专利名称：藿香正气制剂在制备治疗功能性胃动力障碍的药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种藿香正气制剂的新用途，具体来说，是藿香正气制剂在制备治疗功能性胃动力障碍药物的用途，尤其是在制备治疗功能性消化不良药物的用途。
背景技术：
藿香正气出自宋代的《太平惠民和剂局方》，距今已有一千多年的历史，被历代医家誉为“暑湿圣药”。临床上常用于治疗外感风寒、内伤湿滞、腹痛吐泻。藿香正广泛用于现代医学的胃肠型感冒、急慢性肠炎等，被列为全国中医医院急诊必备中药制剂，国家中药保护品种。随着科技的进步和医学事业的发展，中医经典名方的适应症范围大大扩展，“名方新用”越来越受到临床及科研工作者的重视。
藿香为中医药学的芳香运脾、醒脾法的常用、主要药物。以芳香除秽，疏通中焦，恢复脾胃受纳、运化之能为功效。临床疗效观察表明以藿香为主要药物的消疳汤可显著增加膳食摄入量，改善体内多种营养素水平；提高机体免疫功能，降低感染率。
功能性消化不良过去经常粗略地诊为胃肠神经官能症，由于没有特异的症状，所以诊断不明，因此没有特效的治疗手段。病人深受病痛折磨，缠绵难愈。近年，国际上逐渐为这一类疾病明确了其定义，即功能性消化不良，建立了诊断标准，其中重要一点是将胃电图检测引入功能性消化不良的诊断，使该病有了客观、量化的指标，对评价病情轻重，估计用药效果起到重要参考作用。目前胃电图检测功能性消化不良已被列为美国医疗保险范围，可见其作用，在中国也在酝酿，各地均在开展此方面工作。
本发明涉及的制剂叫藿香正气软胶囊，是在有上千年历史名方藿香正气散基础上经先进工艺制成的软胶囊。其在临床治疗胃肠型感冒、中暑、急慢性胃肠炎及空调病等多种疾病有明显效果。这些疾病大都有腹胀、腹泻、头痛、食欲不振、四肢酸懒沉重，恶心呕吐。
功能性胃动力障碍疾病发病因素多，临床表现个体差异明显。中药促胃动力作用具有双向调节、多因素作用、整体综合调理的特点，辨证治疗这类疾病疗效显著、副作用少，故该项研究日益受到重视。中医学历来重视脾胃升降功能，“脾胃之病，虚实寒热，宜燥宜润，固当详别，其于升降二字，大为紧要”(《临证指南》)；“东垣治脾胃之法，莫精于升降”(《吴医汇讲》)。这些论述，与现代医学重视胃动力作用的观点有相似之处。上述的枳术丸(《脾胃论》)、逍遥散(《和剂局方》)、半夏泻心汤(《伤寒论》)、沉香降气丸(《万病回春》)、胃复春片(验方)、平胃冲剂(拟方)、胃回归煎(拟方)均具有显著治疗胃气不和、饮食停滞的疗效，其胃排空实验各项指标也与临床作用相一致。目前中药治疗功能性胃动力障碍性疾病主要是在继承前人学术经验前提下，运用现代实验和检测方法对之进行研究，为进一步筛选药物，明确疗效构筑基础。中医辨证施治仍是临床治疗遵循的原则，如逍遥散加味对不同辨证分型的疗效与胃电图参数有明显差异；中医方剂药味、药量增减，配伍比例不同、剂型对临床疗效也有明显影响，如枳术丸不同比例配伍，四逆散药味变化后其实验结果也明显不同。值得注意的是，对促胃排空中药研究目前不再局限在行气和胃中药方剂，已扩大到对中药其他类药如温里药研究，为寻找新的有效中药开拓了思路。而藿香正气正属于此类。
我们用藿香正气软胶囊治疗功能性消化不良患者，服药前后分别做胃电图检查，结合临床症状积分。发现病人用药前胃电图明显紊乱，伴随相应症状，用藿香正气软胶囊四周后，胃电图明显改善，症状消失。说明藿香正气软胶囊治疗功能性消化不良非常有效。从而完成了本发明。
发明内容
因此，本发明的目的就是提供藿香正气制剂在制备治疗功能性胃动力障碍尤其是功能性消化不良药物的用途。
本发明所述的藿香正气制剂包括用藿香正气组方制成活性成分的各种制剂如口服液、软胶囊等。
