包含替托品盐的用于吸入的气雾制剂的制作方法

专利名称：包含替托品盐的用于吸入的气雾制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于溶解于水的药物上可接受的替托品盐的无推进剂的气雾制物。根据本发明的制剂特别适合于藉助于喷雾器雾化活性物质通过吸入投药活性物质。优选的适应症为气喘及/或COPD。
替托品盐，其化学式为(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩乙酰)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷，在欧洲专利申请EP 418716 A1已知为溴化替托品。溴化替托品盐具有以下的化学结构 这化合物具有价值的药理特性且以溴化替托品为人所知。替托品及其盐类是高度有效的抗胆碱能的药物。因此在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)上可提供治疗效益。溴化替托品一水合物在药理上也具有价值。
两化合物都是本发明优选的目的。

发明内容
本发明是关于这些化合物的可吸入使用的液体活性物质制剂，其中根据本发明的液体制剂合乎高品质标准。
为达到活性物质在肺部的最佳活性物质分布，使用合适的吸入器投药无推进气体的液体制剂。特别适合的吸入器为能够在几秒钟内将具有治疗目的所需的剂量的少量液体制剂雾化以形成适合治疗性吸入的气雾剂。在本发明范围内，优选的喷雾器为能够在优选的一或两次喷出中，将少于100微升，优选是少于50微升，最佳是少于20微升的活性物质液体雾化，以形成平均颗粒大小小于20微米，优选小于10微米的气雾剂，使得该气雾剂的可吸入部分相当于治疗上有效的量。
这种定剂量的吸入性液体药物组合物是以无推进剂方式给药的仪器，在例如国际专利申请WO 91/14468的“雾化装置与方法”以及也在WO 97/12687中，其图6a及6b以及与此有关的描述已有详述。在这种喷雾器中，药物溶液通过高达500巴的高压转变成气雾，指向肺部而喷出。在本说明书范围内，上述参考文献明显地列入全部内部。
在这种吸入器中，溶液制剂储存在储存槽中。所使用的活性物质制剂在储存时要有足够稳定是必需的，同时如果可以无须进一步处理可直接投药，以配合其医用目的。此外，它们必须不含任何可能和吸入器相互作用的成分以致于损害吸入器或产生的气雾剂的溶液质量。
为将溶液雾化，使用特别的喷嘴，如在WO 94/070607或WO 99/16530中已描述的，两者在本文中作为参考文献。
WO 98/27959揭示上述吸入器的溶液制剂，其包含作为添加剂的乙二胺四乙酸的二钠盐(或乙二胺四乙酸二钠二水合物或乙二胺四乙酸二钠)。对使用上述吸入器将水溶性的溶液制剂转变为可吸入性的气雾剂，本说明书倾向使用最低浓度为50mg/100ml的乙二胺四乙酸二钠，以减少雾化的异常。在本文所公开的实施例中，有一种包含溴化替托品的制剂其pH值为3.2或3.4。在这种制剂中，活性物质可溶解于水。乙二胺四乙酸二钠的比例仍为50mg/100ml。
令人惊讶的，现在发现替托品盐溶液的水溶性制剂在pH值低于3.2时特别稳定，优选的为低于3.1。
另外发现当使用Respimat喷雾器喷雾时，如果乙二胺四乙酸二钠的量介于每100克制剂5毫克和20毫克之间，这类制剂在与现有技术中已知含溴化替托品制剂比较，显示提供组合物的分散减少。根据本发明制剂的喷雾质量很好。这样产生的气雾剂对吸入给药有非常良好的特性。此外，根据本发明制剂具有改进的稳定性且减少病人对乙二胺四乙酸二钠的负担。
