Ep4受体配体在治疗il－6相关疾病的应用的制作方法

专利名称：Ep4受体配体在治疗il－6相关疾病的应用的制作方法
技术领域：
本发明的特点是EP4受体配体的新用途。本发明还包括鉴定影响外周全血细胞活性的药物的方法。具体地说，包括用来确定通过调节PGE2-介导的活性影响外周全血细胞分泌IL-6的化合物的分析测试。
本发明另一特点是EP4受体拮抗剂的新用途。本发明的分析测试包括将外周全血细胞与化合物和PGE2接触测试外周全血细胞活性，而这可经测量IL-6的产生由细胞活性来确定。
背景技术：
前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是与关节炎的发病有关的潜在调节剂。PGE2结合至少四个亚型PGE受体，命名为EP1，EP2，EP3，和EP4。分子研究已经显示所有亚型为7-经膜跨膜受体，而7-经膜跨膜受体属于G蛋白偶联受体总科(Robert等，Am.Soc.Pharm.Exp.Ther.46205-29，1994)。EP1激活通过G蛋白-介导机理刺激内细胞钙释放；EP2和EP4经刺激性G蛋白使腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)活化，但对某些配体有不同的应答；EP3经抑制性的G-蛋白抑制腺苷酸环化酶(Robert等，见上，Negishi等，Biochimica Biophys.Acta 1259109-20，1995)。
有人已经提出，白(细胞)介素(interleukin-6，IL-6)，一种多效炎性细胞因子，的浓度增加是大量病理紊乱如类风湿性关节炎自身免疫疾病和动脉粥样硬化的作用因素。
白细胞介素-6(IL-6)是原生质细胞诱导、抗体分泌、B细胞生长、急性期蛋白质合成的激活、T细胞激活、造血干细胞生长和维持光学免疫功能所需的关键细胞因子。其作用确保在感染过程中和应答其它炎性刺激物时免疫系统被激活和滋养。已有详细的描述，IL-6对哺乳动物慢性炎性疾病如类风湿性关节炎生成和保持起重要作用。在最近的临床研究中，抗-IL-6受体抗体改善了类风湿性关节炎患者四肢强直、关节痛和肿胀(Yoshizaki等，SpringerSemin Immunopathol.Vol.20，247-259，1998)。这一证据暗示调节IL-6的产生是慢性炎性疾病有希望的对策动脉粥样硬化是一种复杂疾病，特征是胆固醇沉积到和单核细胞渗入到内皮下空间，导致泡沫细胞生成(Ross R.(1993)Nature 362801-809)。粥样硬化病变中巨噬细胞和胸腺依赖性淋巴细胞的存在暗示免疫系统和炎症性过程在动脉粥样硬化致病中起到重要作用(Libby等(1993)Curr.Opiii.Lipidol.4355-363)。
在人粥样硬化病变中，已经检测出IL-6的mRNA转录物(Seine等，细胞因子1994，6，87-91)。这一现象由免疫组织化学研究得到证实和发展。免疫组织化学研究显示人(动脉)粥样硬化斑块中平滑肌细胞和巨噬细胞的IL-6蛋白定向表达(Kishikawa H.等，Virchows.Arch.A Pathol.Anat.Histopathol.1992，423，433-442)。此外，IL-6已经显示出对粥样硬化病变成分中细胞类型有重要作用。IL-6可以使THP-1巨噬细胞产生增加量的肿瘤坏死因子以应答脂多糖(LPS)(Cochran FR等，Immunopharmacology，1992，23，97-103)，这暗示IL-6在刺激巨噬细胞获得其全部炎性能力方面有重要作用。IL-6已经显示出以血小板衍生生长因子-依赖方式刺激血管平滑肌细胞生长(Ikeda U.等，Am.J.Physiol.1991，260，H1713-H1717)。最近的数据显示脱辅基脂蛋白E-敲除鼠发生动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化与人病理学有关(Bourassa P-AK等，Proc.Natl.Acad Sci USA 1996，93，10022-10027；Kauser K.等，J.Vasc.Res.1996，33(suppl 1)48，Abstract)。从apoE-KO鼠离体的主动脉分泌IL-6表明相同apoE-KO主动脉的损伤区的阳性相关性。免疫组织化学的染色(法)揭示巨噬细胞主要地产生IL-6(Sukovich D.A.等，ArteriosclerThromb Vase Biol.1998，18，1498-1505)。因此，IL-6似乎在动脉粥样硬化生成方面起着重要作用。
另一方面，现有的数据支持以下的假说动脉粥样硬化是一种炎性疾病(Ross，R.，等，Nature，1993，362，801-809；Alexander，R.W.，等，N.Engl.J.Med.，1994，331，468-469)。对炎症标记检查的研究显示出炎症增加与心肌梗塞危险的关系(Rider，P.M.等，N.Engl.J.Med.，1997，336，973-979；Liuzzo，G.等，N.Engl.J.Med.，1994，331，417-424)。导致血栓形成的板破裂(plaque rupture)是梗塞中主要的现象，并显示出与板中炎症增加有关(van der Wal.A.C.，等，Circulation，1994，89，36-44)。此外，炎症应答的减少可能与继发性局部缺血危险降低有关(Rider，P.M.等，N.Engl.J.Med.，1997，336，973-979)。有人提议阿斯匹林(一种环氧合酶抑制剂)降低心肌梗塞危险的有益效果部分归于抗炎症作用。这一证据暗示，除了细胞因子和生长因子之外，前列腺素还似乎在动脉粥样硬化中起到枢轴的作用。
前列腺素通常是由酶环氧合酶-1(COX-1)产生的，而环氧合酶-1构成上是由血管的内皮(组织)、血小板、肾和其它处表达的(Monkada，S.等，Nature，1976，263，663-665)。另外，在几种不同类型的细胞中已检测出细胞因子-可诱导的环氧合酶，COX-2。COX-2的表达在基本条件下受到限制，并且在炎症过程如类风湿关节炎中并未经调节(Needeleman，P.等，J.Rheumatol，1997，24(suppl 49)，6-8)。在人粥样硬化病变中，在巨噬细胞里，在一些平滑肌细胞里和上皮细胞里发现了COX2(Christopher，S.R.，等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.1999，19，646-655；Stemme，V.等，Eur.J.Vase.Endovasc，Surg.，2000，20，146-152)。由于COX2的激活产生前列腺素，被公认为炎症重要和阳性因子的E2和I2如PGE2和/或PGI2在粥样硬化病变病症中起重要作用。
几种途经的证据暗示在炎症位置或粥样硬化病变由巨噬细胞产生前列腺素和IL-6与疾病的生成和保持有关。事实上，已有报导，当人外周血单核细胞用PGE2和钛颗粒共刺激时，PGE2在很大程度上增强了IL-6的产生(Blaine，T.A.等，J.Bone Joint Surgery，1997，10，1519-1528)。在本研究中，我们还显示PGE2增强了IL-6在刀豆素A(ConA)-处理的人外周血单核细胞(PBMC)中的产生。我们令人意外地发现EP4亚型选择性拮抗剂抑制了经PGE2和ConA共刺激的外周全血和PBMC中IL-6的产生(见本发明的详细描述)。

发明内容
本发明的特点是EP4受体配体在制备治疗IL-6相关疾病的药物中应用。优选地，IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变(alcoholic cirrhosis)，淀粉样变性病(amyloidosis)，动脉粥样硬化，心脏病如心绞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多发性硬化症，和器官移植反应。
本发明进一步方面的特点是治疗哺乳动物，包括人，的IL-6相关疾病的方法，包括施用有效量的EP4受体配体。优选地，IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病如心绞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多发性硬化症，和器官移植反应。
本发明进一步涉及一种用于治疗IL-6相关疾病的药物组合物，包括EP4受体配体。优选地，IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病如心绞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多发性硬化症，和器官移植反应。
优选地，本发明所用EP4受体配体为选择性EP4受体拮抗剂。
在另一优选的方面，EP4受体配体(拮抗剂)为下式I的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物 或其药用盐，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH或C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被以下基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环或双环的芳环，其任选含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元单环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-6元单环的芳环任选地被至多3个选自下列的取代基取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是卤素取代的C1-6亚烷基，C3-7亚环烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-O-C1-5亚烷基，C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基，其任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O，S，N-OR5或共价键；R2是H，C1-4烷基，OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元单环或双环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，NH2(HN＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，NH2(HN＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或两个非相邻的碳原子任选地被氧原子代替；
m是0，1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5是H，C1-4烷基，C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；和Q2是5-12元单环或双环的芳环，或5-12元三环；其任选含有至多三个选自O，N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-。
在另一优选的方面，公开于WO 00/16760的EP4受体配体(拮抗剂)是下式II的芳基或杂芳基稠合的咪唑化合物或其药用盐， 其中R1是羟基，受保护的羧基或羧基取代的低级烷基；羧基；受保护的羧基；氨基甲酰基；杂环基；氰基；卤素(低级)烷基磺酰基氧基；羟基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基；羧基，受保护的羧基，氨基甲酰基或杂环基取代的芳基；或任选被受保护的羧基或低级烷基磺酰基取代的氨基，R2是氢或低级烷基，R3是芳基，任选被下列基团取代卤素，R4是芳基，任选被下列基团取代卤素，Q是 [其中-A1-为单键或低级亚烷基， 为环(C6-C9)烷烯，环(C3-C9)烷烃，双环(C6-C9)烷烯或双环(C6-C9)烷烃，-A3-是单键或低级亚烷基]，和X是O，NH或S。
在另一方面，本发明提供一种测定方法，包括用测试化合物培养外周全血，并测定该化合物对PGE2-诱导的全血细胞活性的效果。优选地，细胞活性的可测量变化为细胞因子释放增加。优选地，该化合物效果是通过将该效果与不存在化合物下对照培养进行比较测量的。
在另一方面，本发明提供一种测定方法，包括用PGE2和其它兴奋药如刀豆素A，CD3或钛组合激活外周全血细胞。
本领域普通技术人员会完全懂得本发明说明书及所附的权利要求书中所用的术语。然而，除非另有规定，下面紧接着对下面下列术语进行描述。
″IL-6相关疾病″是指IL-6引起的疾病，其中IL-6激活免疫系统并在感染过程中滋养。
IL-6相关疾病的例子子包括，选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病如心绞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多发性硬化症，和器官移植反应。
″EP4受体配体″是指与EP4受体结合的化合物，包括化合物的立体异构体，化合物或立体异构体的药用盐，化合物或立体异构体前药，或前药的药用盐。还打算与EP4受体配体联用的任何另外的药物活性化合物可以是另外的药物活性化合物的立体异构体，另外活性化合物或立体异构体的盐，另外活性化合物或立体异构体的前药，或前药的盐。
″EP4受体拮抗剂″是指减少或减轻EP4受体的生物活性的化学物质。这样的拮抗剂可包括蛋白质如抗-EP4抗体，核苷酸，氨基酸，肽碳水化合物，小分子(有机或无机)，或任何其它化合物或组合物，这些化合物或组合物通过减少细胞中存在的EP4受体量，或降低EP4受体结合或信号活性(signalingactivity)从而降低EP4受体活性。
术语″烷基″，如本文所用的，是指直链或支链、饱和一价烃基，包括，但不限于，甲基，乙基，异丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，新戊基等。
术语″链烯基″，如本文所用的，是指具有至少一个双键的烃基，包括，但不限于，乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。
术语″炔基″，如本文所用的，是指具有至少一个三价键的烃基，包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。
术语″卤素″，如本文所用的，是指氟、氯、溴或碘，优选地氟或氯。
术语″环烷基″，如本文所用的，是指饱和碳环基，包括，但不限于，环丙基，环丁基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基等。
术语″烷氧基″，如本文所用的，是指O-烷基，其中″烷基″如上定义。
术语″单环芳环″，如本文所用的，是指单环芳碳环或杂环(含有0-4个选自O，N和S的杂原子)，包括，但不限于，苯基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻吩基(thiophenyl)，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，呋咱基(furazanyl)等。
术语″双环的芳环″，如本文所用的，是指单环或双环的芳香碳环或杂环(含有0-4个选自O，N和S的杂原子)，包括，但不限于，萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基(cinnolinyl)，酞磺噻唑基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
术语″亚烷基″，如本文所用的，是指饱和烃(直链或支链)，其中从各端基碳除去一个氢原子，如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基等。
术语″亚环烷基″(cycloalkylene)，如本文所用的，是指二价环烷基，包括，但不限于，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基和亚环庚基等。
术语″亚烯基″，如本文所用的，是指具有至少一个双键的直链或支链烃链间隔基，包括，但不限于，-CH＝CH-，-CH＝CHCH-，-CH＝CHCH(CH3)-，等。
术语″亚炔基″，如本文所用的，是指具有至少一个三价键的直链或支链烃链间隔基，包括，但不限于，-C≡C-，-C-C≡CCH2-，-C≡CCH(CH3)-，等。
术语″三环基″，如本文所用的，是指饱和碳环基，包括，但不限于，金刚烷基，三环[5.2.1.02，6]癸烷，等。
术语″两个相邻的L基任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替″，如本文所用的，是指，但不限于，-O-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-O-，-O-CH2CH2CH2-，-CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2-，等。
术语″芳基″，如本文所用的，是指芳香基团，包括，但不限于，苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，联苯基等。
术语″保护基″，如本文所用的，是指羟基或氨基保护基，选自典型羟基或氨基保护基，描述于Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene等(John Wiley & Sons，1991)；术语″治疗(treating)″，如本文所用的，是指反转，减轻，抑制病症或状态的发展，或预防该术语所适用的病症或状态，或所述的病症或状态的一个或多个症状。术语″治疗(treatment)″，如本文所用的，是指治疗的行为，而″治疗″如紧上所定义。
本发明其它特点和益处可清楚地从下列详细描述和权利要求书看出。尽管本发明结合具体的实施方案进行描述，应当理解其它可实施的其它变化和调整也是本发明的一部分，属于所附的权利要求书的范围内。本申请有意地包括遵循本发明原理的本发明的任何等同、变化、应用或调整，包括由本公开内容根据现有技术已知或通常的作法所作的变化。制备和使用核苷酸和多肽的另外的指导可在分子生物学、蛋白质科学和免疫学方面标准的教科书中找到(参见，如，Davis等，Basic Method in Molecular Biology，Elsevir SciencesPublishing，Inc.，New York，NY，1986；Hames等，Nucleic Acid Hybridization，IL Press，1985；Molecular Cloning，Sambrook等，Current Protocols in MolecularBiology，编著。Ausubel等，John Wiley和Sons；Current Protocols in HumanGenetics，编著。Dracopoli等，John Wiley和Sohs；Current Protocols in ProteinScience，编著。Johm E.Coligan等，John Wiley和Sons；和Current Protocolsin Immunology，编著。John E.Coligan等，John Wiley和Sons)。上述所有出版物全文引入本文作为参考。
附图描述

图1显示在ConA-处理的人PBMC(阴影柱)和在ConA-未处理的人PBMC(实体柱)中PGE2刺激IL-6分泌的条形图；图2是显示在不存在或存在ConA-刺激下，PGE2刺激人PBMC中IL-6分泌与PGE2浓度-依赖性，以及EP4拮抗剂化合物A(N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺)的抑制效果。在ConA-处理的PBMC中，化合物A显著地抑制IL-6分泌；图3是条形图，显示EP4拮抗剂化合物A和化合物B(3-{[1S)-2-(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸)抑制在ConA-处理的PBMC中IL-6分泌的效果；图4是曲线图，显示PGE2用于人全血时对产生IL-6的影响；图5是曲线图，显示EP2(布他前列素)，EP4(11-脱氧-PGE1)和EP1/EP3(硫前列酮)激动剂对HWB中产生IL-6的影响；图6是曲线图，显示化合物B(320-40,000nM)对在PGE2-刺激HWB中产生IL-6的影响；图7是曲线图，显示PGE2对ConA-刺激的人全血(HWB)中产生IL-6的影响；图8是曲线图，显示化合物C(N-[({2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺)(16-50,000nM)在ConA和PGE2共刺激的HWB中产生IL-6的影响。
具体实施例方式
本发明涉及EP4受体配体在制备治疗IL-6相关疾病的药物应用。本发明是基于以下发现在施用抗-II型胶原抗体进行疾病诱导(类风湿关节炎实验模型)后，EP4敲除鼠对生成关节炎的症状有相当的耐药作用。本发明还涉及筛选方法，鉴定体内抑制EP4活性用于例如抗-类风湿关节炎治疗的药物。
治疗方法施用检验为EP4受体配体的药剂，其剂量是有效地治疗IL-6相关疾病，其选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病，硬化症和器官移植反应。这种治疗有效量可采用常规优化技术确定，而这些又取决于待处理特定条件，患者的状况、施用途径、制剂、开业医生的判断和根据本发明公开，对本领域普通技术人员来说明确的其它因素。
抑制EP4活性的药剂可混合成治疗组合物。EP4受体配体包括小分子，核苷酸，例如，EP4反义的核苷酸、氨基酸、肽、碳水化合物和抗-EP4抗体。优选地，这些药剂与药用传递载体或介质结合。EP4抗体的例子包括，例如，多克隆、单克隆、人化的、抗-个体基因型的、嵌合体的或单链抗体，Fab，F(ab′)2，和Fab表达基因库片段，单链抗体可变区基因片段(scFV)分子，和其抗原表位-结合片段。针对EP4基因或mRNA抑制其表达的反义寡核苷酸是根据标准技术制备的(见，例如，Agrawal等，Methods in Molecular BiologyProtocols for Oligonucleotides and Analogs，Vol.20(1993))。
如本文所用的，药用传递载体包括与药物给药相容的溶剂，分散介质，包衣，抗菌和抗真菌剂，和等渗透和吸收延迟剂。
载体还包括其它活性或惰性成分，和/或载体根据组合物而定向关节组织。治疗组合物配制成与预期的给药途径相匹配。给药途径非限定的例子包括胃肠外，例如，静脉注射，皮内，皮下，口服(例如，经吸收或吸入剂)，经皮(局部)，经粘液质(transmucosal)，和直肠给药。可如Remington′sPharmaceutical Sciences，(18th版，Gennaro，编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990))所述，制成溶液或悬浮剂。
EP4抑制剂治疗效果能够根据本发明的公开内容由细胞培养或实验动物标准治疗程序测定，例如，测定ED50(50％人口有效的治疗剂量)的程序。
从细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于配制一系列人用的剂量。剂量可根据制剂和给药途径而变化。对于本发明方法中的EP4抑制剂，治疗有效剂量可初步从细胞培养分析估计。可在动物模型中制定一个剂量以达到循环血浆浓度范围，包括细胞培养中测定的IC50。这种信息可用于更确切地确定人用的剂量。例如，可用高效液相色谱测定血浆中的浓度。
