专利名称：可降解生物医用纳米复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可降解生物医用纳米复合材料及其制备方法，属于生物医用替代材料制备的技术领域。
背景技术：
由于疾病或外伤等原因，人的骨骼或牙齿等硬组织产生硬组织损伤或缺失，需要大量的人工合成替代材料进行修复和治疗。目前硬组织替代材料主要有金属、陶瓷和聚合物三类材料。它们各有特点。
金属材料强度高，容易加工。但是价格昂贵，与骨应力不匹配，会产生骨组织吸收，生理腐蚀产生的金属离子对组织产生不良反应，而且组织愈合后这类材料需要二次手术取出。
磷酸钙材料因其具有与骨骼中无机相相似的化学组成、良好的生物活性和骨传导性，是广泛地应用的陶瓷材料。但是其较差的力学性能限制了磷酸钙的应用范围，主要应用在非承重的领域(如骨缺失的填充和骨水泥等)。
聚合物材料主要有两种生物不可降解材料和生物可降解材料。前者如聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等。这些材料具有较好的力学性能和生物相容，但是它们不具备生物活性，而且不可以降解，需要二次手术取出。后者如α-聚酯类聚合物，具有良好的力学性能和生物相容性，其最大的特点是植入人体后可以发生降解，随着组织的愈合，植入体缓慢降解，组织愈合后，植入体降解完全，因而不要二次手术。但是这类可降解材料也存在着诸多的不足材料植入体内后X射线不显影，无法有效的检测植入情况；这类材料随着降解时间的增加，力学性能下降太快；在降解过程中产生的酸性物质会导致组织产生无菌性炎症反应。
磷酸钙材料的生物降解速率是可以调节的。不同Ca/P比和结晶度的磷酸钙的降解速率不同，它们由大到小的顺序为α-TCP＞β-TCP＞HA，无定形磷酸钙＞低结晶度的磷酸钙＞高结晶度的磷酸钙。如果将不同晶相的磷酸钙复合一起，即可以调节磷酸钙的降解速率。
因此，人们从骨组织的结构角度出发，将磷酸钙加入到可降解的聚合物制备与骨组织结构相似的有机无机复合材料。将磷酸钙填充到聚合物制备可降解的生物医用生物复合材料具有单一组成成分无法比拟的优势(1)在力学性能方面，可以改善磷酸钙本身力学性能的不足，提高了材料的韧性；(2)在生物活性方面，添加不同量的磷酸钙可以增强聚合物材料的生物性；(3)在生物降解方面，添加磷酸钙后聚合物产生的酸性物质可以得到有效地抑制，通过调节磷酸钙的晶相以及晶相组成或者聚合物的单体以及共聚物各单体的组成比例或磷酸钙和聚合物的组成比例可以调节复合材料的生物降解速率；(3)在医学检测方面，添加磷酸钙后，植入体可以X射线显影，检测植入情况更加容易；另外，聚合物产生的酸性物质可以促进磷酸钙的降解，更加有利于骨组织的愈合。
中国专利(CN1403167)和美国专利(US5981619)公开了将磷酸钙加入了聚合物中获得了力学性能较好的复合材料。但这些复合材料结构与骨组织的结构相比，还存在着差异主要是磷酸钙的颗粒尺寸比较大(骨骼中的磷酸钙为几十nm，而他们的磷酸钙为1～100μm)，复合材料的降解性能不够好，还有无机物在聚合物基体分散不够均匀。上述发明不能有效地调节复合材料降解速率，以满足不同植入部位对植入体降解速率的要求。另外，骨组织工程的出现和发展，对多孔支架材料也提出了需生物降解速率可调的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸钙颗粒细小、在聚合物基体中分散均匀的可降解生物医用纳米复合材料及其制备方法。
本发明的可降解生物医用纳米复合材料是由磷酸钙和可降解聚合物组成的复合薄膜或复合粉末或供制备生物医用替代品的复合材料，其中磷酸钙的含量(质量百分比)为5～50％，可降解聚合物的含量(质量百分比)为95～50％。
本发明可降解生物医用纳米复合材料的制备方法有方案1制备方法包括以下步骤1)在超声波或者机械乳化机的作用下将磷酸钙分散在有机溶剂中，磷酸钙在有机溶剂中的含量(按质量/体积百分比)为0.1％～10％；2)在10℃～60℃下将可降解聚合物溶解在磷酸钙-有机溶剂混合溶液中，经过超声波或者机械乳化机的作用形成均匀混合溶液，聚合物溶液的质量/体积百分比浓度为1％～10％。