因此本发明的目的为提供一种含有一药物上可接受的替托品盐且合乎高标准的所需的水溶性活性物质制剂，这对使用上文所提的吸入器达到溶液最佳喷雾效果所必要的。根据本发明活性物质制剂必须具有足够高的药物质量，其应有几年储存期的药物稳定性，优选的至少一年，更佳的为两年。
另一目的为提供无推进剂的包含替托品盐溶液制剂，使用吸入器在压力下进行雾化，通过产生的气雾剂所输送的组合物在特定范围内可再现性。
另一个目标为提供一种以水为溶剂的包含替托品盐的液体制剂的可吸入的制剂，其是稳定的且减少病人对化学物质的负担至最低程度。
根据本发明，可使用任何药物上可接受的替托品盐作为制剂。当替托品一词使用于本发明的范围内时，是作为替托品类的参照。替托品的参照相当于游离的铵的阳离子。替托品盐因此包含一阴离子作为相反离子。可用于本发明范围内的替托品盐优选为包含除了替托品外作为相反离子(阴离子)的，还有氯离子，溴离子，碘离子，甲磺酸根离子，对甲苯磺酸根离子及/或甲基硫酸根离子的化合物。
在本发明范围内优选是溴化替托品盐。在本发明范围内溴化替托品的参照通常理解为所有可能的非晶态及晶态的改性的溴化替托品的参照。例如这些可以在其晶体结构中含有溶剂分子。根据本发明，在所有溴化替托品的晶体改性中含有水(水合物)是优选的。在本发明的范围内特佳的为使用溴化替托品一水合物。
本制剂优选为不含有任何其他的不含替托品的活性物质或其药物上可接受的盐的活性物质。
根据本发明制剂中的一种或多种的替托品盐类溶解于水中。不使用其他溶剂。特别的是，这种制剂没有推进气体。
根据本发明的制剂优选只含有单一的替托品盐，优选为溴化替托品或溴化替托品一水合物。然而，这种制剂也可能含有不同替托品盐类与溶剂合物的混合物。
依据最终的药物制剂的替托品比例，替托品盐的浓度决定于所要达到的治疗效果。大部分对替托品响应的病症，替托品的浓度介于每100克制剂0.01克和每100克制剂0.06克之间。因为制剂的密度为1g/cm3，100克的制剂相当于100ml的体积。在本说明书范围内，“每100ml”或“/100ml”的表达方式，除非不同的陈述，在每种状况下的为每100毫升的制剂。优选为0.015g/100ml至0.055g/100ml的量，更优选为0.02g/100ml至0.05g/100ml的量。最佳的量为每100毫升制剂0.023±0.001克至每100毫升制剂0.045±0.001克。
根据本发明制剂的pH值为介于2.7和3.1之间，优选为介于2.8和3.05之间，更佳为介于2.80和3.0之间，最佳为2.9。
通过添加药理上可接受的酸调整pH值。
合乎此目的优选的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸实例为抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸和硫酸。也可能使用与活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中抗坏血酸，富马酸和柠檬酸为优选的，最佳为柠檬酸。必要时，也可使用上述酸的混合物，特别在除了具有酸化性质外还具有其他性质的酸的情况下，例如作为调味剂或抗氧化剂的酸，如柠檬酸与抗坏血酸。
在上述所提的酸中，清楚指明盐酸和柠檬酸为特别优选。
必要时，药理上可接受的碱可用于精确地滴定pH值。适合的碱包括例如碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子为钠。如果使用这类的碱，必须注意确保包含在最终药物制剂的最终盐与上述酸在药理上是相容的。
根据本发明，制剂包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种已知盐类，例如乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸二钠二水合物，作为稳定剂或络合物成形剂。使用乙二胺四乙酸二钠为优选。