本领域普通技术人员会懂得有些因素会影响有效地治疗哺乳动物的剂量和时效，其包括，但不限于，疾病或病症严重程度、以前的治疗、哺乳动物一般健康和/或年龄和所患其它疾病。而且用治疗有效量的EP4抑制剂治疗哺乳动物包括简单治疗，或优选地，包括一系列治疗。
对于抗-EP4抗体，优选的剂量是通常地10mg/kg至20mg/kg体重。通常地，部分地人化的抗体和全部地人抗体在人体比其它抗体具有较长的半衰期。因此，可以得到低剂量，并且给药次数较少。可使用改性如类脂来稳定抗体，增强吸收和组织渗透。抗体的类脂化方法是描述在Cruikshank等(J.Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum.Retrovirol.14193，1997)。
可给药的EP4受体配体(例如，拮抗剂)包括下列物质包括在式I中的配体(如下进一步说明)和如U.S.临时申请60/241,825(2000年10月19日提交)，和Akiyoshi等，U.S.非临时申请(在大约2001年10月10日提交，名称为″作为抗-炎症和止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物″)中所述的配体。所述文献在此引入作为参考。出版物为WO 02/32900。WO 02/32900全部教导引入本申请作为参考。其它可给药的EP4抑制剂包括公开在下列文件中的那些EP 0985663，WO 00/15608，WO 00/03980，WO 98/55468，WO 01/62708，WO 01/42281，WO 01/02855，WO 01/10426，WO 99/47497，WO 00/16760，WO 00/18744，WO 00/16760，WO 00/21532，WO 00/18405，EP 0855389，GB 2330307，GB 2342799，和GB 2075503。
本发明包括上述文件一般性和具体的公开。
实施例APGE2刺激在ConA-处理的人PBMC中IL-6分泌。
用5微克每毫升的ConA培育PBMC 24小时来增强IL-6分泌(图1)。当PBMC细胞同时用ConA和各种浓度的PGE2刺激24小时时，与用ConA而无PGE2刺激的IL-6分泌(图1)相比，10、100和1000M的PGE2进一步增强IL-6分泌3.5-，5,7-和10.1倍。相比，在ConA未刺激的PBMC中，应用10-1000nM PGE2不影响IL-6分泌。
于37℃，用5微克每毫升的Con A单独刺激PBMC或用10nM至1000nMPGE2刺激PBMC24小时。培养介质中分泌的IL-6经ELISA测量。数据表示为平均值±标准偏差(图1)。
EP4拮抗剂对PBMC中IL-6分泌的影响。
在无和有ConA-刺激下，PGE2浓度与刺激人PBMC的IL-6分泌的依赖性，和化合物A抑制效果。
于37℃，在5％CO2下，用5微克每毫升刀豆素A单独刺激PBMC或用10nM至1000nM PGE2刺激PBMC 24小时。为了观察化合物A效果，50微摩尔浓度(μM)化合物A与ConA和PGE2同时加入，培育24小时。括号中的数据表达为线粒体(mitocondorial)脱氢酶活性控制百分数(图2)。
所有浓度PGE2(10-1000nM)增强化合物A抑制IL-6的产生(图2)。同时，为确保50微摩尔浓度化合物A对PBMC无毒性，培育PBMC24小时后，采用比色法用细胞计数试剂盒检查活细胞。经化合物A处理的细胞显示与未处理的细胞相类似的活性。这暗示化合物A对IL-6分泌的抑制效果不是由于细胞毒性。图3显示当PBMC用5微克每毫升ConA和100nM PGE2刺激24小时时，化合物A和化合物B的剂量响应曲线。化合物A和化合物B剂量依赖性地抑制IL-6产生，IC50值分别地为13和32nM。
化合物A和化合物B抑制在ConA-处理的PBMC中的IL-6分泌(图3)。于37℃，用5微克每毫升Con A、100nM PGE2和各种剂量的EP4拮抗剂培养PBMC 24小时。经ELISA测量培养介质中分泌的IL-6。数据表示为平均值±标准偏差。
实施例B制备人全血(HWB)培养基和用PGE2激活。
方法从健康志愿者收集外周人全血(HWB)进入样品管(9体积加至1体积的3.8％枸橼酸三钠，Becton Dickinson)，并于4℃冷藏直到实验。将HWB(50微升)倒入分析板，用板式搅拌器混合10秒(强度为4，TAITAC，Micromixer)。样品放于室温下3分钟，然后加入45微升AIM介质，用板式搅拌器混合10秒(强度为4)。样品放于室温下3分钟。向样品中加入10-10000nM PGE2和100微摩尔浓度阿戈托班的混合物(100微升)，用板式搅拌器混合10秒(强度为4)。样品于37℃于5％CO2下，培养24小时。然后，样品于200g下搅拌和离心10分钟。收集上清液，IL-6浓度值经ELISA-Kit(Cyto screen)测量。
结果在该实验中，我们用人全血(HWB)已经建立PGE2-诱导的IL-6产生分析。为防止纤维蛋白合成，向培养样品中加入阿戈托班，一种凝血酶抑制剂。加入100μM阿戈托班抑制了在24小时培育期间血样中纤维蛋白生成，但不影响IL-6产生的量。在此条件下，当血样用10,100和1000nM的PGE2刺激，在分析混合物中IL-6浓度分别为1.5～10ng/ml、3～15ng/ml和4.5～20ng/ml，(图4)。稀释的人全血样品用10-10,000nM的PGE2刺激，并于37℃培育24小时。在上清液中的IL-6浓度由ELISA测定。结果表示为代表性实验进行三次的平均值±标准偏差。
实施例CEP激动剂对HWB中IL-6产生的效果。
方法从健康志愿者收集外周人全血(HWB)进入样品管(9体积加入到1体积3.8％枸橼酸三钠，Becton Dickinson)，并于4℃冷藏直到实验。将HWB(50微升)放入分析板，用板式搅拌器(强度为4，TAITAC，Micromixer)混合10秒钟。样品放于室温下3分钟，然后加入45微升AIM介质，用板式搅拌器(强度为4)混合10秒钟。样品放于室温下3分钟。向样品中加入10-10000nM各EP激动剂和100μM阿戈托班的混合物(100微升)，并用板式搅拌器(强度为4)混合10秒钟。样品于37℃，在5％CO2下培养24小时。然后，样品于200g下搅拌和离心10分钟。收集上清液，IL-6浓度经ELISA-Kit(Cyto screen)测量。
结果采用1-10微摩尔浓度布他前列素(EP2激动剂)增强IL-6产生(图5)。11-脱氧-PGE1(1-10微摩尔浓度)(一种EP4激动剂)增强IL-6产生，而硫前列酮(EP1/EP3激动剂)不超过10微摩尔浓度的浓度(图5)。
分别测量EP2(布他前列素)、EP4(11-脱氧-PGE1)和EP1/EP3(硫前列酮)激动剂对HWB中产生IL-6的影响效果。将各激动剂加入至HWB，并于37℃，在5％CO2中培育24小时。结果表示为代表性实验进行三次的平均值±标准偏差。对从3个人得到的样品进行实验。从3个人获得类似结果。
实施例DEP4拮抗剂对PGE2-刺激的HWB中IL-6产生的影响效果。
材料和方法从健康志愿者收集外周人全血(HWB)到样品管(9体积加入到1体积3.8％枸橼酸三钠，Becton Dickinson)，和于4℃冷藏直到实验。将化合物B(5微升)或载体(含有0.2％DMSO的AIM介质)加入到96-孔培养板。将HWB(50微升)放入分析板，用板式搅拌器(强度为4，TAITAC，Micromixer)混合10秒钟。样品放于室温下3分钟，然后加入45微升AIM介质，用板式搅拌器(强度为4)混合10秒。样品放于室温下3分钟。向样品中加入100nM PGE2和100微摩尔浓度阿戈托班的混合物(100微升)，用板式搅拌器(强度为4)混合10秒。样品于37℃在5％CO2中培养24小时。然后，样品于200g下搅拌和离心10分钟。收集上清液，IL-6浓度经ELISA-Kit(Cyto screen)测量。
结果化合物B以剂量依赖方式抑制PGE2-刺激的IL-6产生(图6)。化合物B(320-40,000nM)对在PGE2-刺激HWB中IL-6产生的效果。含有化合物B稀释的人全血样品用10-10,000nM PGE2刺激，并于37℃，培育24小时。上清液中IL-6浓度经ELISA测定。结果表示为一代表性实验进行三次的平均值±标准偏差。
实施例E在ConA和PGE2共刺激的人全血中IL-6的产生方法化合物B(50微升)，CcnA和PGE2(50微升，1∶1)用AIM介质(Gibco)稀释成合适浓度并置于96-孔培养板(分析板)。从健康志愿者收集外周血(9体积加入到1体积3.8％枸橼酸三钠，Becton Dickinson)。人全血样品用同样体积的AIM介质稀释，并将100微升稀释的血样置于分析板。分析混合物最终DMSO浓度为0.25％。分析混合物于37℃在5％CO2中培养24小时。然后，分析混合物于200g下搅拌和离心10分钟。收集上清液，和IL-6浓度经ELISA-Kit(Cyto screen)测量。
结果PGE2从10至1000nM剂量依赖性地增强IL-6产生(图7)。
当血样用10、100和1000nM PGE2刺激时，分析混合物中IL-6浓度分别为1.8～10.8ng/ml、4～20ng/ml和5.8～23ng/ml。PGE2(10-1000nM)浓度得到足够的IL-6产生以测定EP4拮抗剂的IC50。在这些主要的重要发现中，化合物C显示出剂量-依赖性的抑制作用(图8)。化合物C与PGE2竞争地抑制IL-6产生。三个人中化合物C的pA2值为6.3，6.4和7.1。稀释的人全血样品用5微克每毫升ConA和三个不同浓度的PGE2(10-1000nM)刺激。于37℃培育24小时后，测定上清液中IL-6浓度。稀释的人全血用5微克每毫升ConA和100nM PGE2共刺激，并于37℃培育24小时。上清液中IL-6浓度经ELISA测定。
本发明所述的EP4受体配体药用盐(例如，拮抗剂)包括其酸加成盐和碱盐(包括二盐)。合适的酸加成盐从形成非毒性盐的酸生成。实例包括乙酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(besylate)，碳酸氢盐/碳酸盐，重硫酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐(gluceptate)，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐(glucuronate)，羟苯酰苯酸盐，盐酸盐/氯化物，溴化氢盐/溴化物，碘化氢盐/碘化物，磷酸氢盐，羟乙基磺酸盐，D-和L-乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸酯，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐(羟丙茶碱)，硝酸盐，或乳清酸盐，棕榈酸盐，磷酸盐，蔗糖盐，硬脂酸盐，丁二酸盐、硫酸盐，D-和L-酒石酸盐，和甲苯磺酸盐。
合适的碱盐从形成非毒性盐的碱生成。实例包括铝，精氨酸，苄星青霉素(benzathine)，钙，胆碱，二乙基胺，二醇胺，甘氨酸，赖氨酸，镁，葡甲胺，醇胺，钾，钠，氨丁三醇(tromethamine)和锌盐。
合适的盐的综述见Stah和Wennuth，Handbook of Pharmaceutical saltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
本发明所提到的EP4受体配体药用盐(例如，拮抗剂)可通过将本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)和若需要，合适的酸或碱一起混合而方便地制备。盐从溶液中沉淀，并经过滤收集或经过溶剂挥发而回收。
根据本发明的药用溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶溶剂可以同位素代替，如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
本发明范围内还有笼合物，药物-宿主包合络合物，其中，与上述溶剂化物相比，药物和宿主以非化学计量存在。这些络合物的综述可见J PharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975，8月)。
下述本发明所提到的针对EP4受体配体(例如，拮抗剂)的所有文献包括针对本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)的盐、EP4受体配体和其盐的溶剂化物和笼合物的文献。
本发明包括如上所定义的本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)多晶型物。
本发明范围内还有称之为本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)的“前药”。因此本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)的某些衍生物其本身几乎没有或没有药理学活性，但当其给药进入人体之内或之中后，经新陈代谢，产生具有所希望活性的本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)。这些衍生物称之为”前药”。
根据本发明的前药，例如，用本领域普通技术人员已知的称之为″pro-moieties″的某些部分替换本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)中的合适的官能团而得到，例如，见″Design of Prodrugs″，H Bundgaard(Elsevier，1985)。
最后，本发明所提到的某些EP4受体配体(例如，拮抗剂)其本身可作为本发明所提到的其它EP4受体配体(例如，拮抗剂)前药。
本发明所提到的含有一个或多个不对称碳原子的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可以两种或或多种旋光异构体存在。当本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)含有链烯基或亚烯基，可形成几何顺/反式(或Z/E)异构体；当本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)含有例如，酮或肟基时，可形成互变异构体(tautomerism)。因此单个化合物可具有一种以上类型异构体。本发明范围内包括本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)所有旋光异构体，几何异构体和互变异构的形式，包括具有一种以上类型异构体的化合物，和一种或多种的混合物。
根据本领域普通技术人员所知的常规方法，例如，分步结晶和色谱法分离顺/反异构体。制备和分离单独立体异构体的常规方法包括由合适的光学纯前体转化，例如，用手性HPLC折分外消旋化合物(或其盐或其衍生物的外消旋化合物)，或分步结晶由外消旋化合物与合适的旋光的酸或碱，例如，酒石酸反应生成的非对映异构体盐。
本发明还包括本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)所有药用同位素变体。同位素变体定义为其中至少一个原子被原子数相同但原子质量与通常自然界发现的原子不同的的原子所代替的物质。
可包含于本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)的合适的同位素例子包括下列同位素氢，如2H和3H，碳，如13C和14C，氮，如15N，氧，如17O和18O，磷，如32P，硫，如35S，氟，如18F，和氯，如36Cl。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)用同位素如氘，即，2H，代替，由于代谢作用的稳定性提高而得到某些治疗好处，例如，体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下是优选的。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)某些同位素变体，例如，含有放射性同位素的变体，可用于药物和/或基底组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即，14C，由于易于并入并且方便检测对此目的特别有用。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)同位素变体通常地由本领域普通技术人员已知的常规技术制备或由与所附实施例或制备例所述的类似工艺方法用合适试剂同位素变体而制备。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可以为冻干，喷雾干燥，或蒸发干燥以得到晶体或无定型材料的固体栓(solid plug)，粉末，或膜。此目的也可用微波或射频干燥。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可单独给药或与其它药物联用，通常地以与一种或多种药用辅料配合的制剂给药。这类药物例子包括COX-2选择性、COX-1选择性或非选择性NSAID(非类固醇抗-炎症药物)，类吗啡物质，抗惊厥剂，抗镇静剂，局部麻醉药，疾病-改性抗-似风湿症的药物，或类固醇。与COX-2选择性的NSAID联用特别有利地用于预防和治疗疼痛，关节炎，酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病如心绞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如复合硬化症，和器官移植反应。COX-2选择性的NSAID的例子有尼美舒利，塞来考昔，罗非考昔和伐地考昔。此处所用的术语″辅药″是指本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)之外的任何其它成分。辅药的选择很大程度上取决于特定的给药方式。
口服给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可口服给药。口服给药涉及舌咽，以使化合物进入胃肠道，或口腔的或舌下给药使化合物直接从口进入血流。口服给药合适的制剂包括固体制剂如片剂，含有颗粒、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括充液型)，咀嚼剂，复合或纳米颗粒，凝胶，膜(包括粘-粘合膜)，栓剂(ovules)，喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬液，溶液，糖浆剂和酏剂。此制剂可作为软或硬胶囊的填料和通常包括载体，例如，水，乙醇，丙二醇，甲基纤维素，或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可由固体，例如，从囊剂(sachet)重新配制得到。
本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可用于速溶、快速-崩解剂型，如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，作者为Liang和Chen(2001)中所述的那些。
根据本发明的典型片剂治疗组合物包括

*根据药物活性调节量典型片剂可使用制剂师己知的标准工艺制备，例如，直接压片法，成粒法(干法，湿法，或熔体法)，熔融凝结，或挤出法。片剂可包括一层或多层，并可以经包衣或未包衣的。
合适的口服给药辅料的例子包括载体，例如，纤维素，碳酸钙，磷酸氢钙，甘露醇和柠檬酸钠；成粒粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素和明胶；崩解剂，例如，淀粉羟乙酸钠和硅酸盐；润滑剂，例如，硬脂酸镁和硬脂酸；湿润剂，例如，月桂基硫酸钠；防腐剂；抗氧化剂；香料和着色剂。
口服给药固体制剂可配制成立即释放和/或缓释型。缓释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控释二元-、定向和程序控制释放。合适的缓释技术，如高能分散液，渗透和包衣颗粒的详细内容可见如Verma等，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它缓释制剂描述于US专利No.6,106,864。
胃肠外给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可直接地施用于血流，进入肌肉，或进入内部器官。合适的胃肠外给药方式包括静脉，动脉内，腹膜内，膜内，心室，尿道内，胸骨内，颅内，肌内和皮下。胃肠外给药合适的设备包括针(包括显微(操作)针)，注射器，无针注射和注入技术。
胃肠外制剂典型地为水溶液，其含有辅料如盐、碳水化合物和缓冲液(优选地pH从3到9)，但，对于某些应用，可合适地制成无菌非水溶液或制成干燥形成以与合适的载体如无菌、无热源水一起使用。
在无菌条件下例如冷冻干燥制备胃肠外制剂可由本领域普通技术人员己知的标准药物技术进行。
用于胃肠外溶液制备中的本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)溶解度可用合适的加工，例如，应用高能喷雾-干燥分散液(见WO 01/47495)和/或应用合适的制剂技术如应用溶解度增加剂来增加。
胃肠外给药制剂可配制成立即释放和/或缓释型。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，控释二元-，定向和程序控制释放。
局部给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可皮肤上或经皮局部给药到皮肤或粘膜。为此目的的典型制剂包括凝胶，水凝胶，洗剂，溶液，乳膏，软膏，扑粉，敷料，泡沫，膜，皮肤贴剂(patches)，糯米纸囊剂，埋植剂，海绵，纤维，绷带和微乳剂。还可用脂质体。典型载体包括醇，水，矿物油，液体凡士林油，白凡士林，甘油和丙二醇。可加入渗透促进剂，见，例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999年10月)。
局部给药其它方式包括经下列方式传递离子电渗疗法，电穿孔术，超声药物透入疗法，超声促渗和无针或微针注射。局部给药制剂可配制成立即释放和/或缓释型。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，控释二元-，定向和程序控制释放。因此，本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可配制成多固体给药形式，如植入的长效黄体酮以提供长期的活性化合物释放。
吸入或鼻内给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可经鼻内或吸入给药，典型的形式为来自干粉吸入器的干粉末(或单独；作为混合物，例如，与乳糖的干混合物；或作为混合的成分颗粒，例如，与磷脂(类)混合)。或者为气溶胶喷雾剂从加压容器，泵，喷雾器，雾化器(优选地由电流体力学产生细小粒的，雾化器)，或喷洒器提供，并可应用或不应用合适的喷射剂，如二氯氟甲烷。
加压容器，泵，喷雾器，雾化器或喷洒器含有活性化合物的溶液或悬浮液，其包括，例如，乙醇(任选地，水性乙醇)或合适的替换剂用于分散、增溶、或延长活性化合物的释放，作为溶剂的喷射剂和任选表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯或低聚乳酸。
