专利名称：注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂。
甘露聚糖肽可以用于各种肿瘤的综合冶疗，同时可以用于由慢性乙型肝炎等各种免疫功能低下导致的各种疾病的治疗。目前临床使用的甘露聚糖肽是注射用水剂，但是，注射用水剂存在稳定性差，副反应较大，影响其品质和疗效等缺陷。因此，客观上人们需要对其剂型进行改进。
本发明的目的是提供了一种注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂；本发明的另一目的是提供了一种制备注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂的方法。
本发明的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂含有作为活性成分的α-甘露聚糖肽和可药用辅料，其中，α-甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是1-80％，优选30-70％，更优选40-60％，其在制剂中的含量范围一般是1-100mg，优选10-50mg；可药用辅料可以是选自甘露醇，蔗糖，明胶，右旋糖酐，果糖，葡萄糖，脱脂牛乳，人血白蛋白，聚乙二醇，木糖醇，乳糖，碳酸氢钠或氯化钠等中的一种和多种，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的20-99％，优选30-70％，更优选40-60％。
本发明的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂可以通过下列步骤制备a.称取占制剂总重量的1-80％的α-甘露聚糖肽并用注射用水溶解定容到一定体积；b.用0.45μM滤膜过滤；c.用活性炭吸附；d.用0.22μM滤膜过滤；e.用乙醇沉淀，离心去沉淀；f.用注射用水溶解占制剂总重量20-99％的可药用辅料，g.将步骤a和步骤f的溶液混合均匀，用灭菌注射用水定容到一定体积；h.分装到西林瓶中，进行冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
制备本发明的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂的具体过程和步骤如下(1).配液准备各种配液用品准备齐全；称量称取处方量的甘露聚糖酞(按成品计算)，二人复核；溶药加适量灭菌的注射用水(从灭菌到使用时间间隔不超过24小时)置水浴中55±5℃至原料全部溶解，调pH值4.5-8.2；粗滤预过滤起泡点试验起泡点压力＞0.22Mpa；粗滤0.45μm滤膜；起泡点试验起泡点压力＞0.22Mpa；加辅料取规格为50g、250ml处方量的甘露醇输液，倒入初滤液中，用灭菌注射用水定容至12000ml；精滤预过滤起泡点试验 起泡点压力＞0.35Mpa；精滤(除菌过滤)在洁净层流罩下，过0.22μm滤膜；起泡点试验起泡点压力＞0.35Mpa；无菌药品的药液从配制到除菌过滤的时间间隔应不超过3小时，半成品检查及含量测定，清场。(2).罐装试车装好机器、接通电源，检查各部运转情况，由低速到高速运行完好后，方可使用；准备装瓶上塞，将西林瓶送入理瓶盘，将胶塞装入理塞器内；调装量按半成品含量测定结果确定装量，旋转调量螺母，调到确定的装量。理想装量1±0.2ml；灌装理盘作顺时针旋转，将瓶子送入理瓶轨道，进入分度齿盘，分度齿盘以每分钟10-50次间歇速度旋转，将瓶子拔到灌装位置，灌装机构以同步间歇的上下往返运动进行灌装，灌装后的西林瓶转至按塞位，进行按塞。
胶塞由理塞器输基轨道将其送到按塞轮处，胶塞在真空吸力下牢靠的跟随按塞轮做间歇转位，使塞对准瓶口，按塞推杆将瓶上推，塞被按入瓶口内，此时真空自动关团，塞脱开按塞轮，随瓶进入输瓶轨道。
将灌装半加塞的药瓶装盘，送入冻干机，清场。
从过滤结束到灌装结束时间间隔应不超过7小时。(3).冷冻干燥a.预冻搁板温度控制在-35℃至-40℃，制品温度达-35℃以下，从视窗可见冻结成冰；
b.升华前期缓慢升温至制品全白(-25℃左右)，同时将系统真空度保持在6-8Pa，然后，升温速度可稍快至板温与制品接近；c.再干燥制品38-40℃，保持4-6小时；d.清场。(4).压盖。