根据乙二胺四乙酸二钠的含量为介于每100毫升制剂5毫克与每100毫升制剂20毫克之间，优选为介于每100毫升制剂5毫克和每100毫升制剂15毫克之间，更佳的为介于每100毫升制剂8毫克和每100毫升制剂12毫克之间，最佳的为每100毫升制剂10毫克。
若使用一种不同的乙二胺四乙酸的盐或其酸，则使用类似量的络合剂。
注意到涉及乙二胺四乙酸二钠，也可以类似地使用其他的虽然与乙二胺四乙酸或其盐相比并不优选的添加物，但其具有络合性质可取代使用，例如氮三乙酸及其盐类。
在本发明范围内，络合剂优选是指能够进入配位键合的分子。优选的，通过这些化合物阳离子最佳是金属阳离子进行络合。
根据本发明，制剂也可添加其他药理上可接受的助剂。
在本文中助剂和添加剂是指任何药理上可接受，治疗上有用的物质，其不是一种活性物质，但可在药理上适合的溶剂中与活性物质一起进行调配，以改善活性物质制剂的质量。优选的，这些物质无药理作用或在所要的治疗状况下没有相当的或至少没有所要的药理作用。这些助剂和添加剂包括例如其他的稳定剂、络合剂、抗氧化剂、和/或可延长最终药物制剂保存期限的防腐剂、调味剂、维生素和/或其他本技术中已知的添加剂。这种添加剂也包含药理上可接受的盐类，例如氯化钠。
优选的助剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，但其前提为其没有用于调整pH值，维生素A、维生素E、生育酚和类似的在人体中存在的维生素或维生素前体。
可添加防腐剂以保护制剂免于病源菌的污染。适合的防腐剂为现有技术中所已知，特别是氯苄烷铵，或苯甲酸，或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，其浓度为现有技术所已知。优选的，根据本发明，制剂中混合有氯苄烷铵。氯苄烷铵的量介于每100毫升制剂5毫克和每100毫升制剂20毫克之间，优选为介于每100毫升制剂5毫克和每100毫升制剂15毫克之间，更佳的为介于每100毫升制剂8毫克和每100毫升制剂12毫克之间，最佳的是每100毫升制剂10毫克。
优选的制剂除了水溶剂和替托品盐之外，只包含氯苄烷铵，乙二胺四乙酸二钠和调整pH值所需的酸，优选为盐酸。
如已提过的，溴化替托品描述于EP 418 716 A1。
结晶的溴化替托品一水合物可使用下列详述的制备方法得到。
根据本发明，为了制备结晶的一水合物，用EP 418 716 A1所公开的制备方法所得的溴化替托品，例如首先溶解于水，加热，以活性碳纯化，且在除去活性碳后，于缓慢冷却时慢慢结晶出溴化替托品一水合物。
优选为描述于下的步骤在合适的确定尺寸的反应容器中，溶剂与例如由EP 418 716 A1所示制备方法制得的溴化替托品混合。对加入的每一摩尔溴化替托品，使用0.4至1.5公斤的水为溶剂，较佳为0.6至1公斤，最佳为约0.8公斤。加热搅拌所得的混合物，优选至高于50℃，最佳至高于60℃。可选择的最高温度由使用的溶剂(水)的沸点所决定。优选的混合物加热至80至90℃的范围内。
在此溶液中加入活性碳，不论是干燥或用水润湿的。优选为每摩尔加入的溴化替托品加入10至50克，更佳为15至35克，最佳约为25克的活性碳。需要时，在加入含有溴化替托品的水溶液前，活性碳在水中悬浮。为悬浮活性碳，对加入的每摩尔溴化替托品，使用70至200克的水，较佳为100至160克，更佳的约为135克。如果活性碳预先悬浮于水，则在加入含溴化替托品的水溶液前，建议用等量的水再次冲洗。