应用于干粉末或悬浮液制剂之前，药物产品可微小化成合适的大小以通过吸入传递(典型地小于5微米)。这可经合适的研细方法，如螺旋状气流粉碎，流化床气流粉碎器，超临界流体加工形成纳米颗粒，高压匀化，或喷雾干燥来实现。
用于雾化器合适的溶液制剂用电流体力学每传动一次产生细小颗粒，其含有从1微克至10mg本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)，传动体积可从1微升至100微升变化。典型制剂包括本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)，丙二醇，无菌水，乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代拮抗溶剂包括甘油和聚丙二醇。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡(blisters)和药筒(例如，从明胶或HPMC制得)可配制成含有本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)，合适的粉末基质如乳糖或淀粉和性能改进剂如1-白氨酸，甘露醇，或硬脂酸镁的粉末混合物。
对于干粉吸入器和气溶胶，剂量单位是经计量阀确定的。根据本发明的单位典型地被安装来按计量的剂量或″粉扑″(puff)给药。
用于吸入的/鼻内的给药的制剂可配制成立即释放和/或缓释。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，控释二元-，定向和按程序释放。
直肠/阴道内给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可直肠/阴道内给药，例如，以栓剂，阴道栓剂，或灌肠剂形式。可可脂是传统的栓剂基质，但若合适，也可使用各种替代物质。
直肠/阴道内给药的制剂可配制成可配制成立即释放和/或缓释型。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，控释二元-，定向和按程序释放。
眼睛/ANDIAL给药本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可直接对眼睛或耳给药，典型地的形式为等渗的、pH-调节的无菌盐水微悬浮液或溶液的滴剂。眼睛和ANDIAL给药用的合适的其它制剂包括软膏，生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵，胶原)和非生物降解性的(例如硅酮)埋植剂，糯米纸囊剂，lenses和颗粒或囊状系统，如非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物如交联的聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明质酸，纤维素聚合物，例如，羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物，例如，琼脂糖可连同防腐剂，如洁尔灭氯化物一起加入。这类制剂还可经离子电渗疗法传递。
眼睛/ANDIAL给药制剂可配制成立即释放和/或缓释型。缓释制剂包括延迟-，持续-，脉冲-，控释二元-，定向和按程序释放。
实施技术本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)还可与可溶性大分子物质如环糊精或含聚乙二醇的聚合物联合使用以改进其溶解性、溶解速度、遮蔽味觉作用、生物利用度和/或稳定性。
药物-环糊精络合物，例如，被发现通常地用于大多数剂型和给药途径。包合和非-包合络合物均可使用。直接络合药物之外的选择是环糊精可作为辅助的添加剂，如作为载体、稀释剂或增溶剂。大多数用于这些目的为α-，β-和γ-环糊精，例子可见国际专利申请WO 91/11172，WO 94/02518和WO98/55148。
剂量本发明所提到的EP4受体配体(例如，拮抗剂)可经口、胃肠外或局部途径对哺乳动物给药。通常，这些化合物大多数期望的对人的给药剂量的范围从0.1mg到3000mg，优选地从1mg至500mg，这可以是单一剂量或全天的分份剂量，但根据所治疗患者的体重和状况、所治疗的疾病和所选择的特定的给药途径而有所变化。
这些剂量是基于平均体重为约65至70kg的患者。医师会方便地确定在该体重量之外的患者如婴儿和老人的剂量。例如，治疗与炎症相关的疼痛的剂量的范围从0.01mg至10mg每千克体重每天是非常适合的。
EP4拮抗剂式I芳基和杂芳基稠合咪唑化合物下式I芳基和杂芳基稠合咪唑化合物或其药用盐。
式I化合物中，Y1，Y2，Y3和Y4优选地独立地选自N，CH和C(L)；L为卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，单或二-(C1-4烷基)氨基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一个或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元单环或双环的芳环，或8-12元的三环基，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-。
更优选地Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；L为卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，单或二-(C1-4烷基)氨基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一个或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环，或8-12元三环，其含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素。
更优选地Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环或8-12元三环，其任选地含有1个硫原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素。
更优选地Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团连接一起形成亚甲基二氧基；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环体系。
更优选地Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C-L；L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基，更优选地Y1，Y2，Y3和Y4选自以下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4，是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)和Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)和Y4是N；m)Y1，Y2，Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH和Y4是N；o)Y1，Y2和Y4是CH，和Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N和Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；和t)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是CH。
L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团连接一起形成亚甲基二氧基。
最优选地Y1，Y2，Y3和Y4选自以下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)和Y2，Y3和Y4是CH；
f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；和k)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是CHL是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团连接一起形成亚甲基二氧基。
式I化合物中，R1优选地是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被以下基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环或双环的芳环，其任选含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；m是0或2；和R3是H或C1-4烷基，更优选地R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任选被下列基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(O)-，Q1-O-，Q1-S-或Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环芳环，其任选地含有至多4个选自N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基C(＝O)-；和m是0或2，更优选地R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，Q1-，或单或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任选被下列基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；Q1是5或6元单环芳环，任选地含有至多4个选自N和S的杂原子；和m是0或2，更优选地R1是C1-5烷基，C3-7环烷基，或Q1-，单或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-5烷基任选被下列基团取代C1-3烷基，羟基，氧代，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；和Q1是5-12元单环芳环体系，其任选地含有至多2个选自N和S杂原子。更优选地R1是C1-5烷基，单或二-(C1-8烷基)氨基，吡咯烷基，或吡啶基，其任选被下列基团取代C1-3烷基，羟基，氧代，5或6元单环芳环，其中所述的5或6元单环芳环含有1或2选自N和S的杂原子，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-，最优选地R1是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙酰基氨基-1-甲基乙基。
式I化合物中，R2优选地是H或C1-4烷基，最优选地H。
式I化合物中，A优选地是5-6元单环的芳环，任选地含有至多2个选自O，N，和S的杂原子，其中所述的5-6元单芳环任选被至多两个选自下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基和卤素取代的C1-4烷氧基；更优选地5-6元单环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；更优选地5-6元单环芳香体系任选被下列基团取代卤素或C1-4烷基；更优选地5-6元单环的芳环体系，最优选地为苯基或吡啶基。
式I化合物中，B优选地是C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基，其任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；更优选地B为任选被C1-3烷基的取代C1-3亚烷基；更优选地B为C1-2亚烷基，任选被下列基团取代甲基；最优选地B为亚乙基或亚丙基。
式I化合物中，W优选地是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；更优选地为NH，N-C1-2烷基或O，最优选地为NH，N-CH3或O。
式I化合物中，Z优选地是5-12元单环或双环的芳环，其任选地含有至多三个选自N、O和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，羟基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷基-C(＝O)NH-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元单环或双环的芳环，或8-12元三环基，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-；更优选地Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环，或8-12元三环，其含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素；更优选地Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环或8-12元三环，其任选地含有1硫原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素，更优选地Z是5-12元单环或双环的芳环任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环芳环，任选被下列基团取代卤素；C1-4烷基，硝基，R3C(＝O)N(R4)-或Q2-；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环体系；更优选地Z是5-10元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-10元单环芳环任选被下列基团取代氯，溴，甲基，硝基，CH3C(＝O)NH-，叔丁基C(＝O)NH-或苯基，最优选地Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯并噻吩基；所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任选被一至三个独立地选自下列基团取代氯，溴，甲基，乙酰基氨基，2，2-二甲基丙酰氨基，硝基和苯基。
优选的式I化合物包括下列的化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被以下基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-，或C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环或双环的芳环，其任选含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元单环的芳环，任选地含有至多2选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-6元单环的芳环任选被至多2个选自下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基和卤素取代的C1-4烷氧基；B是C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基，其任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，羟基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C1-4烷基-C(＝O)NH-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，单或二-(C1-4烷基)氨基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元单环或双环的芳环或8-12元三环基，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任选被下列基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环芳环，任选地含有至多4选自N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基C(＝O)-；A是5-6元单环的芳环，任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；B是C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基，任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；
L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环，或8-12元三环基，其含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基或C3-7环烷基，其中所述的C1-8烷基任选被下列基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5或6元单环芳环，任选地含有至多4个选自N和S的杂原子；A是5-6元单环的芳环体系，任选被下列基团取代卤素或C1-4烷基；B是或C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基，任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)NR4-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或二个(非相邻)碳原子任选被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环或8-12元三环，其任选地含有1硫原子，其中所述的5或6元单环芳环任选被下列基团取代卤素。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C(L)；R1是C1-5烷基或C3-7环烷基，其中所述的C1-5烷基任选被下列基团取代C1-3烷基，羟基，氧代，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；Q1是5-12元单环芳环体系，任选地含有至多2个选自N和S杂原子，A是5-6元单环的芳环体系；B是C1-3亚烷基，任选被下列基团取代C1-3烷基；W是NH，N-C1-2烷基或O；R2是H；Z是5-12元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，硝基，R3C(＝O)N(R4)-或Q2-；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元单环芳环体系。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C-L；R1是C1-5烷基，任选被下列基团取代C1-3烷基，羟基，氧代，5或6元单环芳环，其中所述的5或6元单环芳环是含有1或2选自N和S杂原子，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；A是苯基；B是C1-2亚烷基，任选被下列基团取代甲基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是5-10元单环或双环的芳环，任选地含有至多三个选自N和S的杂原子，其中所述的5-10元单环芳环任选被下列基团取代氯，溴，甲基，硝基，CH3C(＝O)NH-，叔丁基C(＝O)NH-或苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH和C-L；R1是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙酰基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯并噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代氯，溴，甲基，乙酰基氨基，2，2-二甲基丙酰氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4选自下列的组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；
c)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)和Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)和Y4是N；m)Y1，Y2，Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH和Y4是N；o)Y1，Y2和Y4是CH，Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N和Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；和s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；R1是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙酰基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯并噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任选被一至三个取代基独立地选自下列基团取代氯，溴，甲基，乙酰基氨基，2，2-二甲基丙酰氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基。
进一步优选的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4选自下列的组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；和j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；R1是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙酰基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯并噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任选被一至三取代基独立地选自下列基团取代氯，溴，甲基，乙酰基氨基，2，2-二甲基丙酰氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，氰基，乙酰基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺酰基，或1-羟基-1-甲基-乙基，或两个相邻的L基团相连一起形成亚甲基二氧基。
