处理载体粒子的方法及其用途的制作方法

专利名称：处理载体粒子的方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于吸入粉末的粒子载体的处理方法，该方法能提高载体的稳定性和流动性。本发明还涉及载体和含有上述载体的用于吸入的药物制剂。
有机或无机微毫米尺寸的粒子材料通常不是球形也不是圆形，而在通过结晶或其它制造方法处理后成为有棱角或粗糙的表面。
原料的粒子特性对药物产品的最终质量影响很大，所以在制药业中对这些特性有非常严格的要求。在制药业中这种材料科学的特别例子是用作粉末吸入器的制剂。粉末吸入器的全部性能高度依赖于粉末成分的性质，例如粒度分布、结晶形态、粒子的形状、表面粗糙度以及粒间吸引力(包括静电吸引力)。在处理和加工吸入粒子时必须考虑的重要方面是防止微生物污染。
在治疗哮喘病时将药物输送到肺里是普遍的，且通常是通过定量吸入器(MDI；加压的气溶胶)或粉末吸入器来完成。不论用何种定量给药装置，为使药物能在肺深部沉积，被输送的粒子其经测试的MMAD(质量中值空气动力学直径)必须不大于5微米。可以预期粉末吸入器的运用将大量增加，且新药品(包括大分子)的全身性输送将成为粉末制剂技术的明显目标。
常规的粉末制剂由用空气喷射方式碾碎的微米尺寸药物和载体糖(通常是乳糖一水合物)构成。载体的平均粒度大多为50～100微米，且粒度分布大致类似于高斯曲线。最大尺寸约是300微米，更大将刺激上呼吸道。通常商业用乳糖的形态是伸长的三角形，称之为“战斧(tomahawks)”。葡萄糖可被用作载体，且在粒度分布或粒子形态上粒子与乳糖无明显区别。在研究载体糖时考虑过甘露醇、蔗糖和海藻糖。出于试验目的，一些糖业制造商提供过不同的样品，且这些载体原料可以被制造领域的革新者们利用。
粉末制剂中的药物含量通常低于10w-％。通过计算可知，药物浓度为5-10％的载体粒子可被均匀的药物粒子层覆盖。更高的浓度会引起隔离且会破坏制剂的流动性。优异的流动性对于多剂量粉末吸入器(MDPIs)是非常重要的，而每次剂量的多少必须根据患者来调整以精确定量。有较差流动性的制剂则可被制成用来填充单位剂量装置的胶囊或被制成用来填充基于水泡装置的水泡。
在使用中有一些主要因素被用来调节制剂性能1.药物与载体粒子间的吸引力微米尺寸的粒子倾向于相互间及与载体粒子间紧密粘合。在吸入中药物粒子为能进入肺深部应被再次释放。由于扰动力、剪切力和离心力会发生崩解。如果载体粒子是粗糙和有棱角的，那么药物粒子会隐藏于高能角落和腔洞中，且它们会对剪切和扰动流动有抵抗性。药物粒子的松散度能通过阶式撞击取样器容易地测量到，从而可计算出输送的药物粒子的细小粒子分数(FPF％)和质量中值空气动力学直径(MMAD)。
当考虑小距离情况时，范德华力(Van der Waals)对粘合是重要的。如果两个粒子用较大接触面积直接接触，那么吸引力较高且难以分离。如果在载体表面有非常小的粒子的主要层，则次级药物粒子会因范德华力消失而倾向于相对松散地粘合在载体表面。这意味着如果优选在混合进药物粒子之前将非常小的粒子混合在制剂里则能提高FPF％。理想地，所用的材料与粗糙载体相同。在文献中，加入的小粒子载体的粒度大致与微米化药物的粒度相同。
如果任何制剂成分的表面被改变，那么产品的性能会因粒子与粒子间的相互作用改变而变化。这些性能也指成分的平均粒度和粒度分布。
2.成分的物理稳定性成分应是物理上稳定的或处于其最低热动力学能级。否则，成分将逐渐或多或少地改变其物理状态，而通过提高温度和湿度会加快。这种改变被视为性能的改变，且是损害产品保质期的通常原因。通过空气喷射方式碾碎药物容易在药物粒子表面产生无定形物质。强烈的干燥混合可对所有成分起同样作用。无定形物质的形成对药物具有高度针对性。一些药物可转化成完全无定形状态，而有些则根本不改变。通常可以认为微米化药物中的无定性含量是损害吸入粉末的物理稳定性的主要原因。关于这一点，载体的作用尚不明确。
3.影响剂量精确度的因素关于MDPIs，装置的定量结构的精确度起决定作用。大多数情况下是通过被传输至吸入空气流的剂量缝来定量。如果制剂在整个保质期内表现出恰当和不变的流动性，那么这种体积式定量方式可精确地起作用。如果制剂不是物理稳定的，那么形态的改变会引起粉末结块，然后损害流动性和剂量精确度。在制剂中如果有过多微米尺寸粒子(大于10w-％)，那么流动性会从开始就被损害，且制剂对进一步的扰动(例如一些成分的不稳定性)将更敏感。对于流动性，定量系统的敏感度会在不同的MDPIs间变化。