3)将均匀混合溶液采用常规的溶液浇铸法浇铸成磷酸钙/可降解聚合物复合薄膜，或采用常规的非溶剂沉淀方法沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末，再进行干燥。
进一步制备，可采用热压成型或注塑成型将所得的复合薄膜或复合粉末制成供制备生物医用替代品的复合材料，其热压成型步骤如下将上述的复合薄膜或复合粉末放入模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5MPa～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品；注塑成型步骤如下将上述的复合粉末或复合薄膜低温粉碎，添加到注塑机中热注塑成型，成型条件为注射压力为0.1MPa～5Mpa，温度为100℃～250℃。
方案1制得的可降解生物医用纳米复合材料的弯曲强度为80～250MPa，弯曲模量为1～10Gpa。
方案2制备方法包括以下步骤1)在超声波或者机械乳化机的作用下将磷酸钙和造孔剂加入到有机溶剂中，磷酸钙在有机溶剂中的含量(按质量/体积百分比)为0.1％～10％；2)在10℃～60℃下将可降解聚合物溶解在上述的混合溶液中，经过超声波或者机械乳化机的作用形成均匀混合溶液，聚合物溶液的质量/体积百分比浓度为1％～10％。
3)将均匀混合溶液采用常规的溶液浇铸法浇铸成磷酸钙/可降解聚合物复合薄膜，或采用常规的非溶剂沉淀方法沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末、再进行干燥。
进一步制备，可采用热压成型将所得的复合薄膜或复合粉末制成供制备生物医用替代品的复合材料，热压成型步骤如下将上述的复合薄膜或复合粉末放入模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品，将其浸泡在37℃的恒温水槽中，在100次/h的振荡频率下溶出造孔剂，获得多孔复合材料。
方案2制得的可降解生物医用纳米复合材料的孔径为10μm～200μm，孔隙率为75％～95％，压缩强度为0.5MPa～3MPa。
本发明中，所述的磷酸钙包括无定形磷酸钙或α相磷酸三钙或β相磷酸三钙或磷灰石或磷酸氢钙或磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末或磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末或α相磷酸三钙复合粉末/β相磷酸三钙复合粉末，其中磷灰石为含氟羟基磷灰石或含碳酸根磷灰石。这些粉末的颗粒分布均匀，大小一般为40nm～500nm左右，其中磷酸钙复合粉末中的各个相的含量为0～100％可调节，(即调节Ca/P比)磷酸钙的降解速率可以通过改变磷酸钙的晶相或晶相组成来调节。
本发明中，所述的可降解聚合物包括聚乳酸或聚羟基乙酸或聚羟基丁酸或聚己内脂或聚对二氧杂环己酮或聚酸酐或聚原酯或它们单体的共聚物，其中聚乳酸为聚-L-乳酸或聚-(D，L)-乳酸或聚-L-(D，L)-乳酸。聚合物的降解速率可以通过改变聚合物中的单体组成和比例来调节。
本发明制备过程中，所述的有机溶剂可以为二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二氧六环。造孔剂可以用氯化钠或食糖。非溶剂为甲醇或是乙醇。
本发明采用的制备工艺条件简单易行，操作简单，成本低，易于产业化。该制备方法通过选择有机溶剂采用溶剂溶液-浇注或溶液-非溶剂沉淀将磷酸钙粉末均匀分散可降解聚合物基体中，从而使复合材料达到纳米级复合，更加充分地发挥复合材料的效能。另外，通过粒子滤除法可以获得多孔纳米复合材料。本发明的生物医用纳米复合材料，其生物降解速率可以通过改变磷酸钙的组成或是聚合物的组成或是磷酸钙和聚合物的组成比例得到有效地调节，从而可以满足不同组织工程的要求。该材料聚合物产生的酸性物质可以促进磷酸钙的降解，更加有利于骨组织的愈合。其力学性能与骨的力学性能相匹配。可以广泛地用于骨螺钉、骨接板以及骨组织工程等生物医用材料领域。