根据上述方法，制备得到本发明的如下制剂制剂1α-甘露聚糖肽 1-100mg甘露醇 5-200mg碳酸氢钠 适量制剂2α-甘露聚糖肽 1-100mg右旋糖酐 5-200mg碳酸氢钠 适量制剂3α-甘露聚糖肽 1-100mg蔗糖 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂4α-甘露聚糖肽 1-100mg明胶 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂5α-甘露聚糖肽 1-100mg果糖 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂6α-甘露聚糖肽 1-100mg葡萄糖 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂7α-甘露聚糖肽 1-100mg脱脂牛乳 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂8α-甘露聚糖肽 1-100mg人血白蛋白 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂9α-甘露聚糖肽 1-100mg聚乙二醇 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂10α-甘露聚糖肽 1-100mg木糖醇 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂11α-甘露聚糖肽 1-100mg乳糖 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂12α-甘露聚糖肽 1-100mg
氯化钠 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂13α-甘露聚糖肽 1-100mg碳酸氢钠 1-200mg碳酸氢钠 适量制剂14α-甘露聚糖肽 5mg甘露醇 50mg碳酸氢钠 适量制剂15α-甘露聚糖肽 10mg甘露醇 50mg碳酸氢钠 适量制剂16α-甘露聚糖肽 20mg甘露醇 50mg碳酸氢钠 适量注射用甘露聚糖肽为无菌冻干粉针剂，本发明将甘露聚糖肽制备成注射用冻干粉针剂的目的就是要消除甘露聚糖肽与水的长时间相互作用，以降低环境因素的影响，较稳定地维持其特定的空间构象，在癌症治疗中发挥更好的疗效。
注射用甘露聚糖肽(冻干粉针)与甘露聚糖肽注射液(水针)等其它剂型相比具有免疫原性滴度高，药效学效果好，稳定性好，易保存等优点。
一、水针是甘露聚糖肽与氯化钠制成的灭菌水溶液。冻干粉针是甘露聚糖肽+辅料碳酸氢钠+稳定剂制成的冻干粉针剂。
经免疫原性测定，冻干粉针剂免疫滴度为水针的2倍以上(水针是甘露聚糖肽与氯化钠制成的灭菌水溶液，灭菌过程使免疫滴度下降)。
二、经稳定性试验、影响因素试验、加速试验及室温留样观察，与水针相比，冻干粉针质量稳定长期放置样品外观，pH值，含量均无明显变化。
冻干粉针80℃保存10天，才有分解产物，水针80℃保存5天，有分解产物产生。由此可见冻干粉针不仅对空间构象的相对稳定性有益，且抗降解能力优于水针。
三、药效学试验证明据表1、2、3，冻干粉针对小鼠移植性肿瘤S-180 EAC及HEPA均有较强抑制作用，且药效学强于水针，能明显抑制肿瘤生长，延长动物生存时间。
表1 对s-180的抑制作用对比组别与剂量 动物数(只)体重(g)瘤重抑瘤率 P(mg/kg)开始 最后开始去瘤后(g) (％)生理盐水 10 10 19.60±1.35 24.00±1.63 2.41±0.62甘露聚糖肽注射液10 10 10 19.90±1.29 24.40±1.51 1.04±0.5356.84＜0.001注射用甘露聚糖肽10 10 10 19.20±1.23 23.80±1.87 0.87±0.4263.90＜0.001注射用甘露聚糖肽510 10 19.80±1.32 23.30±2.31 0.94±0.3261.00＜0.001表2 对EAC的抑制作用对比组别与剂量 动物数 体重生存天数生命延长率 P(mg/kg) (只) (g) (day)(％)生理盐水 1019.60±1.3514.20±2.57甘露聚糖肽注射液101019.80±1.1121.50±2.8051.41＜0.001注射用甘露聚糖肽101019.90±1.4523.20±4.78 63.38 ＜0.001表3 对HEPA的抑制作用对比组别与剂量动物数体重生存天数生命延长率P(mg/kg) (只)(g) (day) (％)生理盐水 1019.80±1.3213.70±2.41甘露聚糖肽注射液101019.70±1.3421.40±2.9156.20＜0.001注射用甘露聚糖肽101019.60±1.4321.80±3.3959.12＜0.001四、毒理学研究采用Bliss法，静脉注射于小白鼠，注射用甘露聚糖肽一次给药，剂量为675.3-4018.0mg/kg，测得LD50为1707.0mg/kg；腹腔注射于小白鼠，注射用甘露聚糖肽一次给药，剂量为6097.5-11687.5mg/kg，测得LD50为8041.2mg/kg。冻干粉针毒性较低。
