专利名称：含吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含有吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet 1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHATStudy)2002，JAMA 288，2981-97，英国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study)1993，N Eng J Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+双肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐定等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶+双肼酞嗪等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+双肼屈嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，LotensinHCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，Teveten HCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，DiovanHCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的新的多种复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少并且价格性能比良好的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，它含有0.1-2.5mg利尿剂吲哒帕胺；
0.2-800mgβ阻滞剂或β兼α阻滞剂，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、或其混合物，所述β兼α阻滞剂选自拉贝洛尔、卡维地尔、或其混合物；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、比索洛尔、或其混合物。
在另一优选例中，所述β兼α阻滞剂为拉贝洛尔。
在另一优选例中，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg。
在另一优选例中，β阻滞剂的含量是0.2-100mg。
在另一优选例中，β兼α阻滞剂的含量是1-600mg。
在另一优选例中，所述β阻滞剂的含量为1-80mg，或所述β兼α阻滞剂的含量为5-400mg。
在另一优选例中，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述β阻滞剂的含量为1.25-60mg，或所述β兼α阻滞剂的含量为10-300mg。
在另一优选例中，所述利尿剂吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的含量比为1∶1-1∶600，较佳地为1∶1-1∶300，按重量计。
在另一优选例中，复方降压制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
具体实施例方式
本发明的发明人经过大量的临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂联合应用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有协同有效量(如0.1-2.5mg)利尿剂吲哒帕胺和协同有效量(如0.2-800mg)β阻滞剂或β兼α阻滞剂(较佳地1-600mgβ兼α阻滞剂或者0.2-100mgβ阻滞剂)。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物。利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管、利尿、排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪相比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，β阻滞剂或β兼α阻滞剂适用于高肾素型高血压病人，两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效。利尿剂具有一定的激活交感神经作用，可以被β阻滞剂或β兼α阻滞剂所具有的抑制交感神经作用所抵消。
可用于本发明的β阻滞剂或β兼α阻滞剂并没有什么特别的限制。代表性的β阻滞剂例子包括(但并不限于)阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、或其混合物。更佳地，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、比索洛尔。
代表性的β兼α阻滞剂的例子包括(但并不限于)拉贝洛尔、卡维地尔、或其混合物。更佳地，所述β兼α阻滞剂选自拉贝洛尔。
所述β阻滞剂和β兼α阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔和拉贝洛尔、卡维地尔、等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
本发明复方新型降压制剂成分阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等β阻滞剂具有抗肾素、抗交感兴奋作用，通过减慢心率、降低心肌收缩力、降低心排出量，减少血浆肾素活性等多种机制，发挥降压作用。
本发明复方新型降压制剂成分β兼α阻滞剂如拉贝洛尔或卡维地尔具有阻滞β受体的同时还有阻滞α1受体作用。通过抗肾素、抗交感兴奋作用，减慢心率、松弛血管平滑肌、扩张阻力小血管、降低心肌收缩力、降低心排出量，减少血浆肾素活性等多种机制，发挥降压作用。
此外，阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔或卡维地尔等β阻滞剂和β兼α阻滞剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如延缓心脏的病理性重构，逆转心室肥厚，改善远期心脏舒张期松弛功能和收缩功能和抗心律等作用。
在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.1-2.5mg，β阻滞剂或β兼α阻滞剂的含量为0.2-800mg。较佳地，所述β兼α阻滞剂的含量为1-600mg，所述β阻滞剂的含量为0.2-100mg。
在优选例中，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，较佳地为0.75-1.5mg。
在优选例中，所述β阻滞剂的含量为1-80mg，较佳地为1.25-60mg。
在优选例中，所述β兼α阻滞剂的含量为5-400mg，较佳地为10-300mg，最佳地为20-300mg。
在本发明中，所述利尿剂吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的含量比优选为1∶1-1∶600，较佳地为1∶1-1∶300，按重量计。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、窦性心动过速、某些心律失常、冠心病、稳定性心绞痛、心肌缺血、急慢性心肌梗死、心脏肥厚、舒张期或/和收缩期心功能不全(慢性心力衰竭)、脑血管意外史或其他器质性心脏病等高血压患者。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在人群中大量普及推广使用。
此外，本发明制剂可以每天服用一次或二次，或者以缓释方式每日或隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般，极大多数病例每天应用的药物总剂量应低于(或极少数病例等于或稍大于)各个单药的每天常用剂量，即吲哒帕胺每天少于(或等于或稍大于)2.5mg、β阻滞剂每天少于(或等于或稍大于)5-100mg或者β兼α阻滞剂每天少于(或等于或稍大于)800mg。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者，尤其伴有糖尿病详、肾病等高危患者。
下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-8复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；拉贝洛尔为柳安苄心定，山东齐鲁制药厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备胶囊。