加入活性碳后，以恒温持续搅拌5至60分钟，优选为10至30分钟，更佳为约15分钟，并且过滤所得的混合物以除去活性碳。接着用水冲洗滤纸。对所使用的每摩尔的溴化替托品，本处使用140至400克的水，优选为200至320克，最佳约为270克的水。
然后将滤液缓慢冷却到优选20至25℃的温度。冷却的优选冷却速率为每10至30分钟为1至10℃，优选每10至30分钟为2至8℃，更佳的每10至20分钟为3至5℃，最佳的每20分钟为3至5℃。需要时，冷却至20至25℃可接着进一步冷却至20℃以下，优选为10至15℃。
冷却完成后持续搅拌20分钟至3小时，优选为40分钟至2小时，更佳约为1小时以完成结晶。
接着用过滤或抽气过滤去除溶剂以分离获得的结晶。将获得的结晶进一步清洗，建议使用水或丙酮作为清洗的溶剂。为清洗获得的溴化替托品一水合物结晶，所加入的每摩尔溴化替托品可使用0.1升至1.0升的溶剂，优选为0.2升至0.5升，更佳约为0.3升。必要时可重复清洗步骤。获得的产物以真空干燥或使用循环加热的空气干燥直至获得2.5至4.0％的水含量。
根据一方面，本发明是关于使用上述步骤所得到溴化替托品一水合物结晶的上述的溶液制剂。
根据本发明包含溴化替托品盐的药物制剂优选使用上文所提的吸入器，根据本发明产生无推进剂的气雾剂。在这里再次清楚提到上文所描述的专利文件作为参考。
如开始所提的，优选的吸入器的进一步实施方案公开于WO 97/12687及其图6。此喷雾器(Respimat)可以有利地产生根据本发明包含替托品盐为活性物质的可吸入气雾剂。基于其圆柱形状且小于长9至15公分宽2至4公分的手提的大小，此装置可被病患者随时携带。此喷雾器在使用高压下通过小喷嘴喷出固定体积的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。
优选的喷雾器基本上由外壳上方部分，泵外壳部分，喷嘴，锁定钳，弹簧外壳部分，弹簧与储存容器所组成，其特征为-固定于外壳上方部分的泵外壳与一端有喷嘴或喷嘴排列的喷嘴体，
-有阀体的中空活塞，-位于外壳上方部分且固定中空体的驱动凸缘，-位于外壳上方部分的锁定钳，-其中有弹簧的弹簧外壳，利用旋转轴承可旋转地安装在外壳上方部分，-外壳下方部分，以轴的方向固定于弹簧外壳部分。
有阀体的中空活塞相当于WO 97/12687所公开的装置。它部分突出在泵壳部分的圆柱且在圆柱中可轴向移动。特别参考

图1至4尤其是图3及相关说明部分。在弹簧松开时，有阀体的中空活塞在高压末端施加5至60MPa(约50至600巴)的压力在溶液上，优选为10至60MPa(约100至600巴)，即测出的活性物质溶液量。每次起动优选为10至50微升的体积，更佳为10至20微升的体积，10至15微升的体积为特别佳。
阀体优选安装在面对喷嘴体的中空活塞末端。
于喷嘴体的喷嘴优选为微结构，即以微工艺制造。微结构的喷嘴体例如公开于WO 99/16530；因此作为本说明内容的参考，特别是图1及相关的描述。
喷嘴体包含例如两片由玻璃和/或硅制的并紧密地固定在一起，其中至少一片具有一或多个连结喷嘴入口末端与出口末端的微结构孔道。在喷嘴出口末端至少有一环形或非环形的开口，2至10微米深，5至15微米宽，深度优选为4.5至6.5微米，长度为7到9微米。
如有多个喷嘴开口，优选为两个，喷嘴本体的喷嘴的喷雾方向可以彼此平行或在喷嘴开口方向互相相对倾斜。在喷嘴体的出口末端至少有两个喷嘴开口的情况下，喷雾的方向可以彼此相对倾斜20至160度的角度，优选为60至150度的角度，最佳为80至100度。喷嘴开口优选的配置为相隔10至200微米，优选为相隔10至100微米，更佳为30至70微米。最佳为相隔50微米。
喷雾的方向因此相遇在喷嘴开口周围。