具体实施例方式
本发明的可降解生物医用纳米复合材料是由磷酸钙和可降解聚合物组成，其中磷酸钙的含量(质量百分比)为5～50％，可降解聚合物的含量(质量百分比)为95～50％。
采用方案1制备可降解生物医用纳米复合材料时，先将磷酸钙加入到有机溶剂中在超声波或是机械乳化机作用下形成均匀的磷酸钙悬浮溶液，再在10℃～60℃下将聚合物加入到磷酸钙悬浮溶液中，磁力搅拌下待聚合物完全溶解后超声波或是机械乳化机作用10～30分钟，再浇铸成磷酸钙/可降解聚合物薄膜或加入大量的乙醇或是甲醇沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末。再将粉末或是薄膜在40～60℃下干燥24小时，再在40～60℃下真空干燥48小时，直到干燥物的质量不再减少为止，取出磷酸钙/可降解聚合物薄膜或粉末放入干燥器中5℃冷藏备用。
磷酸钙/可降解聚合物薄膜或粉末热成型有两种方式热模压成型和热注塑成型。热模压成型路线将上述的复合薄膜或复合粉末放入特制的模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5MPa～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品，然后在车床上加工成所需形状的骨螺钉、骨接板等样品。样品经过环氧乙烯或是γ-射线消毒后封存冷藏备用。
热注塑成型路线将上述复合粉末或复合薄膜低温粉碎，添加到注塑机中热注塑成型。成型条件为注射压力为0.1MPa～5MPa温度为100℃～250℃。注塑模具为所需的特制形状的骨螺钉骨接板模具等。注塑成型得到的样品经过修剪和环氧乙烯或是γ-射线消毒后即可得到所需的骨螺钉、骨接板等，样品封存冷藏备用。
采用方案2可制备多孔可降解生物医用纳米复合材料，先将磷酸钙和造孔剂(氯化钠或食糖)加入到有机溶剂中在超声波或是机械乳化机作用的情况下形成均匀的悬浮溶液，再将聚合物加入到磷酸钙悬浮溶液中，磁力搅拌待聚合物完全溶解后超声波或是机械乳化机作用10～30分钟，再浇铸成膜或加入大量的乙醇或是甲醇沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末。再将粉末或是薄膜在40～60℃下干燥24小时，再在40～60℃下真空干燥48小时，直到干燥物的质量不在减少为止，取出磷酸钙/可降解聚合物薄膜或粉末放入干燥器中5℃冷藏备用。
将上述的薄膜或粉末放入特制的模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品，然后浸泡在37℃的恒温水槽中，在100次/h的振荡频率下溶出造孔剂，浸泡时间为72小时，前12小时每小时换一次水，后36小时6小时换一次水，以后每8小时换一次。滤除造孔剂后获得的孔径为10μm～200μm的磷酸钙/可降解聚合物多孔纳米复合材料。
以下结合实施例进一步说明本发明实施例1将0.4g的磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末加入200ml的四氢呋喃中，超声波振荡15分钟后，加入3.6g聚乳酸，在50℃下磁力搅拌溶解后超声波处理后浇铸在直径为38mm的模子里成膜，在40℃下干燥24小时后，在放入真空干燥箱里真空干燥直到薄膜的质量恒定为止，将获得的磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末含量为10wt％的磷酸钙/聚乳酸复合材料放入干燥器中冷藏。
实施例2将0.2g的α相磷酸三钙粉末加入200ml的二甲基甲酰胺中，超声波振荡15分钟后，加入3.8g聚己内脂，在50℃下磁力搅拌溶解后超声波处理后浇铸在直径为38mm的模子里成膜，在160℃下干燥24小时后，在放入真空干燥箱里真空干燥直到薄膜的质量恒定为止，将获得的α相磷酸三钙含量为5wt％的磷酸钙/聚己内脂复合材料放入干燥器中冷藏。