本发明所述的藿香正气制剂能够高效、速效、稳效、长效的治疗功能性胃动力障碍，通过实验对促胃动力的西药吗叮啉及藿香正气口服液作对照，藿香正气软胶囊效果都优于二者。
本发明为功能性消化不良患者提供了一种有效、安全的纯中药制剂。并且服用方便，口感好，易于携带，适合多种人群服用。
具体实施例方式
本发明治疗功能性胃动力障碍的作用是通过以下实施例加以证实。
实施例1本试验通过观察藿香正气软胶囊对肢体缺血-再灌注大鼠血浆二胺氧化酶(DAO)活性、血清肿瘤坏死因子(TNF-α)及肠黏膜上皮细胞细胞膜流动性的影响，以及超微结构观察结果体现藿香正气软胶囊对肠屏障的保护机制。
1材料与方法1.1实验动物及分组Wistar大鼠50只，平均体重250g，雌雄不限，随机分为5组，中药组分为三组，分别是藿香正气软胶囊10倍组(Z10组)，藿香正气软胶囊20倍组(Z20组)，藿香正气软胶囊30倍组(Z30组)；模型组(M组)及正常组(N组)，每组各10只。
1.2造模方法大鼠平衡饲养一周后，中药组分别按临床用量10、20、30倍用量连续灌胃5天；模型组与正常组分别给予同等量的蒸馏水。造模前24小时禁食。所有大鼠进行腹腔注射麻醉。中药组及模型组麻醉后用橡皮筋结扎大鼠大腿(300g拉力)，使其缺血时间3小时后松开，再灌注18小时成模。
1.3实验方法取血分别留取血清和血浆，冻存待测。剖腹刮取小肠黏膜，液氮保存。在距回肠末端2cm处切取肠组织，将所取组织纵行剖开，浸入10％中性福尔马林固定，脱水，石蜡包埋等程序后，进行HE染色。
1.4观测指标1.4.1血浆DAO活性测定按分光光度法测定，所用试剂除辣根过氧化物酶由北京鼎国生物技术发展中心提供外，其余均购自Sigma公司。
1.4.2血清TNF-α浓度测定采用TNF-α(ELISA法)检测试剂盒，深圳晶美生物工程公司产品。
1.4.3肠上皮细胞细胞膜流动性的测定采用差速离心法提取肠上皮细胞细胞膜，制成膜悬液。采用考马斯亮蓝G-250法测定蛋白含量。采用荧光偏振法，荧光探剂DPH(1，6-二苯基-1，3，5-己三烯)(Fluka公司)，按下列公式计算荧光偏振度P值及G值-校正因子G＝I90，0/I90，90；P＝(I0，0-I0，90G)/(I0，0+I0，90G)I0，0为起偏器和检偏器光轴均在垂直方向时的荧光强度I0，90为起偏器光轴在垂直方向、检偏器光轴在平行方向时的荧光强度I90，0为起偏器光轴在水平方向、检偏器光轴在垂直方向时的荧光强度I90，90为起偏器和检偏器光轴均在水平方向时的荧光强度1.5主要仪器UV-Vis8500型紫外分光光度计，上海；StecpraIII型酶标仪，奥地利；Centrifuge5810R型Eppendorf低温高速离心机，德国；F-4500型荧光分光光度仪，日本。
1.6药品制备藿香正气软胶囊内容物由中新药业天津达仁堂制药厂提供。
1.7统计学处理采用Statview统计软件，实验结果以X±S表示。
2结果2.1病理学观察光镜下模型组可见黏膜间质层充血、水肿，绒毛增粗、低平，部分脱落、缺损，并见中性粒细胞浸润。中药组黏膜大致完整，偶见绒毛增粗、低平。正常组小肠黏膜完整，黏膜下无充血、水肿，无炎性细胞浸润。
2.2血浆DAO活性肢体缺血-再灌注后，模型组血浆DAO活性增高，与正常组比较差异有显著性(P＜0.01)；三个不同浓度中药组血浆DAO活性下降，与模型组比较差异有显著性(P＜0.01)。见附表。
2.3血清TNF-α浓度与正常组相比，模型组血清TNF-α浓度升高，差异有显著性(P＜0.01)；与模型组比较，三个不同浓度中药组血清TNF-α浓度降低，差异有显著性(P＜0.01)。