如已提到的，液态的药物制剂以高达600巴的进压施加在喷嘴体，优选为200至300巴，通过喷嘴开口雾化成为可吸入的气雾剂。优选的气雾剂颗粒大小至多达20微米，优选为3至10微米。
锁定钳结构包含一弹簧，优选为作为机械能储存器的圆柱形螺旋状压缩弹簧。这弹簧作用在作为弹簧件的驱动凸缘，其移动决定于锁定装置的位置。驱动凸缘的运行精确地被上方止挡器与下方止挡器所限制。弹簧优选是由往上的齿轮，如螺旋滑动齿轮，通过外扭距而绷紧，这是由外壳上方部分相对于外壳下方部分中的弹簧外壳旋转而产生的。在这种情况下，外壳上方部分与驱动凸缘含有单速或多变速齿槽齿轮。
具有啮合锁定面的锁定装置以环形围绕驱动凸缘。其是由例如本身径向的弹性可变形的塑料或金属环所组成。此环安装在垂直于喷雾器轴的平面上。在锁定弹簧后，锁定装置的锁定面移入驱动凸缘的途径并防止弹簧松开。锁定装置由一键触发。触发键与锁定装置连接或耦合。为触发锁定钳结构，触发键平行移至环形平面，优选为移入喷雾器，这可变形的环因此在环形面变形。锁定钳的结构细节描述于WO 97/20590。
外壳下方部分是沿轴移向弹簧外壳且覆盖轴承，成为轴与储存容器对溶液的驱动。
当喷雾器运作时，外壳上方部分相对于下方部分旋转，外壳下方部分使弹簧外壳与其一起。弹簧同时通过螺旋滑动齿轮共同压缩并拉紧，锁定钳结构自动啮合。旋转的角度优选为360度的等分数，例如180度。同时弹簧绷紧，外壳上方的驱动件移动给定的量，中空活塞被拉回到泵外壳的圆柱内，结果部分溶液从储存容器被吸入喷嘴前面的高压室中。
需要时，多个包含要雾化溶液的可替换储存容器可以相继移入喷雾器中然后使用。该储存容器包含根据本发明的水溶性气雾制剂。
雾化过程通过轻压启动键。锁定件接着为驱动件开路。张紧的弹簧将活塞移入泵外壳的圆柱内。液体以雾化的形式由喷雾器的喷嘴喷出。
结构的进一步细节公开于PCT申请WO 97/12683和WO 97/20590，列入本文作为参考。
此喷雾器的构件由适合其功能的材料制造。喷雾器的外壳及其他部分-若功能允许优选由塑料制造，例如喷射铸膜法。对医药用途，使用生理上可接受的材料。
与WO 97/12687图6a/b相同的图1a/b，显示使用Respimat喷雾器可以有利地吸入根据本发明的水溶性喷雾制备物。
图1a表示弹簧绷紧的喷雾化器纵切面，图1b表示弹簧松驰的喷雾器纵切面。
外壳上方部分(51)包含泵外壳(52)，其一端装有雾化器喷嘴的固定器(53)。其中固定器有喷嘴体(54)与过滤器(55)。固定于锁定钳的驱动凸缘(56)的中空活塞(57)，部分突出在泵外壳的圆柱中。中空活塞在其末端带有阀体(58)。中空活塞通过垫片(59)封闭。外壳上方部分的内部具有止挡物(60)，当弹簧松驰时驱动凸缘可紧贴其上。止挡物(61)位于驱动凸缘上，当弹簧绷紧时，驱动力凸缘可紧贴其上。弹簧绷紧后，锁定装置(62)在外壳上方部分中的止挡器(61)与支撑体(63)之间滑动。启动键(64)与锁定装置件连接。外壳上方部分止于接口件(65)且由可移动的护盖(66)封闭。
具有压缩弹簧(68)的弹簧外壳(67)藉助于固定卡扣(69)与旋转轴承可旋转地安装于外壳上方部分。外壳下方部分(70)移入弹簧外壳。弹簧外壳内部具有可替换的储存容器(71)以用于雾化液体(72)。储存容器是由制动器(73)所关闭，通过制动器中空活塞突出进入储存容器且其末端浸渍在溶液体中(贮存活性物质溶液)。
机械式计算器的轴(74)安装在弹簧外壳的外面。驱动小齿轮(75)位于面向外壳上方部分的轴的末端。在轴上有滑动器(76)。
上述喷雾器适于雾化本发明的气雾制剂以形成适合吸入的气雾剂。
若使用上述技术(Respimat)雾化本发明的制剂，排出的量，至少占吸入器中所有操作(喷出)量的97％，优选至少98％，应相当于限定量，其容许偏差范围不超过这量的25％，优选为20％。每次喷出所传送的限定量，优选为介于5和30毫克，更佳的为介于5和20毫克的制剂物。