实施例3将0.8g的α相磷酸三钙复合粉末/β相磷酸三钙复合粉末加入200ml的二甲基亚砜中，超声波振荡15分钟后，加入3.2g聚乳酸，在50℃下磁力搅拌溶解后超声波处理后浇铸在直径为38mm的模子里成膜，在160℃下干燥24小时后，在放入真空干燥箱里真空干燥直到薄膜的质量恒定为止，将获得的α相磷酸三钙复合粉末/β相磷酸三钙复合粉末含量为20wt％的磷酸钙/聚乳酸复合材料放入干燥器中冷藏。
实施例4将0.8g的磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末和粒度为200～300μm的氯化钠加入200ml的四氢呋喃中，超声波振荡15分钟后，加入3.2g聚乳酸，在50℃下磁力搅拌溶解后超声波处理后浇铸在直径为38mm的模子里成膜，在40℃下干燥24小时后，在放入真空干燥箱里真空干燥直到薄膜的质量恒定为止，将获得的磷酸钙含量为20wt％的磷酸钙/氯化钠/聚乳酸复合材料。将上述复合材料在室温下以30MPa的压力预压，然后在温度为180℃、压力为40MPa的条件下，保压5分钟，冷却、取出制品。制品放入37℃的恒温水槽在100次/h的振荡频率下浸泡，浸泡时间为72小时，前12小时每小时换一次水，后36小时6小时换一次水，以后每8小时换一次。滤除氯化钠后获得的孔径为200μm左右、孔隙率为90％、压缩强度在2MPa的多孔可降解磷酸钙/可降解聚合物复合材料。
实施例5将实施例1获得的复合材料，放入特制的模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以30MPa的压力预压，然后在温度为180℃、压力为40MPa的条件下，保压5分钟，冷却、取出制品，然后在车床上加工成所需形状的骨螺钉、骨接板等样品。样品经过环氧乙烯或是γ-射线消毒后封存冷藏备用。
实施例6将实施例1获得的复合材料，低温粉碎，添加到注塑机中热注塑成型。成型条件如表1。注塑模具为所需的特制形状的骨螺钉骨接板模具。注塑成型得到的样品经过修剪和环氧乙烯或是γ-射线消毒后即可得到所需的骨螺钉、骨接板等，样品封存冷藏备用。
表1 磷酸钙/聚乳酸纳米复合材料的注塑成型工艺条件工料区 第一段 第二段 第三段 出料口 注射压 模具温度加热区 加热区 加热区 温度 力 温度45℃200℃215℃220℃200℃0.15MPa 室温
权利要求
1.可降解生物医用纳米复合材料，其特征在于它是由磷酸钙和可降解聚合物组成的复合薄膜或复合粉末或供制备生物医用替代品的复合材料，其中磷酸钙的含量(质量百分比)为5～50％，可降解聚合物的含量(质量百分比)为95～50％。
2.按照权利要求1所述的可降解生物医用纳米复合材料，其特征在于所述的磷酸钙包括无定形磷酸钙或α相磷酸三钙或β相磷酸三钙或磷灰石或磷酸氢钙或磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末或磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末或α相磷酸三钙复合粉末/β相磷酸三钙复合粉末，其中磷灰石为含氟羟基磷灰石或含碳酸根磷灰石。
3.按照权利要求1所述的可降解生物医用纳米复合材料，其特征在于所述的可降解聚合物包括聚乳酸或聚羟基乙酸或聚羟基丁酸或聚己内脂或聚对二氧杂环己酮或聚酸酐或聚原酯或它们单体的共聚物，其中聚乳酸为聚-L-乳酸或聚-(D，L)-乳酸或聚-L-(D，L)-乳酸。
4.按照权利要求1所述的可降解生物医用纳米复合材料，其特征在于所说的生物医用替代品为骨螺钉或骨接板。