优选单独的式I化合物是下列化合物3-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺；6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-4-[2-({[(4-联苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺酰基)氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；4-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；7-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯并咪唑；4，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-1H-苯并咪唑；5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(carboxamide)；2-乙基-3-{4-[2-({[({3-[羟基(oxido)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；n-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-(4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基异丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；和其盐。
最优选单独的式I化合物是下列化合物6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基)苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；5-甲氧基-2-乙基-3-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；和6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；和N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；和其盐。
式I化合物的合成。
代表性的式I化合物和其合成方法描述在下列实施例1-380。另外的通常合成示意图描述在U.S.临时申请60/241,825(2000年10月19提交)，和Akiyoshi等，非临时申请(在约2001年10月10日提交，名称为″作为抗-炎症和止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物″。
除非另有说明，下述实施列所有操作在室温或环境温度下进行，即18-25℃；溶剂蒸发用旋转式蒸发器减压下进行，而浴温度至多60℃；反应由薄层色谱(TLC)监测，反应时间只是说明性的；所得的熔点(mp)未校正(多晶型现象可导致不同熔点)；所有分离的化合物的结构和纯化由至少一种下列技术确保TLC(Merck silica gel 60 F254 precoated TLC plates)，质谱，核磁共振(NMR)，红外吸收光谱(IR)或微量分析。结果只是示例性的。闪蒸柱色谱法使用Merck silica gel 60(230-400 mesh ASTM)进行。
低分辩率质谱数据(EI)在Automass 120(JEOL)质谱仪上获得。低分辩率质谱数据(ESI)在Quattro II(Micromass)或ZMD(Micromass)质谱仪上获得。除非另有说明，NMR数据的测定于270MHz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)或300MHz(JEOL JNM-LA300光谱仪)进行，使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，相对于内标物四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)；所用的常规的缩写是s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰等。IR色谱用Shimazu红外光谱仪(IR-470)进行测量。化学符号具有其通常的含义；bp(沸点)，mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔millimoles)，eq.(当量)，quant.(定量产率)。
实施例12-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)室温下，将硝基乙酸乙酯(80.0g，601mmol)与氨水(25％NH3溶于水中，400mL)的混合物搅拌三天，然后，溶液经空气干燥浓缩。残余物溶于水(450mL)。向溶液中加入2，4-戊二酮(73.1g，730mmol)，吡啶(16.2mL，200mmol)和乙酸(11.4mL，200mmol)，混合物另搅拌7天。所得沉淀物经过滤收集并减压干燥得到35.0g(35％)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，br.s)，6.06(1H，s)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)。
步骤2 2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(步骤1，10.0g，29.7mmol)与磷酰氯(35mL，187.3mmol)的混合物于95℃搅拌3小时，然后冷却至45℃。过量的磷酰氯于45℃减压蒸馏除去。残余物冷却至室温，用二氯甲烷稀释(75mL)。所得溶液冷却至0℃，向溶液中滴加2N盐酸(50mL)。有机层分离，用2N盐酸(4×25mL)，2N氢氧化钠水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到10.0g(90％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，s)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3 2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇于150℃，2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(步骤2，1.3g，7.0mmol)和4-氨基苯基乙基醇(1.4g，10.2mmol)的混合物置于密封管中加热3小时。反应混合物冷却，用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到1.6g(80％)标题化合物橙黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54(3H，s)，2.42(3H，s)。
步骤4 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3，1.6g，5.6mmol)的乙酸乙酯(15mL)搅拌溶液中，加入10％Pd-C(160mg)。混合物室温下氢气氛下搅拌6小时。经过滤除去钯催化剂，用乙醇洗涤(100mL)。滤液减压浓缩得到1.3g(92％)标题化合物浅黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(3H，s)，2.19(3H，s)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯于0℃，向2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，1.3g，5.1mmol)于甲苯(30mL)的搅拌悬浮液中，滴加丙酰氯(990mg，10.7mmol)，反应混合物回流加热2小时。冷却后，混合物倾倒于水中(50mL)并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到1.8g(quant.)标题化合物褐色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇向2-{4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5，1.75g，5.1mmol)于甲醇/THF(v/v，1∶1，28mL)的溶液中，加入4NLiOH水溶液(4.6mL，18.4mmol)，所得混合物室温下搅拌。3小时后，混合物浓缩。残余物溶于水(30mL)并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从2∶1至0∶1梯度洗脱)得到1.3g(86％)标题化合物淡褐色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.75(2H，m)，3.47(1H.br.s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6，2.2g，7.4mmol)在甲苯(40mL)的溶液中，加入亚硫酰(二)氯(2.0mL，23.6mmol)；所得混合物于80℃搅拌3小时。减压除去挥发性组分，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱，从2∶1至1∶1)得到2.1g(90％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物向3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7，2.8g，9.0mmol)和KI(1.5g，9.0mmol)于DMF(50mL)的混合液中，加入叠氮化钠(1.2g，18.0mmol)，然后所得混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物倾倒于水中(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到2.35g(85％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤9 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8，2.35g，7.3mmol)在甲醇(50mL)的溶液中，加入10％Pd-C(200mg)。所得混合物氢气氛下搅拌4小时。混合物经硅藻土(Celite)垫过滤，滤液浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙基胺(100∶5∶1)洗脱得到2.01g(94％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88-2.78(4H，m)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤9，1.2g，4.0mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中，加入对-甲苯磺酰基异氰酸酯(805mg，4.0mmol)。所得混合物室温下搅拌3小时。除去溶剂后，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得到1.10g(56％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.12(1H，br.s)，3.55-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74-2.64(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例22-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐向2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1，5.0g，10.2mmol)在甲醇(20mL)的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(5.1mL，10.2mmol)。所得混合物室温下搅拌5分钟，浓缩。过滤收集残余固体，并于50℃减压干燥得到标题化合物白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.39(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，3.15(2H，br.s)，2.66-2.75(4H，m)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，2.28(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例32-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6实施例1，300mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中，加入对-甲苯磺酰基异氰酸酯(237mg，1.2mmol)。所得混合物室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残余固体用乙酸乙酯重结晶得到454mg(92％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(4H，s)，6.92(1H，s)，4.87(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.7Hz)。
实施例42-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({甲基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1，200mg，0.41mmol)在THF(10mL)混合液中，于冰冷却下用10分钟滴加二异丙基酰胺锂(LDA)(2.0N，于庚烷/己烷/乙基苯中，0.8mL，1.6mmol)。加入完成后，相同温度下再搅拌20分钟。向所得混合物于0℃滴加MeI(0.5mL)，室温下搅拌15小时。混合物倒入磷酸盐缓冲液(100mL)溶液中，并二氯甲烷(100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物用闪蒸色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱得到10mg(5％)标题化合物无色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.25(7H，m)，6.89(1H，s)，3.65-3.55(2H，m)，3.14(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例52-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺于130℃，将3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7实施例1，627mg，9.0mmol)，甲基胺溶液(40％于甲醇中，6mL)和水(6mL)的混合物置于密封管中加热过夜。反应混合物分配于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。有机相分离，水相用二氟甲烷(50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)、干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱得到523mg(85％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，4.73(1H，br.s)，2.93(4H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺(步骤1，523mg，1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基胺(2mL)的溶液中，加入对-甲苯磺酰基异氰酸酯(400mg，2.0mmol)。所得反应混合物室温下搅拌6小时。除去溶剂后，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱得到358mg(42％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，3.66-3.49(2H，m)，3.51(3H，s)，2.93-2.70(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例62-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 1-(4-氨基苯基)-2-丙醇将1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.；等J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228.，2.2g，12.3mmol)，铁粉(3.3g，59.1mmol)，氯化铵(370mg，6.9mmol)，乙醇(48mL)和水(24mL)的混合物回流加热2小时。混合物冷却，经Celite垫过滤。滤液浓缩。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，水(2×100mL)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到1.45g(78％)标题化合物黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br s)，2.72-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根据实施例1的步骤3所述的操作，从1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤1)和2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(实施例1步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.59(1H，br.s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，4.13-4.01(1H，m)，2.82-2.64(2H，m)，2.55(3H，s)，2.44(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇将1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤2，500mg，1.66mmol)，铁粉(440mg，7.88mmol)，氯化铵(80mg，1.5mmol)在乙醇/水(v/v，31∶8，39mL)的混合物回流加热2小时。混合物冷却，经Celite垫过滤。滤液浓缩。残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，水(2×100mL)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。除去溶剂得到450mg(quant.)标题化合物褐色固体TLC Rf0.10(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.30(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤5 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，s)，4.16-4.07(1H，m)，2.90-2.76(4H，m)，2.66(2H，s)，2.52(3H，s)，1.32-1.22(6H，m)。
步骤6 3-[4-(2-氯丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步骤5)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.50(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯异丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.74(1H，m)，2.95-2.79(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基叠氮化物(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(4H，m)，6.90(1H，s)，3.31-3.20(1H，m)，2.87-2.77(3H，m)，2.66-2.58(4H，m)，2.52(3H，s)，1.28(3H，t，J＝8.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)。
步骤9 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基])-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺(步骤8)制备标题化合物。
mp 128℃；MS(ESI)m/z 506.19(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.19(6H，m)，6.90(1H，s)，4.08-4.02(1H，m)，2.84-2.72(4H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，2.32(3H，s)，1.20-1.13(6H，m)。
实施例72-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(实施例6步骤5)制备标题化合物。
mp 108℃；MS(ESI)m/z 507.18(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(4H，s)，6.91(1H，s)，5.10-5.04(1H，m)，2.95-2.76(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28-1.21(6H，m)。
实施例85，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤4)和丁酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77，(2H，t，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.58(4H，m)，1.00-0.86(6H，m)。