然而，也可使用不是上述所提的吸入器而雾化本发明的制剂，例如喷射流吸入器(Jet-Stream Inhalator)。
实施例I.溴化替托品一水合物的合成例在合适的反应容器将15.0公斤的溴化替托品加入25.7公斤的水中。混合物加热至80至90℃且以恒温搅拌直至形成澄清溶液。以水润湿活性碳(0.8公斤)并悬浮于4.4公斤的水中，将混合物加入含有溴化替托品的水溶液中，且用4.3公斤的水清洗。这样得到的混合物于80至90℃搅拌至少15分钟，然后以热滤纸过滤到外围温度预热至70℃的仪器中。滤纸以8.6公斤的水清洗。此仪器的内含物以每20分钟3至5℃的速率降温至20至25℃。使用冷水将此仪器进一步冷却至10至15℃且至少再搅拌一小时以完成结晶。以抽气过滤干燥仪分离出结晶，分离的结晶浆体以9升冷水(10至15℃)和冷丙酮(10至15℃)清洗。得到的结晶于氮气流中以25℃干燥2小时。产量13.4公斤的溴化替托品一水合物(理论值的86％)。
II.制剂实例100毫升的药物制剂包含

其剩余成分为纯化的水，或温度15℃至31℃，密度1.00g/cm3的注射用的水还有实施例13至24与实施例1至12类似，但使用9毫克的乙二胺四乙酸二钠。
还有实施例25至36与实施例1至12类似，但使用11毫克的乙二胺四乙酸二钠。
还有实施例37至48与实施例1至12类似，但使用9毫克的氯苄烷铵。
还有实施例49至60
与实施例1至12类似，但使用11毫克的氯苄烷铵。
在其他实施例中，氯苄烷铵的量为8或12毫克。
在其他实施例中，乙二胺四乙酸二钠的量为8或12毫克。
实施例中，最佳为实施例1至4。
权利要求
1.一种药物制剂，其包括一种或多种替托品盐作为活性物质，基于替托品盐其浓度为介于每100毫升制剂0.01克与每100毫升制剂0.06克之间，其中在该药物制剂中的一种或多种替托品盐是以完全溶解的形式存在·水为唯一的溶剂，·以酸调整pH值使之介于2.7和3.1之间，优选为2.8和3.05之间，·药理上可接受的防腐剂，·药理上可接受的络合剂及/或稳定剂及/或任选的一种或多种其他药理可接受的助剂或添加剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该替托品盐为和氢溴酸、氢溴酸、氢碘酸、单甲基硫酸酯、甲磺酸与/或对甲苯磺酸的盐类。
3.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该活性物质为溴化替托品。
4.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于该活性物质为溴化替托品一水合物。
5.根据权利要求1至4中之一的药物制剂，其特征在于使用乙二胺四乙酸或其药理上可接受的盐类作为络合物成形剂。
6.根据权利要求1至4中之一的药物制剂，其特征在于使用乙二胺四乙酸二钠作为络合物成形剂。
7.根据权利要求6的药物制剂，其特征在于乙二胺四乙酸二钠的存在量介于每100毫升制剂5毫克和每100毫克调配物20毫克之间，优选为介于每100毫升制剂8毫克和每100毫升制剂12毫克之间。
8.根据权利要求1至7中之一的药物制剂，其特征在于该pH值介于2.8和3.0之间，优选为2.9。
9.根据权利要求1至7中之一的药物制剂，其特征在于以无机酸调整pH值，优选为盐酸。
10.根据权利要求1至9中之一的药物制剂，其特征在于基于替托品盐的浓度介于每100毫升制剂0.02克和高至每100毫升制剂0.05克之间，优选为介于每100毫升制剂0.023±0.001克和高至每100毫升制剂0.045±0.001克之间。