5.按照权利要求1所述的可降解生物医用纳米复合材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)在超声波或者机械乳化机的作用下将磷酸钙分散在有机溶剂中，磷酸钙在有机溶剂中的含量(按质量/体积百分比)为0.1％～10％；2)在10℃～60℃下将可降解聚合物溶解在磷酸钙-有机溶剂混合溶液中，经过超声波或者机械乳化机的作用形成均匀混合溶液，聚合物溶液的质量/体积百分比浓度为1％～10％。3)将均匀混合溶液采用常规的溶液浇铸法浇铸成磷酸钙/可降解聚合物复合薄膜，或采用常规的非溶剂沉淀方法沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末，再进行干燥。
6.按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或四氢呋喃或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二氧六环。
7.按照权利要求5所述的可降解生物医用纳米复合材料的制备方法，其特征在于还包括将所得的复合薄膜或复合粉末采用热压成型或注塑成型制成供制备生物医用替代品的复合材料，其热压成型步骤如下将上述的复合薄膜或复合粉末放入模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5MPa～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品；注塑成型步骤如下将上述的复合粉末或复合薄膜低温粉碎，添加到注塑机中热注塑成型，成型条件为注射压力为0.1MPa～5Mpa，度为100℃～250℃。
8.权利要求1所述的可降解生物医用纳米复合材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)将磷酸钙和造孔剂加入到有机溶剂中，磷酸钙在有机溶剂中的含量(按质量/体积百分比)为0.1％～10％；2)将可降解聚合物溶解在上述混合溶液中形成均匀混合溶液，聚合物溶液的质量/体积百分比浓度为1％～10％。3)将均匀混合溶液采用常规的溶液浇铸法浇铸成磷酸钙/可降解聚合物复合薄膜，或采用常规的非溶剂沉淀方法沉淀出磷酸钙/可降解聚合物复合粉末、再进行干燥。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于有机溶剂为氯仿或四氢呋喃或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二氧六环；造孔剂是氯化钠或食糖。
10.按照权利要求8所述的可降解生物医用纳米复合材料的制备方法，其特征在于还包括将所得的复合薄膜或复合粉末采用热压成型制成供制备生物医用替代品的复合材料，热压成型步骤如下将上述的复合薄膜或复合粉末放入模具里，填加量为模具的70％，先在室温下以0.5～40MPa的压力预压，然后在温度为80～190℃、压力为0.5～100MPa的条件下，保压5～30分钟，冷却取出制品，将其浸泡在37℃的恒温水槽中，在100次/h的振荡频率下溶出造孔剂，获得多孔复合材料。
全文摘要
本发明公开了一种可降解生物医用纳米复合材料及其制备方法，该复合材料通过无机相中不同Ca/P比、不同结晶状态以及不同无机相复合比调整其生物降解速率，与可降解聚合物复合，从而使整个复合材料生物降解速率可调；其中无机相的组成为无定形磷酸钙、α相磷酸三钙、β相磷酸三钙、磷灰石和磷酸氢钙中的一种或是由其中两相组成；该制备方法通过选择有机溶剂采用溶剂溶液—浇注或溶液—非溶剂沉淀将磷酸钙粉末均匀分散可降解聚合物基体中，从而使复合材料达到纳米级复合，更加充分地发挥复合材料的效能。另外，通过粒子滤除法可以获得多孔纳米复合材料。本发明制备的纳米复合材料可以广泛地用于骨螺钉、骨接板以及骨组织工程等生物医用材料领域。
文档编号A61L27/44GK1485098SQ0314216
公开日2004年3月31日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者翁文剑, 李延报, 韩高荣, 杜丕一, 程逵, 沈鸽, 赵高凌, 张溪文 申请人:浙江大学