步骤2 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，4.00-3.89(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.80-1.64(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)。
步骤4 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.75-1.62(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.89(2H，br.s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s)，2.48(3H，s)，1.78-1.63(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.10(1H，br.s)，3.58-3.46(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.74-1.61(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例92-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇室温下，向5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基胺(Heitsch，H.；等Bioorg.Med.Chem.1997，5,673.，2.0g，8.1mmol)于三氟乙酸/水(v/v，2∶1，30mL)的溶液中，分成小份加入亚硝酸钠(1.1g，16mmol)，然后反应混合物搅拌过夜。所得沉淀物经过滤收集，水洗涤，并减压干燥得到2.2g(quant.)标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ2.53(3H，s)，2.38(3H，s)。
步骤2 3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶根据实施例1步骤2所述的操作，从5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，2.41(3H，s)。
步骤3 2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步骤2)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，3.90-3.77(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.5Hz)，2.65(3H，s)，2.59(3H，s)。
步骤4 2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(4H，s)，6.21(1H，s)，3.38(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.5Hz)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s)。
步骤5 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4)和异丁酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 457(M+)。
步骤6 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.03(1H，m)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(3H，s)，2.67(3H，s)，1.34(6H，d，J＝6.8Hz)。
步骤7 6-溴-3-(4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.02(1H，m)，2.76(3H，s)，2.66(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)。
步骤8 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 412(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.16-3.02(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(3H，s)，2.68(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)。
步骤9[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8)制备标题化合物。
H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)。
步骤10 2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.08(1H，br.s)，3.56-3.43(2H，m)，3.02-2.89(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67(3H，s)，2.41(6H，s)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例102-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例9)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 506(M+H)+。
实施例112-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例9步骤4)和戊酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 485(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝7.7Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.54(4H，m)，1.40-1.20(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤2 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 401(M+)。
步骤3 6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 419(M+)。
步骤4 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 426(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.36-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤5 2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，3.52-3.22(4H，m)，3.01(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝7.7Hz)，2.74(3H，s)，2.56(3H，s)，1.79-1.62(2H，m)，1.41-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-(甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.09(1H，br.s)，3.56-3.44(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.69-1.43(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例122-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例11)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
实施例132-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤4)和异戊酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 407(M+)。
步骤2 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 323(M+)。
步骤3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 341(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.14-1.96(1H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz)。
步骤4 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 348(M+)；1H-NMR(CDCl3)7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.69(2H，d，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.08-1.98(1H，m)，0.87(6H，d，J＝6.7Hz)。
步骤5 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，br.s)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，2.18-2.00(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.8Hz)。
步骤6 2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.14(1H，br.s)，3.55-3.42(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.53(2H，d，J＝7.3Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.10-1.92(1H，m)，0.81(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例142-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例13)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 520(M+)；实施例15
5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤4)和叔-丁基乙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 435(M+)。
步骤2 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)。
步骤3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.79(2H，s)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，0.89(9H，s)。
步骤4 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 362(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，s)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s)，0.88(9H，s)。
步骤5 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 336(M+)。
步骤6 2-新戊基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.18(1H，br.s)，3.56-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.65(3H，s)，2.60(2H，s)，2.41(3H，s)，2.40(3H，s)，0.87(9H，s)。
实施例165，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶钠盐根据实施例2所述的操作，从5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例15)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
实施例175，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺根据实施例6步骤3所述的操作步骤，从N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 3 83(M+)。
步骤3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[45-b]吡啶向N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺(步骤2，276mg，1.0mmol)和3-(1，3-噻唑-2-基)丙酸(157mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物中，一次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)(192mg，1.0mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物减压浓缩。残余物悬浮在甲苯(20mL)，于150℃加热5小时。反应混合物倾倒于水中(50mL)，有机相分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到210mg(53％)标题化合物MS(EI)m/z 396(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝3.4Hz)，6.93(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.69-3.50(2H，m)，3.39-3.20(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)。
步骤4 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 403(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝3.5Hz)，6.93(1H，s)，3.63-3.54(4H，m)，3.34-3.26(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s)。
步骤5 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 377(M+)。
步骤6 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 575(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝3.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.15(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.52-3.40(4H，m)，3.20-3.13(2H，m)，2.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)。
实施例183-{4-[2-({[(4-联苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(实施例1步骤9，1.55g，5.3mmol)和三乙基胺(0.80mL，5.8mmol)在二氯甲烷(26mL)混合液中，在冰浴冷却下滴加苯基氯甲酸酯(0.69mL，5.5mmol)。室温下混合物搅拌30分钟后，反应混合物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)。有机层分离，水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并的有机相干燥(硫酸钠)和减压浓缩。残余物从二氯甲烷/己烷重结晶得到1.90g(87％)标题化合物淡褐色结晶1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.11(9H，m)，6.91(1H，s)，5.50(1H，br.s)，3.57(2H，pseudo q，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 3-{4-[2-({[(4-联苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶室温下，向4-联苯基磺酰胺(Greenlee，W J.；Walsh，T.F.；等Eur.Pat.Appl.，EP 617001(1994)，56mg，0.24mmol)在DMF(3mL)的混合液中，加入NaH(60％油分散液，20mg，0.5mmol)。5分钟后，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤1，100mg，0.24mmol)。混合物再搅拌1小时。混合物倾倒于水中(50mL)并用(二)乙醚(2×50mL)萃取。合并的提取物用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到白色油状固体。用制备TLC(乙酸乙酯)纯化得到66mg(50％)标题化合物无色油状物MS(ESI)m/z 554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.53(2H，m)，7.48-7.36(3H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，s)，6.11(1H，br.t，J＝5.5Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.89(2H，d，J＝6.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.40(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例192-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和1-萘基磺酰胺(Arnswald，M.；Neumann，W.P.Chem.Ber.，1991，124，1997；Khorgami，M.H.Synthesis，1972，574)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.52-8.48(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.11(1H，d，8.3Hz)，8.007.94(1H，m)，7.63-7.50(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.32(1H，br.t，J＝5.7Hz)，3.50(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.82(2H，t，J＝6.2Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例202-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和2-萘基磺酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，8.01-7.84(5H，m)，7.64-7.52(2H，m)，7.20-7.08(4H，m)，6.92(1H，s)，6.20(1H，t，J＝5.6Hz)，3.52-3.45(2H，q，J＝6.1Hz)，2.84-2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71-2.62(2H，q，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.22-1.16(3H，t，J＝6.6Hz)。
实施例212-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和2-噻吩磺酰胺(Huang，H.C.；Reinhard，E.J.；Reitz，D.B.Tetrahedron Lett.，1994，35，7201.；Graham，S.L.；Scholz，T.H.Synthesis，1986，1031)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝3.8，5.0Hz)，6.92(1H，s)，6.05(1H，t，J＝5.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.2Hz)，2.96(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.43(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例223-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和5-氯-2-噻吩磺酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 518(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，s)，7.58-7.56(1H，m)，7.23-7.15(4H，m)，6.94-6.92(1H，m)，6.04(1H，br)，3.53-3.51(2H，m)，2.87(2H，m)，2.73-2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例233-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和5，6-二氯-2-噻吩磺酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 552(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，s)，7.27-7.14(4H，m)，6.84(1H，s)，3.47(2H，br)，2.75(2H，br)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.38(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例243-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和1-苯并噻吩-2-磺酰胺(Chern，J.；Leu，Y；等J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，S.L.；Shepard，K.L.；等J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。