理想地，在实际使用中，如果制剂物理上稳定、使用干燥剂而具防水性且流动性保持不变，那么能获得最好的剂量精确度和最长的保质期。
本发明已经发现有棱角和粗糙的载体糖通过用较高性能的分散器处理悬浮液数小时后可以变圆和被抛光。在此过程中通过分类过滤器加入悬浮液能得到粒度在确定范围内的抛光糖。当用于MDPI中时，由抛光载体制得的药物制剂表现出增强的性质和特征，尤其是物理稳定性。
有一些已知的改良载体形状的方法。在US6,153,224中为去掉表面上较小的粒状粗糙物，将分类的乳糖粒子在球磨机中逐渐碾碎，粗糙物重新粘附于载体的高能点上。当少量三元试剂(L-亮氨酸)和乳糖一起被碾碎时，试剂的颗粒物粘合在乳糖上。所以这种改良的载体对药物粒子表现出下降的粘合性，更优良的小粒子分数可在实验室试验中得到。
Iida et al.(Chem.Pharm.Bull.49(10)1326-1330(2001)Vol.49，No.10)通过控制分散从乳糖载体表面去除突起物。得到的粒子与未经处理的乳糖相比更圆且无尖锐的边缘。当包装成胶囊并用于粉末吸入器中时，用乳糖制得的药物混合物显示出改良的流动性和更好的细小粒子分数。
但是，关于用基于悬浮液强烈混合的高能分散器或相应的混合装置来抛光载体的方法尚无记载。
Staniforth et al.的专利申请WO 02/00197 A1揭示了一种制造微细复合粒子的方法。优选是在球磨机里用湿研磨法进行。其中还提到为达到制备目的可使用高能液体混合设备。其中未提及对较大载体的抛光。
关于用喷涂干燥法和一些其它方法将载体装入微胶囊来涂覆载体已有报道，但这不包括抛光或研磨载体表面。
为改善载体和活性粒子的分离，本发明建议将该载体悬浮于液体介质中进行研磨，该载体基本上不能在该液体介质中溶解，除去该液体介质，回收该载体。经此研磨或变得平滑的载体粒子被发现能更高效地释放与载体粘合的活性粒子。此外，经处理后载体的物理稳定性得到增强。经处理的、经过滤干燥载体的流动性得到明显提高。
研磨优选用混合设备(如高性能分散器)来进行，其可在下面碾碎载体粒子，这样不会使被处理的粒子分解。优选地，研磨的载体至少部分用细小粒子覆盖。
本发明还涉及用于吸入粉末的载体，该载体稳定且具有良好的流动性，其特征在于将悬浮于液体介质中的载体进行研磨，其中所述载体基本上不溶于该液体介质。
本发明的进一步特征是用于吸入的制剂，其包括活性试剂、载体和用于吸入制剂中的可选择赋形剂。悬浮于液体介质中的制剂中的载体至少部分被研磨，该载体基本上不溶于该液体介质。特别有利的制剂除了研磨的载体外还包含微米化的载体。与仅由药物和抛光的载体制成的制剂相比，该制剂有更长的保质期。
试验方法说明第一个试验是在倾析器里用Ultra-Turrax高性能分散器IKA T 25Basic(20,000rpm)(IKA GMBH & Co KG)处理平均粒度为60微米的Pharmatose325 M乳糖一水化合物(DMV，The Netherlands)的正己烷(Mallinckrodt Baker BV，the Netherlands)悬浮液几小时。批量大小是数十克。已发现最初乳糖量的30％被研磨成微米大小的粒子，并可过滤掉。下一步骤中使用带有流动室、悬浮液容器和冰浴冷却循环管道的分散器。通过40微米的过滤器来过滤经处理的悬浮液，然后真空干燥，得到产品。
小规模的抛光设备是基于IKA SD 41 Super-Dispax高性能分散器(IKA GMBH & Co KG)，其安装有用于供给悬浮液循环的流动室。连续过滤器组被用于分离小于40微米的粒子并将其作为废物，同时将较大的粒子返回到流动室。过滤器的基本原理在US 6,027,656中有进一步说明。如果使用超过两个过滤器，那么过滤器的基本原理使得多于一种主要范围的粒度能够再循环。
系统示意性地表明在

图1中，其中表明小规模的抛光设备。
水冷却悬浮液容器2安装有机械混合设备1，其下安装有带有发动机11的Super Dispax水冷却转子/定子室3。容器2中得到的悬浮液供应到室3(流动室)以进行定子/转子处理，然后供应到带有发动机10和两个过滤器的过滤装置4，第一个过滤器是粗过滤器5(孔径40μm)，第二个过滤器是细过滤器(孔径0.5μm)。从过滤器输出口9中得到经研磨和过滤的产品。粗糙部分7和非常细小的部分8回到容器2中。