表1
实施例9吲哒帕胺和拉贝洛尔的联合给药对一组101例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、拉贝洛尔组和吲哒帕胺联合拉贝洛尔复方制剂组进行为期平均3个月的观察。结果见下表2。
表2吲哒帕胺组和拉贝洛尔组与吲哒帕胺+拉贝洛尔复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)、吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日1次；拉贝洛尔组治疗剂量每次200-600毫克；每日2次；复方制剂组治疗剂量每个胶囊含吲哒帕胺1mg+拉贝洛尔250mg，每次1-2个胶囊，每日2次。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
表3吲哒帕胺，拉贝洛尔单药治疗与复方制剂抗高血压治疗副作用比较
结果证明单药组吲哒帕胺组和拉贝洛尔组的血压分别自治疗前的161.3±17.6/91.4±5.81mmHg，162.9±16.8/92.1±5.6mmHg降至138.5±14.8/84.1±6.3mmHg，139.7±19.8/85.6±6.4mmHg(P值均＜0.001)。
吲哒帕胺联合拉贝洛尔复方制剂组血压自治疗前的162.8±17.3/91.8±5.8mmHg降至127.5±16.1/82.2±7.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和拉贝洛尔组和复方制剂组之间降压幅度差别显著(P均＜0.01)，复方治疗组的血压达标率、有效率分别为67.8％和85.8％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和拉贝洛尔组(P均＜0.01)；副作用发生率3％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)。
实施例10-16复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津利生制药厂生产；使用的阿替洛尔为氨醯心安，北京益民制药厂生产；和美托洛尔为倍他乐克，无锡阿斯特拉制药生产，比索洛尔为康可，德国默克公司生产。
使用制药工业中的常规方法按下表4的配方制备胶囊。
表4
实施例17吲哒帕胺和阿替洛尔的联合给药对一组111名原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组和阿替洛尔组和吲哒帕胺联合阿替洛尔复方制剂组进行为期平均4个月的观察。结果见下表5。
表5吲哒帕胺组和阿替洛尔单药组与吲哒帕胺联合阿替洛尔复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日1次；阿替洛尔组治疗剂量每次25-37.5-50毫克，每日1-2次；复方制剂组治疗剂量每个胶囊含吲哒帕胺1.25毫克，阿替洛尔12.5毫克，每次1-2个胶囊，每日1次(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg.。
(4)P值指两组之间t检验值。
表6吲哒帕胺组和阿替洛尔单药组与吲哒帕胺联合阿替洛尔复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
结果证明单药组吲哒帕胺组和阿替洛尔组的血压分别自治疗前的164.4±18.3/89.4±6.8mmHg、166.2±15.8/90.8±5.6mmHg降至139.8±15.8/83.1±5.3mmHg、142.7±16.8/85.1±6.4mmHg(P值均＜0.001)。
吲哒帕胺联合阿替洛尔复方制剂组血压自治疗前的165.8±18.3/90.2±6.8mmHg降至127.4±15.1/81.2±5.3mmHg(P值＜0.0001)。
单药组吲哒帕胺组和阿替洛尔组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率为67.8％和85.8％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和阿替洛尔组(均P＜0.01)；副作用发生率2.7％，也明显少于单药治疗组(P均＜0.05)实施例18吲哒帕胺和比索洛尔的联合给药对一组98例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组和比索洛尔组和吲哒帕胺联合比索洛尔复方制剂组进行为期平均4个月的观察。结果见下表5。
表7吲哒帕胺组和比索洛尔单药组与吲哒帕胺联合比索洛尔复方制剂组抗高血压治疗比较
注(1)吲哒帕胺组治疗剂量每次2.5-5毫克，每日1次；比索洛尔组治疗剂量每次5-7.5-10毫克，每日1次；复方制剂组治疗剂量每个胶囊含吲哒帕胺1.25毫克，比索洛尔2.5毫克，每次1-2个胶囊，每日1次(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg.。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果证明吲哒帕胺组和比索洛尔组的血压分别自治疗前的160.9±16.2/91.2±6.6mmHg，161.5±17.1/91.4±5.8mmHg降至142.3±17.5/85.1±7.1mmHg，144.2±16.3/86.5±8.2mmHg(P值均＜0.001)。
吲哒帕胺联合比索洛尔复方制剂组血压自治疗前的162.1±18.1/91.7±6.8mmHg降至128.6±16.3/82.4±6.8mmHg(P值＜0.0001)。
吲哒帕胺组、比索洛尔组和复方制剂组降压幅度之间差别显著(P均＜0.01)，复方制剂组的血压达标率、有效率为65.7％和80.6％，明显优于单药治疗组吲哒帕胺组和比索洛尔组(P均＜0.01)。此外，复方制剂组副作用发生率3％，也明显少于比索洛尔(P＜0.05)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，它含有0.1-2.5mg利尿剂吲哒帕胺，0.2-800mgβ阻滞剂或β兼α阻滞剂，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、或其混合物，所述β兼α阻滞剂选自拉贝洛尔、卡维地尔、或其混合物，以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、比索洛尔、或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述β兼α阻滞剂为拉贝洛尔。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，利尿剂吲哒帕胺的含量是0.5-2mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，β阻滞剂的含量是0.2-100mg，或β兼α阻滞剂的含量是1-600mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述β阻滞剂的含量为1-80mg，或所述β兼α阻滞剂的含量为5-400mg。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述利尿剂吲哒帕胺的含量为0.75-1.5mg，所述β阻滞剂的含量为1.25-60mg，或所述β兼α阻滞剂的含量为10-300mg。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述利尿剂吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的含量比为1∶1-1∶600，按重量计。
9.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述利尿剂吲哒帕胺和β阻滞剂或β兼α阻滞剂的含量比为1∶1-1∶300，按重量计。
10.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它含有0.1－2.5mg利尿剂吲哒帕胺；0.2－800mg的β阻滞剂或β兼α阻滞剂自拉贝洛尔、卡维地尔、或其混合物；以及药学上可接受的载体，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、或其混合物，所述β兼α阻滞剂选。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61P9/00GK1493282SQ0315088
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司