各组DAO活性、TNF-a浓度(OD值)和荧光偏振度(P)的比较例数DAO(u/ml) TNF-αP值M组102.26±1.34 0.120±0.044 0.314±0.029N组100.20±0.14*0.031±0.023* 0.254±0.042*Z10组100.28±0.31* 0.060±0.006* 0.324±0.016Z20组100.28±0.26* 0.059±0.004* 0.318±0.015Z30组100.17±0.15* 0.058±0.004* 0.282±0.028*与M组比较P＜0.01；▲与M组比较P＜0.05；△与Z10组比较P＜0.01；◆与Z20组比较P＜0.01。
2.4肠上皮细胞细胞膜流动性与正常组相比，模型组肠上皮细胞细胞膜流动性P值升高，差异有显著性(P＜0.01)；与模型组比较，中药30倍组肠上皮细胞细胞膜流动性P值降低，差异有显著性(P＜0.05)，且中药30倍组与中药20倍组、中药10倍组比较，P值降低，差异亦有显著性。P值越低，细胞膜流动性越高。
肠道是外科应激的中心器官，由于肠黏膜特殊的生理结构特点，对缺血最为敏感。创伤、手术、放疗、化疗、严重感染、应激等状态均可继发肠道缺血、缺氧及由此引发的缺血-再灌注损伤，由此引出的包括氧自由基和各种炎症因子反应等一系列损害因素，导致肠黏膜上皮细胞破坏，最终造成肠黏膜萎缩，绒毛坏死，面积减少，肠上皮细胞脱落，本研究通过对肠黏膜组织学观察，证实肢体缺血-再灌注时，导致肠黏膜结构严重破坏，表现为肠黏膜绒毛脱落，大量炎性细胞浸润。
肠道机械屏障是肠道屏障的重要组成部分，同时也是诸如免疫屏障、生物屏障等肠道屏障其它组成部分的物质基础。而肠上皮细胞(intestinalepithelialcell，IEC)的完整性是保证肠道机械屏障功能正常的关键。二胺氧化酶(DiamineOxidase，DAO)是存在于小肠黏膜上皮细胞内高活性的细胞内酶，肠黏膜上皮损伤时可释放入血，故血中DAO活升高反映了IEC的损伤和肠屏障结构的破坏。本实验发现，模型组大鼠血浆中DAO活性较正常组显著增加，而藿香正气软胶囊30倍组(Z30组)的DAO活性与正常组比较无显著性差异。提示肢体缺血-再灌注后IEC遭到破坏，DAO释放入血，导致血中DAO活性增高，反映小肠机械屏障功能受损。中药组血浆DAO活性均有显著的降低，提示藿香正气软胶囊有益于肠上皮细胞的完整性，维持机械屏障功能的正常，从而对肢体缺血-再灌注后肠屏障功能具有保护作用。
实验中还观察了TNF-α水平的变化。近期的研究表明，肠道细胞因子的产生是非内毒素依赖性的。本实验结果也可证实，肢体缺血-再灌注后，血浆TNF-α水平明显升高。中药组的血浆TNF-α较模型组明显降低，表明藿香正气软胶囊可有效抑制血循环中TNF-α水平的升高，从而阻断了TNF-α所介导的一系列生物效应，有效阻止了肠屏障的进一步损伤。
细胞膜是维持细胞内环境稳定的物质基础，近年来认为生物膜损伤是细胞损伤的早期特征和标志。细胞膜主要由膜蛋白和膜脂构成，由于膜脂是细胞膜的基本骨架，故习惯上把流动性作为膜脂的一种性质。细胞膜的流动性是指生物膜系统具有类似于液体那样容易流动的一种物理性质。膜脂在保持细胞的正常生理功能、维持细胞的形态及其变化起着重要的作用。细胞膜的各种重要功能，如能量转换、受体功能、物质运送、信息传递等，以及膜的通透性和细胞膜的保护功能，都与膜的流动性密切相关。测定细胞膜流动性的方法很多，其中应用最广的是荧光偏振法。
本实验观察到肢体缺血-再灌注后小肠上皮细胞膜悬液的荧光偏振度与正常组比较明显升高，膜流动性降低，表明肢体缺血-再灌注情况下，小肠上皮细胞膜的结构、功能显著异常。藿香正气软胶囊30倍组(Z30组)的荧光偏振度较模型组明显降低，与正常组无差异，说明高倍藿香正气软胶囊可明显提高小肠上皮细胞膜流动性，揭示藿香正气软胶囊对肠屏障的保护作用与保持肠上皮细胞膜的结构与功能直接相关，从而从细胞水平上论证了藿香正气软胶囊肠屏障保护作用的药效基础。