mp 128.0-130.0℃；MS(ESI)m/z 534(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.00(3H，m)，7.50-7.42(2H，m)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.32(2H，d，J＝7.4Hz)，6.96(1H，s)，6.61-6.56(1H，m)，3.34-3.28(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例253-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(实施例1步骤9)和2-氯苯磺酰基异氰酸酯制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.21-8.17(1H，d，7.7Hz)，7.57-7.43(3H，m)，7.32-7.22(4H，m)，6.93(s，1H)，6.34(1H，t，J＝5.6Hz)，3.56-3.49(2H，q，J＝6.3Hz)，2.89-2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80-2.71(q，2H，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28-1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例262-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(Takayama，K.；Iwata，M.；Kono，N.；等Jpn.Kokai Tokkyo Koho，JP11292877(1999)。Ding，C.Z.；Hunt，J.T.；Kim，S.；等PCT Int.Appl.，WO 9730992(1997))和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝9.1Hz)，7.28-7.33(4H，m)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，3.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.81(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，4.6g，16.9mmol)在甲醇(100mL)的溶液中，加入10％Pd-C(300mg)。所得混合物氢气氛下搅拌2小时。混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶2至1∶5梯度洗脱)得到3.8g(92％)标题化合物黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(4H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.35(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物向2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4，217mg，0.77mmol)在THF(20mL)的混合物，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(0.3mL，1.5mmol)，三苯基膦(380mg，1.5mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)(0.4mL，1.5mmol)。混合物室温下搅拌4.5小时。除去溶剂后，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶1至1∶2梯度洗脱)得到70mg(30％)标题化合物棕色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.44(4H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 476(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，6.17(1H，br.s)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例272-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例26)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝6.8Hz)，7.36(4H，s)，7.11-7.15(3H，m)，2.67-2.75(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.45(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21-1.24(3H，m)。
实施例282-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.59(1H，br.s)，8.38(1H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，6.20(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶)氨基]苯基}乙醇将2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，3.52g，12.17mmol)，铁粉(3.4g，60.84mmol)和氯化铵(325mg，6.08mmol)在乙醇/水(v/v，2∶1，90mL)的混合物回流加热1小时。冷却后，除去催化剂，滤液浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取和用水洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩得到3.41g(quant.)标题化合物黑色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，br.s)，6.13(1H，d，J＝8.2Hz)，3.87(3H，s)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.82(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-([4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基])乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.78(己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.31(4H，m)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.82(3H，s)，3.13-3.10(2H，m)，3.00-2.97(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(6H，m)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，6.55(1H，m)，3.79(3H，s)，3.60-3.53(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例292-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5-甲氧基-3-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例28)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，3.71(3H，s)，3.14(2H，m)，2.75-2.68(4H，m)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1597，1518，1489，1425，1389，1261，1130，1086cm-1。
实施例306-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.96(1H，br.s)，8.32-8.31(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，3.85(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.32(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H，m)，7.08-7.00(4H，m)，6.80(1H，m)，3.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.74(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.91-3.85(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91-2.78(4H，m)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤6)进行反应。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86-7.82(3H，m)，7.33-7.21(6H，m)，6.27(1H，m)，3.52-3.49(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例316-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-6-甲基-3-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例30)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(1H，m)，7.84(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1601，1518，1423，1375，1283，1250，1128，1084cm-1。
实施例326-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，5-二氯-3-硝基吡啶(Marfat，A.；Robinson，R.P.US pat.Appl.，US 5811432(1998)；Haessig，R.；Siegrist，U.Eur.Pat.Appl.，EP 483061(1992))和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.00(1H，br.s)，8.51-8.50(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.88-3.87(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19-7.01(4H，m)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.12(1H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步骤4 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，3.13-3.08(2H，m)，2.95-2.78(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.27(6H，m)，6.51-6.48(1H，m)，3.57-3.50(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例336-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例32)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.24-8.21(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.81-2.69(4H，m)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，1597，1516，1421，1375，1246，1128，1084cm-1。
实施例34
2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇将2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(Godard，A.；Rocca，P.；Pomel，V.；等J.或ganomet.Chem.，1996，517，25.；Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；等Tetrahedron Lett.，1993，34，2937.，3.3g，17.5mmol)，4-氨基苯基乙基醇(3.6g，26.3mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.7mL)在甲苯(80mL)的混合物，回流温度下搅拌19小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到1.8g(37％)标题化合物橙黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，br.s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，dt，J＝6.1，7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.26(3H，s)，1.43(1H，t，J＝6.1Hz)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.22(1H，br s)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.29(3H，s)，2.12(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，2.37-2.28(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
*MS(ESI)m/z 296(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，3.92(2H，br.t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，t，J＝7.3 Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝6.9Hz)，2.47(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)。
步骤8 2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 492(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，6.24(1H，m)，3.51(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.1Hz)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例352-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例34)制备标题化合物。
mp 156.0-158.5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.13(4H，m)，6.98(2H，d，J＝8.1Hz)，6.01(1H，br.s)，3.15-2.98(2H，m)，2.59-2.55(2H，m)，2.50(2H，q，J＝7.6Hz)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)，2.09(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例362-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(实施例34步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.16(4H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例375，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例34步骤1所述的操作，从3-硝基-2，5，6-三氯吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chim.Acta.，1976，59，190.)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ10.11(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，3.93-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 297(M+)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.63(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 335(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.99(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5.6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺向2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6，69mg，0.2mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入Lindlar催化剂(5mg)。所得混合物氢气氛下搅拌6小时。混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩。用制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化得到60mg(94％)标题化合物无色固体MS(EI)m/z 334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
mp 188.0-189.0℃；MS(ESI)m/z 532(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.25(6H，m)，6.49(1H，br.t，J＝5.9Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例385-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例34步骤1所述的操作，从2，6-二氯-5-甲基-3-硝基吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chim.Acta.，1976，59，190)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.05(1H，br.s)，8.34(1H，s)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.24(2H，d，J＝7.7Hz)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，2.33(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.14-7.08(4H，m)，6.86(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s)。
步骤3 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 371(M+)。
步骤4 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 333(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤6 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.48(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤8 5-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
mp 205-206℃；MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.23(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.55-3.49(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例395-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例34步骤1所述的操作，从2，6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Inubushi，A.；Kawano，E.；Shimada，Ke.；等PCTInt.Appl.，WO 9802442(1998))和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.56(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.55(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 277(M+)。