五、临床试验观察冻干粉针对改善恶性肿瘤病人的临床症状，提高恶性肿瘤病人的细胞免疫功能，均有不同程度的疗效且优于水针。1.两种剂型对癌症病人都有提高体质的作用，冻干粉针较好于水针；2.两种剂型对接受化疗、放疗的癌症病人白细胞显示了保护作用，使白细胞下降幅度减少。这一作用冻干粉针较好于水针；3.冻干粉针能明显的提高化疗、放疗病人的免疫功能，主要表为提高PPD PHA阳转和增强比率，提高CD3、CD4、NK细胞的数量，提高淋巴细胞转化率，并使癌症病人slk-2R降低。水针这种作用不明显。
六、由于稳定性及工艺的不同，所以杂质和副反应不同，国家批准力尔凡可以静点、肌肉给药、局部给药，而水针只批准肌肉给药，而且临床统计的发热反应、皮疹等副反应自然也就多。
七、冻干粉针采用西林瓶，水针采用安瓶，西林瓶的强度明显好于安瓶。质量稳定，易于保管和运输。
权利要求
1.一种注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂，其含有作为活性成分的α-甘露聚糖肽和可药用辅料，其中，α-甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是1-80％，其在制剂中的含量范围是1-100mg；可药用辅料可以是选自甘露醇，蔗糖，明胶，右旋糖酐，果糖，葡萄糖，脱脂牛乳，人血白蛋白，聚乙二醇，木糖醇，乳糖，碳酸氢钠或氯化钠中的一种和多种，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的20-99％。
2.根据权利要求1的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂，其中，α-甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是30-70％，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的30-70％。
3.根据权利要求2的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂，其中，α-甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是40-60％，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的40-60％。
4.根据权利要求1-3之一的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂，其中，α-甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的含量范围是10-50mg。
5.一种制备权利要求1-4之一的注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂的方法，包括下列步骤a.称取占制剂总重量的1-80％的α-甘露聚糖肽并用注射用水溶解定容到一定体积；b.用0.45μM滤膜过滤；c.用活性炭吸附；d.用0.22μM滤膜过滤；e.用乙醇沉淀，离心去沉淀；f.用注射用水溶解占制剂总重量20-99％的可药用辅料，g.将步骤a和步骤f的溶液混合均匀，用灭菌注射用水定容到一定体积；h.分装到西林瓶中，进行冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
6.根据权利要求5的方法，其中，步骤f中的可药用辅料可以是甘露醇，蔗糖，明胶，右旋糖酐，果糖，葡萄糖，脱脂牛乳，人血白蛋白，聚乙二醇，木糖醇，乳糖，碳酸氢钠或氯化钠中的一种和多种。
全文摘要
本发明涉及一种注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂，其含有作为活性成分的α－甘露聚糖肽和可药用辅料，其中，α－甘露聚糖肽在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是1－80％，其在制剂中的含量范围一般是1－100mg；可药用辅料可以是选自甘露醇，蔗糖，明胶，右旋糖酐，果糖，葡萄糖，脱脂牛乳，人血白蛋白，聚乙二醇，木糖醇，乳糖，碳酸氢钠或氯化钠等中的一种和多种，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的20－99％。本发明还涉及制备这种注射用甘露聚糖肽冻干粉针制剂的方法。
文档编号A61P1/00GK1475275SQ03137070
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月18日 优先权日2002年12月16日
发明者贾志丹, 李秀才 申请人:长春力尔凡药业有限公司