11.根据权利要求1至10中之一的药物制剂，其特征在于该制剂包含氯苄烷铵作为防腐剂。
12.根据权利要求1至11中之一的药物制剂，其特征在于除了水、替托品盐、氯苄烷铵、乙二胺四乙酸二钠、盐酸与视情况选择氯化钠之外，不包含任何其它助剂与添加剂。
13.根据权利要求1至12中之一的药物制剂，其特征在于通过将0.057克的溴化替托品一水合物、10毫克无水氯苄烷铵，10毫克乙二胺四乙酸二钠溶解于加至100毫升水中，且用1N盐酸调整pH值至2.9，以制备100毫升制剂。
14.根据权利要求1至12中之一的药物制剂，其特征在于通过溶解0.028克的溴化替托品一水合物、10毫克无水氯苄烷铵，10毫克乙二胺四乙酸二钠于加至100毫升的水中，且用1N盐酸调整pH值至2.9，而制备100毫升制剂。
15.根据权利要求1至12中之一的药物制剂，其特征在于溶解基于替托品量为0.045克的替托品盐、10毫克无水氯苄烷铵，10毫克乙二胺四乙酸二钠于加至100毫升的水中，且用1N氢氯酸调整pH值至2.9，以制备100毫升制剂。
16.根据权利要求1至12中之一的药物制剂，其特征在于溶解基于替托品量为0.023克的替托品盐、10毫克无水氯苄烷铵，10毫克乙二胺四乙酸二钠于加至100毫升的水中，且用1N盐酸调整pH值至2.9，以制备100毫升制剂。
17.根据权利要求1至16中之一的药物制剂，其是用作以吸入方式给药的药物。
18.根据权利要求1至17中之一的药物制剂的用途，它用于在WO91/14468所示的吸入器或WO 97/12687的图6a和6b所述的吸入器中进行雾化。
19.一种根据权利要求1至17中之一的药物制剂的用途，它用于在吸入器中的雾化，该吸入器以100至600巴的压力通过至少具有一个2至10微米深，5至15微米宽的喷嘴开口的喷嘴，将一定量的药物制剂雾化为可吸入的气雾剂。
20.根据权利要求19的用途，其特征在于该喷嘴开口至少为两个喷嘴开口，其喷嘴开口的方向互相倾斜成为20至160度的角度。
21.根据权利要求19或20的用途，其特征在于该固定量为10至50微升。
22.根据权利要求19至21的用途，其特征在于该吸入器为长9至15cm，宽2至4cm。
23.根据权利要求19至22的用途，其特征在于该释出的制剂量介于5至30毫克，占吸入器所有激发量的至少97％其容许偏差范围为25％。
24.根据权利要求23的用途，其特征在于该释出的制剂量介于5至30毫克，占吸入器所有激发量的至少97％，其容许偏差范围为20％。
25.根据权利要求23或24的用途，其特征在于该释出的量达到吸入器所有激发量的至少98％。
26.一种根据权利要求1至17中之一的药物制剂的用途，它作为药物，特别用于治疗气喘及/或COPD。
27.一种根据权利要求1至17中之一的药物制剂用于治疗气喘及/或COPD的方法，特别是在如权利要求18至25中之一的吸入器中。
28.一种用于制备根据权利要求1至17中之一的药物制剂的方法，它是通过混合单个组成而进行。
全文摘要
本发明是关于一种溶于水的药物上可接受的替托品盐的无推进剂的气雾制剂。根据本发明的制剂特别适合于藉助于雾化器而将活性物质形成气雾以在气喘及COPD症状中以吸入方式施用活性剂。
文档编号A61K9/08GK1646108SQ03808233
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月2日 优先权日2002年4月11日
发明者卡林·德雷赫塞尔, 巴巴拉·尼克劳斯－汉克, 克里斯特尔·施梅尔泽, 皮特拉·巴思 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司