实施例2临床功能性消化不良在人群中占很大比例，可以往这些病人苦于没有特异性的诊断手段类评估自己的病情程度。但使用胃电图技术，可以灵敏的有特异性的检测这些病人的胃肠电活动情况，并且，其数据与症状有很强的相关性。所以，据此诊断和评价用药后的疗效都有了依据，所以我们采用胃电图仪检测功能性消化不良患者服用藿香正气软胶囊前后的胃电图情况，并和症状结合起来，评价该药的有效性。
胃电图是从皮肤电极记录到的反映胃肌电活动的生物信号。许多研究已经十分出色地证实，由皮肤电极记录的胃电图信号与胃体和胃窦浆膜电极记录的胃肌电活动之间有极好的相关性。人体研究显示，胃的正常起搏电位大约是3次/分(cpm)，范围2.8～3.2次/分，将正常频率范围扩大为2.5～3.75cpm。胃动过缓1.0～2.5次/分，胃动过速3.75～10.0次/分。有时能在胃电图信号中看到十二指肠和(或)呼吸频率，其范围10～15次/分。
临床胃电图检查对以下病人是一种有用的、客观的、记录胃肌电活动的方法(1)功能性消化不良，(2)不能解释的恶心和呕吐，(3)怀疑胃动力紊乱。在临床研究有关恶心或消化不良症状时，以及需要重复胃肌电活动的生理测定时，胃电图检查也是有用的。
胃电图记录的一般观点是(1)胃电图应在一个安静的房间内记录。
(2)受试者应坐在一个舒适的扶手椅内，并避免肢体和身体活动。
(3)应限制交谈，除了需诉说症状。
(4)电极应沿胃窦的轴线放置，胃电图电极的放置不必依赖于超声或X线。
研究方法试验用药藿香正气软胶囊、藿香正气口服液、马叮啉。由中新药业天津达仁堂制药厂提供。
实验方法实验对象选自中医科、消化内科、中西医结合外科门诊及腹部外科手术后患者，诊断标准依据《中药新药临床指导原则》《胃肠动力病学》制定。凡符合西医诊断功能性消化不良(胃肠动力障碍型)、中医诊断标准湿邪困脾，气机失调，具有主要症状食少纳呆，脘腹痞满，进食加重，腹胀肠鸣，口腻口臭(2-3个)；次要特征嗳气反酸，恶心欲吐，消瘦，体力下降(1-2个)。均纳入观察。将患者随机分为三组。A.藿香正气软胶囊组30例。B.中药对照组(藿香正气口服液)10例。C.西药对照组(马叮啉)10例。
实验组与对照组连续服药三周，用药前后进行临床观察。
观察指标1.餐前、餐后胃电图分析2.体征指标观察
综合疗效评价以4级症状总积分计算计算公式(尼莫地平法)[(疗前积分-疗后积分)/疗前积分]×100％痊愈临床主证、体征基本消失，胃动力检测基本正常，症候积分值减少≥95％显效临床主证、体征基本消失，胃动力检测明显改善，症候积分值减少≥70％有效临床主证减少≥50％，症候积分值减少≥50％无效症状稍有减轻或者无减轻，体征无明显改善，症候积分值减少≤50％结果
权利要求
1.藿香正气制剂在制备治疗功能性消化不良药物的用途。
2.根据权利要求1所述的藿香正气制剂在制备治疗功能性消化不良药物的用途，其中所述的功能性消化不良是指胃肠动力障碍型功能性消化不良。
3.根据权利要求1所述的藿香正气制剂在制备治疗功能性消化不良药物的用途，其中的药物是胶囊制剂。
全文摘要
本发明公开了藿香正气制剂在制备治疗功能性胃动力障碍的药物的用途，尤其是制备治疗功能性消化不良药物的用途。
文档编号A61K9/48GK1602901SQ03154470
公开日2005年4月6日 申请日期2003年9月30日 优先权日2003年9月30日
发明者徐晓阳, 金兆祥 申请人:天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