步骤3 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.46(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，4.00-3.85(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，s)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，s)，3.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺。
室温下，向2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6，57mg，0.2mmol)和THF(5mL)的混合液中，加入三苯基膦(47mg，0.2mmol)。加入完成后，相同温度下再继续搅拌3小时。室温下，向所得混合物加入水(0.1mL)。反应混合物室温下搅拌20小时。混合物浓缩得到无色固体。用制备TLC(二氯甲烷/甲醇/三乙基胺＝10∶1∶1)纯化得到13mg(25％)标题化合物无色固体MS(EI)m/z 313(M+)。
步骤8 5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.23(6H，m)，7.09(1H，s)，6.37(1H，br s)，3.56-3.52(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例402-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{4-[(4-甲基-3.5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-4-甲基-3，5-二硝基吡啶(Czuba，Rocz.Chem.，1967，41，479)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.50(1H，br.s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，2.62(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇于0℃，向2-{4-[(4-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，4.2g，13.1mmol)，三乙基胺(9.6mL，68.9mmol)，10％Pd-C(624mg，0.59mmol)在乙腈(14mL)混合液中，用30分钟滴加甲酸(2.3mL，61.0mmol)在乙腈(6.2mL)的溶液。室温下搅拌5小时后，混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩。残余物溶于二氯甲烷(100mL)。溶液用1N氢氧化钠水溶液(50mL)，盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶1至1∶2梯度洗脱)得到2.2g(60％)标题化合物红色晶体1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.7(1H，br s)，3.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.47(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤4 2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯氢气氛下，将2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3，2.5g，6.6mmol)，l0％Pd-C(250mg，0.23mmol)于甲醇(100mL)的悬浮液搅拌2小时。悬浮液经Celite垫过滤，滤液浓缩得到2.4g(99％)标题化合物棕色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯于0℃，向2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤4，1.0g，3.0mmol)和吡啶(280mg，3.5mmol)在二氯甲烷(18mL)混合液中，加入甲烷磺酰氯(372mg，3.3mmol)。混合物室温下搅拌16小时。反应用水(10mL)淬灭，混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱(从1∶1至1∶2梯度洗脱)得到890mg(70％)标题化合物琥珀色油状物1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03-3.01(5H，m)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.75(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 N-{2-乙基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤6所述的操作，从2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，br.s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.76(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤7 N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从N-{2-乙基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.40(乙酸乙酯)。
步骤8 N-{3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤9 N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤9所述的操作，从N-{3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.05(乙酸乙酯)。
步骤10 2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
mp 166℃；MS(ESI)m/z 571.25(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.18(6H，m)，6.39(1H，br.s)，3.48-3.46(2H，m)，3.00(3H，s)，2.82-2.71(7H，m)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例416-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 6-羟基-2，4-二甲基烟酰基腈(nicotinonitrile)于0℃，向6-氨基-2，4-二甲基烟酰基腈(Sato，K.；等Bull.Chem.Soc.Jpn.，1969，42，2319.，22.4g，152mmol)在5％硫酸水溶液(600mL)的混合液中，滴加亚硝酸钠(25.2g，365mmol)于水(100mL)中的溶液。混合物室温下搅拌16小时。所得沉淀经过滤收集得到10.2g(45％)标题化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(1H，br.s)，6.17(1H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步骤2 6-羟基-2，4-二甲基-5-硝基烟酰基腈向硝酸(发烟，36mL)和硫酸(18mI)的搅拌混合物一次加入6-羟基-2，4-二甲基烟酰基腈(步骤1，9.0g，60.8mmol)。混合物室温下搅拌1小时后，混合物倒入水(100mL)，用2N氢氧化钠水溶液中和。所得沉淀物经过滤收集得到3.2g(27％)标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.11(3H，s)。
步骤3 6-氯-2，4-二甲基-5-硝基烟酰基腈于100℃，将6-羟基-2，4-二甲基-5-硝基烟酰基腈(步骤2，3.2g，16.6mmol)和磷酰氯(20mL)的混合物搅拌16小时。冷却后，混合物倒入水(100mL)中。所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到2.3g(66％)标题化合物褐色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，2.52(3H，s)。
步骤4 6-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-2.4-二甲基-5-硝基烟酰基腈根据实施例1步骤3所述的操作，从6-氯-2，4-二甲基-5-硝基烟酰基腈(步骤3)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，3.89-3.87(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.72(3H，s)，2.65(3H，s)，1.46(1H，t，J＝5.8Hz)。
步骤5 5-氨基-6-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-2，4-二甲基烟酰基腈根据实施例1步骤4所述的操作，从6-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-2，4-二甲基-5-硝基烟酰基腈(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，br.s)，3.89-3.82(2H，m)，3.11(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(3H，s)，2.38(3H，s)，1.44(1H，t，J＝5.6Hz)。
步骤6 2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从5-氨基-6-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-2，4-二甲基烟酰基腈(步骤5)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤7 2-乙基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.01-3.94(2H，m)，3.49-3.47(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.86(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.74(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从2-乙基-3-[4-(2-羟乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤7)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤9 3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.73(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈根据实施例1步骤9所述的操作，从3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤9)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.05(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤11 6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤10)制备标题化合物。
mp 133℃；MS(ESI)m/z 517.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.25(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.56-3.54(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.85(3H，s)，2.76(2H，q，J＝6.0Hz)，2.68(3H，s)，2.41(3H，s)，1.29(3H，t，J＝6.2Hz)。
实施例422-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶步骤1 2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(Tanaka，A.；等J.Med.Chem.，1999，41，4408)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.74(1H，br.s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，3.95-3.89(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.36(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(1H，s)，5.82(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，s)，2.35(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯于120℃，将2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2，2.4g，9.3mmol)，丙酸酐(13mL，101mmol)和丙酸(13mL，174mmol)的混合物搅拌16小时。冷却后，混合物用2N氢氧化钠水溶液(150mL)稀释，并二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(从20∶1至10∶1梯度洗脱)得到2.3g(69％)标题化合物棕色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.73(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯)。
步骤6 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.88(3H，s)，2.56(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤8 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
mp 143℃；MS(ESI)m/z 492.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，3.58-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.38(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例432-乙基-1-(4-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，s)，8-21(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，7.40-7.16(6H，m)，6.81-6.70(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15-6.96(4H，m)，6.82-6.66(4H，m)，5.14(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(2H，br.s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 322(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.06(5H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.75(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.08(3H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5所述的操作步骤，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 291(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.76(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.06(5H，m)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.74(1H，m)，7.45-7.06(7H，m)，3.06(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.14(8H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，br.s)，3.62-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例442-[4-{2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例43步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85-7.75(2H，m)，7.40-7.15(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，4.77(1H，br.s)4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例454-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基)羰基)氨基)乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇将2-硝基-3-甲基苯胺(Newman，M.S.；Kannan R.J.或g.Chem.，1976，41，3356.，1.9g，12.4mmol)，4-溴苯基乙基醇(2.5g，12.4mmol)，碳酸钾(1.7g，12.4mmol)和CuI(230mg，1.24mmol)的混合物置于密封管中，于200℃加热2小时。冷却后，混合物倾倒于水中(100mL)并用乙酸乙酯萃取(300mL)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。在硅胶上用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到700mg(21％)标题化合物橙色油1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，br.s)，7.09-7.45(6H，m)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(3H，s)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.0Hz，7.7Hz)，6.62(2H，d，J＝8.2Hz)，5.15(1H，br.s)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.43(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.4Hz)，7.07(2H，d，J＝6.4Hz)，6.91-6.94(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07-7.09(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.09(2H，m)，6.90-6.94(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，8.3Hz)，7.04-7.11(2H，m)，6.86-6.95(1H，m)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)vmax 3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1。
实施例464-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例45)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)Vmax3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1。
实施例472-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从4-甲基-2-硝基苯胺和4-碘苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(1H，br.s)，8.00(1H，s)，7.33-7.09(6H，m)，3.91-3.89(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s)。