作为乳糖悬浮液测试了三种不同的液体正己烷(MallinckrodtBaker BV，the Netherlands)、2-丙醇(Mallinckrodt Baker BV，theNetherlands)和不易燃的全氟醚混合物[Gatden(Ausimont，Italy)]。即使液体的密度大不相同(正己烷＝0.7g/cm3，2-丙醇0.8g/cm3，Gatden1.6g/cm3)，但是抛光效果没有不同。
用Pharmatose110M乳糖一水合物(DMV，the Netherlands)和2-丙醇作为悬浮液进行系统的确认程序。所研究的参数是乳糖2-丙醇比值，圆度(形状因子)、转子的RPM及定子/转子距离。粗过滤器是40μm，细过滤器是0.5μm。处理时间是3小时。
结果显示只有转子的RPM是实际重要的。在实践中，100g载体/1升能产生较好的悬浮液。定子/转子距离至少应是最大粒子直径的两倍。否则，粒子将被压碎并不会被抛光。RPM对粒度(10％，50％和90％的较小尺寸)和圆度的影响结果参见图2。
通过选择适当的转子/定子距离和/或混合设备的转速可得到期望的粒度。所述的距离具有材料针对性，对于较大粒子而言0.5mm的距离就已足够，而在处理较小尺寸粒子时距离将减少。转速越高所得到的平均粒度就越小。最终处理时间起决定作用。
应使用最大转子速度(13,000RPM)的至少60％，但若要得到最大的圆度，则要使用最大转子速度的至少80％。但是，如还要得到最大的抛光效果，应使用首次RPM的至少80％，然后在几个小时后使用首次RPM的60％或更少，从而可逐渐进行最终抛光并得到光滑的表面。在2-丙醇中对110M乳糖的常规处理(3h，80％RPM)结果参见图3。
另一个例子是当110M无水葡萄糖(Kirsch Pharma GmbH，Germany)在Galden100(Ausimont，Italy)中处理时安装有流动室和冰浴冷却循环的Ultra Turrax被用作分散器。处理时间为1.5小时，分散器速度为22,000RPM，无水葡萄糖量为150g。1500ml的GALDEN100被用作介质。
处理后悬浮液通过40微米过滤器过滤，且用正己烷洗涤几次以去除残余的小粒子。然后将过滤得到的产品真空干燥。将干燥产物用150微米的滤网来过滤。
起始材料和最终产品的显微镜照片和粒度分布参见图4。
根据微量热研究，未处理的乳糖包含可检测量的不稳定(无定形)材料。当对同一批制造的抛光乳糖进行反复研究时，未发现无定形材料的迹象。很明显，无定形物质是定位在乳糖表面且被抛光去除。抛光载体粒子表面缺少无定形物质是最终制剂稳定性增强的明显原因。对于制剂的物理稳定性而言，稳定性得到了令人惊讶的提高，且表明除了微米化药物之外载体的重要性。
包含抛光载体的制剂的试验结果按如下所述进行试验用芬兰专利No.105.078中的湿混合法制得制剂，其包含活性药物和未处理或抛光的Pharmatose110M乳糖一水合物载体。抛光载体平均粒度约为60微米，且小于40微米的粒子量不明显。制剂在25℃/33％RH下储存一周，然后为测试产品的最初性能将其填充于两个TAIFUNMDPIs中。两个聚碳酸酯管填充有同样的粉末并立即放置在45℃/75％RH的压力条件下达一个月。该管对湿气有渗透性且不覆盖制剂。然后将制剂填入两个TAIFUNMDPIs并进行测试。
测试在恒定为25℃/60％RH的周围条件下用Andersen阶式撞击取样器来进行。主要参数是细小粒子分数，即总输送剂量中小于5.8μm的药物粒子的百分数。每个结果均为两次测试的平均值。制剂的剂量强度为舒喘宁(salbutamol)50μg/剂、福莫特罗(formoterol)12μg/剂和布地奈德(budesonide)100μg/剂。结果参见图5中的柱子，并说明如下。
1.舒喘宁(salbutamol)制剂当使用未处理的乳糖时，最初的FPF％较好(超过45％)，但在储存过程中明显减至低于35％。当使用抛光的乳糖时，最初的值约为50％，且在储存过程中提高至超过50％。
2.布地奈德(budesonide)制剂最初未处理的乳糖的FPF值不够好，但在储存过程中得到一些提高。对于抛光的乳糖也非常类似，但FPF值明显更好(平均在35到45％)。很明显，其中亲脂性的布地奈德(budesonide)比有一些无定形材料的亲水性的舒喘宁(salbutamol)在维持压力上表现更佳。此外，在微量热研究中布地奈德(budesonide)里未发现无定形部分。然而，抛光载体的效果是明显的。
