g，蒸馏水490g。
制备方法称取盐酸布替萘芬10g，溶于丙二醇200g中；称取水杨酸50g，溶于乙醇300g中，加入蒸馏水440g；将布替萘芬溶液加入水杨酸溶液中，搅拌均匀后迅速分装，密闭。
参考文献[1]刘超美，抗真菌药物的研究与开发，药学进展.2001，25(4)；213-219[2]何琪莹，抗真菌新药布替萘芬，国外医药合成药.生化药.制剂分册.1999.20(3)；178-180 盛春泉，季海涛，新型抗真菌药物的研究进展.国外医学药学分册.2001，28(6)347-351[4]虞瑞尧，外用抗真菌药布替萘芬治疗浅部真菌.国外医学皮肤性病学分册.1999，25(5)300-302[5]华殿洲，药剂学(第四版).人民卫生出版社，2001.
权利要求
1.一种用于治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于按重量百分比计，包括有盐酸布替萘芬1-5％，剂型辅料95-99％。
2.按照权利要求1所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于对于油脂性基质的软膏剂，其所用辅料包括单用也可以任意组合配用的烃类、类脂类和油脂类辅料，其总重量为外用药剂组合物重量的95-99％。
3.按照权利要求1所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于对于乳膏剂，其所用辅料为油相、水相、乳化剂、防腐剂和保湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中油相5-70％，水相5-70％，乳化剂1-30％，防腐剂0-5％，保湿剂2-30％。
4.按照权利要求1所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于对于水溶性基质的软膏剂，其所用辅料为由天然或合成的水溶性高分子物质组成。
5.按照权利要求1所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于对于洗剂、搽剂和喷雾剂剂型，其所用辅料均为溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂和润湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中溶剂2-98％，防腐剂0-5％，增溶剂0-30％，絮凝剂与反絮凝剂0-30％，助悬剂1-30％，润湿剂0-30％。
6.按照权利要求2所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于所述烃类包括凡士林、石蜡、液体石蜡；类脂类包括羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油；油脂类包括植物油等。
7.按照权利要求3所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于所述油相包括可单用也可任意组合用的硬脂酸、石蜡、蜂腊、高级醇、液体石蜡、凡士林、植物油；水相通常为水；乳化剂包括可单用也可任意组合用的皂类、硫酸化物、阳离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚；防腐剂包括可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类和中性化合物类；保湿剂包括可单用也可任意组合用的甘油、丙二醇、山梨醇。
8.按照权利要求5所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于所述溶剂包括可单用也可任意组合使用的水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；增溶剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂；絮凝剂与反絮凝剂包括可单用也可任意组合使用的枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物；助悬剂包括可单用也可任意组合使用的甘油、胶树类、植物多糖类、纤维素类；润湿剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂。
9.按照权利要求7所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于所述硫酸化物包括硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；所述脂肪酸山梨坦包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘80；所述聚山梨脂类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80；所述防腐剂为可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类包括苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛；以及中性化合物类包括三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油。
10.按照权利要求8所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于所述助悬剂中的植物多糖类包括海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉浆、聚乙酰甲壳素；所述纤维素类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素。
11.按照权利要求4所述的治疗皮癣的外用药剂组合物，其特征在于对水溶性基质软膏剂，所述由天然或合成的水溶性高分子物质作辅料的，包括分子量从300到6000的不同分子量的聚乙二醇配合而成的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种治疗皮癣的外用药剂，由重量为1－5％的盐酸布替萘芬和95－99％的剂型辅料组成；可以按一定配比组合经一定工艺制成软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂和喷雾剂等剂型外用药；用于治疗皮肤真菌病，如手足癣、体股癣、花斑癣，具有能提高疗效、降低毒副作用，缩短治疗疗程、减少治疗费用，有效防止复发等突出优点。
文档编号A61K31/137GK1600301SQ03135900
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月25日 优先权日2003年9月25日
发明者李跃亨, 姜涛, 马丽芳, 李莉 申请人:李跃亨