3.福莫特罗(formoterol)
未处理的乳糖的最初值可以接受，但在储存过程中会下降。用抛光的乳糖结果明显更好，即使在压力过程中FPF％有少量下降。当在制剂中混合有少量的微米化载体(总量为5w-％)时，将得到最好的结果。现在FPF％是优异的且当加压时不会改变。
通常所知的是福莫特罗(formoterol)难以配制成吸入粉末；FPF％较低且物理稳定性令人怀疑。在此试验中，检测到福莫特罗(formoterol)含有难于预先重结晶的几个百分比的无定形材料。通过在1小时内将己烷悬浮液的温度升高到60℃(如专利FI 105.078所述)，大部分但不是所有不稳定的材料均重结晶。此发现可以解释这一难题。
抛光最优化用本说明书以上所述的装置确定乳糖的抛光最优化参数。所涉及的参数是转子的旋转速度、转子和定子间的距离、悬浮液介质(乙醇)的量，抛光时间是3小时和乳糖量是400g。所用的参数列于下表中。
抛光最优化参数试验rpm(最大13000)定子/转子距离悬浮液介质的量160％0.5mm4000ml225％0.3mm6000ml360％0.5mm4000ml460％0.5mm4000ml525％1.0mm2000ml690％0.3mm2000ml790％0.3mm6000ml825％1.0mm6000ml925％0.3mm2000ml10 90％1.0mm2000ml11 90％1.0mm6000ml抛光时间3小时；乳糖量400g
图6得到的结果表明当需要较高形状因子时，旋转速度是最重要的因子。
增大载体的微米尺寸材料是提高FPF％的公知方法。在EP 663.815中当制剂被用于基于胶囊的装置时，该方法被用来提高FPF％。但是，这种制剂的流动性在用于多剂量粉末吸入器中时过度削弱。用TaifunMDPI的测试显示，对基于用于吸入剂的商业乳糖级的制剂而言，微米化材料的增加使流动性更差，接着是剂量减少，剂量精确度变差。
为得到可接受的剂量精确度，微米化物质的总量应不超过总量的15w-％。抛光的载体可为提高微米化载体提供新机会，从而增大了FPF％和物理稳定性。因此，由于加入有微米尺寸载体的制剂的测试剂量精确度优异，其RSD％值为7，所以在用于MDPIs时流动性保持可接受程度。
本方法接受不同的载体材料，例如葡萄糖和甘露醇在此工作中被成功测试。关于悬浮液，仅有的先决条件是固体材料不溶于液体中。如果液体是挥发性的(Bp小于100℃)，那么其可用商业干燥器容易地干燥。如果液体挥发性较低，那么在过滤中可用适合的挥发性液体来洗涤。如芬兰专利FI 105 078中所述，如果在制造最终制剂的湿混合法中载体立即使用，那么不需要充分干燥。可能在最终产品中留下某部分的抛光粒子。例如20-30μm的抛光粒子可返回到主部分中。这主要是通过选择适合的过滤器和过滤器组以使所需要的部分返回以进行再处理。如果没有使用其它的装置，那么取决于细过滤器在最终产品中将存在最小的粒子，并在处理过程中或最终的干燥过程中明显地位于较大粒子的表面。如果最细过滤器的孔径为2微米，那么较小的载体残渣将留在产品中，并在干燥过程中、优选是在旋转蒸发器中粘附在较大载体粒子的表面。此外需要时可将可溶的成分加到悬浮液中。
有多种应用抛光的载体的方法。如上所述，为制造最终制剂可得到不同部分的抛光载体的组合物。较小尺寸的粒子可在较大粒子间用作滚球轴承或它们可在较大的粒子表面形成单独层。然后Van derWaals力消失，并实现药物粒子的崩解。通过阶式撞击取样器测试可以很容易地研究这种结果。
抛光粒子可用次级试剂涂覆。几种公知的方法包括用微米化或溶剂化的次级试剂喷涂干燥法、用试剂(例如L-亮氨酸和硬脂酸镁)的温和球磨法和真空中的气体扩散法。据报道这种涂层可极大地提高载体的流动性，同时也提高FPF％。抛光的载体是进一步改进的优异底物。
在悬浮液抛光中起决定性的思想是对表面强烈改变时不会产生无定形材料。相反，可能含有无定形材料的表面层被除去。液体用作冷却剂，使得仅发生研磨，而不会熔化或使接触面积变形。液体也可防止任何尺寸粒子的凝集。如果使用非毒性液体，那么还可避免毒害危险。非常重要的特征是可用物理处理来实现明显的增强，而不需使用化学成分，这在最终药物产品的使用前对于人吸入是安全的。
由于处理可在封闭的系统中用除水基液体外的液体来进行处理，所以微生物污染也可避免。
本方法在制造中容易扩大规模。所用的分散器的制造商可使系统扩大到任何规模。本方法的基本原理是简单的，从而扩大规模没有风险。此外，错流式过滤器是工业中过滤废水时所用的过滤器。
权利要求
1.一种处理用于吸收粉末的粒子载体的方法，所述方法可改进载体的稳定性和流动性，其特征在于将悬浮于液体介质中的所述载体进行研磨，所述载体基本上不能在所述液体介质中溶解，除去所述液体介质，回收所述载体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述载体用混合设备来研磨，其达到混合但小于碾碎载体粒子的效果。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述混合设备的旋转速度在处理过程中降低。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于所述载体悬浮液被冷却，并再循环回所述混合设备。
5.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述悬浮液循环通过过滤器。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于一定的所需尺寸范围的粒子再循环回所述混合设备中。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述的介质是烃、全氟醚、氟化醚、全氟烃、氟化烃、甲醇、乙醇或任何其它的醇或任何其它的烃。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于过滤后的所述载体未干燥用于制剂。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于过滤后干燥所述的载体并储存备用。
10.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述研磨的载体至少部分地被尺寸小于所述载体的粒子所覆盖。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述研磨的载体和小尺寸的粒子是相同的材料。
12.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于要研磨的载体是乳糖或其一水合物、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、任何其它的糖、多聚糖或任何用作载体的其它化合物。
13.一种用于吸入粉末的载体，所述载体稳定且具有良好的流动性，其特征在于将悬浮于液体介质中的所述载体进行研磨，其中所述载体基本上不溶于所述液体介质。
14.如权利要求13所述的载体，其特征在于所述载体用混合设备来研磨，其达到混合但小于碾碎载体粒子的效果。
15.如权利要求13或14所述的载体，其特征在于过滤所述载体并未干燥用于制剂，或经干燥而储存备用。
16.如权利要求13-15中任一项所述的载体，其特征在于过滤后的载体包含不止一种主要粒度范围的研磨载体。
17.如前述任一项权利要求所述的载体，其特征在于要研磨的载体是乳糖或其一水合物、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、任何其它的糖、多聚糖或任何用作载体的其它化合物。
18.用于吸入的制剂，其包括活性试剂、载体和任选的用于吸入制剂中的赋形剂，其特征在于悬浮于液体介质中的载体至少部分被研磨，所述载体基本上不溶于所述液体介质。
19.如权利要求18所述的制剂，其特征在于载体包含不止一种主要粒度范围的研磨载体。
全文摘要
本发明公开一种处理用于吸收粉末的粒子载体的方法，该方法可改进载体的稳定性和流动性。将悬浮于液体介质中的该载体进行研磨，该载体基本上不能在该液体介质中溶解，蒸发该液体介质，回收该载体。
文档编号A61M15/00GK1646107SQ03807306
公开日2005年7月27日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月28日
发明者塔皮奥·兰基内, 海基·萨洛宁 申请人:Lab制药股份公司