步骤2 2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67-6.64(3H，m)，6.58-6.55(1H，m)，5.06(1H，br.s)，3.80-3.78(4H，m)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.28(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.7Hz)步骤5 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.74(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.01-6.95(2H，m)，4.85(2H，br.s)，3.30-3.25(2H，m)，3.16-3.11(2H，m)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.36(6H，m)，7.00-6.91(2H，m)，6.53-6.49(1H，m)，3.29-3.24(2H，m)，2.79-2.65(4H，m)，2.40(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例482-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例47)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，6.96(2H，m)，3.16(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)vmax 1599，1514，1285，1232，1130，1086cm-1。
实施例492-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2-丁基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(实施例47步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.55(1H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.02-6.94(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.55(4H，m)，1.41-1.23(4H，m)，0.94-0.83(6H，m)。
步骤2 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤3 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03-6.95(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.80-1.68(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤3 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-6.94(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.3Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.46(3H，s)，1.77-1.67(2H，m)，1.35-1.28(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤4 2-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，m)，7.31-7.21(6H，m)，7.03-6.95(2H，m)，6.67-6.63(1H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，1.76-1.65(2H，m)，1.36-1.28(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例502-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑(实施例49)制备标题化合物。
mp 130-140℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.31(5H，m)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.92(2H，m)，3.15(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)，1.67-1.57(2H，m)，1.31-1.21(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1599，1514，1400，1130，1086cm-1。
实施例516-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氟-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.51(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.31(4H，m)，6.98(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70-6.72(3H，m)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.22(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.7 Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.30(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1u，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.07(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.38(6H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，s)，3.59-3.63(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例526-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例51)制备标题化合物。
mp 151-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.42(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.4Hz，8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.18(2H，br.s)，2.65-2.78(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例537-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从6-甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，br.s)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.02-7.12(3H，m)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，2.08(3H，s)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.03(3H，m)，6.66(2H，d，J＝7.6Hz)，6.52(2H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，br.s)，3.86(2H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1 H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(4H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，d，J＝7.2Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5Hz，7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 2-乙基-7-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.33(5H，m)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，br.s)，3.58(2H，d，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.86(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例54
7-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-7-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H苯并咪唑(实施例53)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(2H，d，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.2Hz，8.1Hz)，6.87(1H，d，J＝7.2Hz)，5.99(1H，br.s)，3.16(2H，br.s)，2.76(2H，br.s)，2.52(2H，q，J＝7.6Hz)，2.28(3H，s)，1.82(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3400，1610，1525，1290，1132，1095，820，751cm-1。
实施例554-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇将2，6-二氯硝基苯(Norman，M.H.；Chen，N.；等PCTInt.Appl.，WO9940091(1999)，Spada，A.P.；Fink，C.A.；Myers，M.R.PCTInt.Appl.，WO9205177(1992)，6.3g，32.8mmol)，4-氨基苯基乙基醇(4.9g，36mmol)和乙酸钠(3.2g，39.3mmol)的混合物置于密封管中于160℃加热3小时。冷却后，混合物倾倒于水中(100mL)并用乙酸乙酯萃取(300mL)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到4.57g(72％)标题化合物红色油1H-NMR(CDCl3)δ7.09-7.28(6H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.06-7.10(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.0Hz，7.9Hz)，6.62-6.73(3H，m)，5.16(1H，br.s)，4.14(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.77(2H，t，J＝6.1Hz)。
步骤3 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.31(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝0.9Hz，7.9Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.1Hz，7.7Hz)，6.96(1H，d，J＝7.7Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7Hz，7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.38(7H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.69(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例564-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例54)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(4H，s)，7.29(1H，d，J＝6.6Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.02-7.04(1H，m)，3.18(2H，br.s)，2.70-2.79(4H，m)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，3385，1602，1519，1433，1174，1130，1085，813cm-1。
实施例575-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，5-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.42(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.10(6H，m)，3.96-3.85(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇根据实施例6步骤3所述的操作步骤，从2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.05(4H，m)，6.83-6.62(3H，m)，5.15(1H，br.s)，3.86-3.75(2H，m)，3.75(2H，br.s)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤3 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6 Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5所述的操作步骤，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 325(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 5-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，br.s)，3.59-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例58
2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例57步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，4.74(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例596-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.16(1H，d，J＝9.2H)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，3.92(q，2H，J＝6.4Hz)，2.92(t，2H，J＝6.4Hz)。
步骤2 2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.09(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.78-6.70(3H，m)，5.16(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6，6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.26(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.99(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.72(1H，t，J＝5.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 325(M+)。
步骤6 2[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.19(3H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，4.66(2H，br.s)，3.23-3.17(2H，m)，3.08-3.04(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.73(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例606-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例59)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，3.15(2H，m)，2.74-2.66(4H，m)，2.25(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，1601，1516，1398，1178，1130，1084cm-1。
实施例614-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例1所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例59步骤4)制备标题化合物。
mp 183-187℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1744，1516，1352，1225，1165cm-1。
实施例622-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(实施例59步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.66-1.56(2H，m)，1.40-1.28(4H，m)，0.94-0.84(6H，m)。
步骤2 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.00(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.24-2.19(1H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)步骤3 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例步骤4所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.70(2H，m)，1.40-1.26(2H，m)，0.86(2H，t，J＝7.3Hz)步骤3 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.11(2H，t，J＝7.1Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤4 2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77-6.72(1H，m)，3.61-3.55(2H，m)，2.96-2.92(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.78-1.67(2H，m)，1.35-1.26(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例632-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例62)制备标题化合物。
mp 137-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.63(1H，m)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(4H，s)，7.23-7.20(1H，m)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，3.15(2H，m)，2.72-2.67(4H，m)，2.26(3H，s)，1.66-1.61(2H，m)，1.29-1.22(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，1603，1520，1458，1396，1130，1086cm-1。
实施例647-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，3-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，br.s)，8.00(1H，dd，J＝1.5Hz，8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.9Hz，8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，d，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9Hz，8.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.59(2H，d，J＝7.8Hz)，5.36(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，d，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝1.9Hz，7.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.20(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝2.2Hz，7.1Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.17(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝1.8Hz，7.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.28(2H，m)，3.60(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.19(2H，m)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.9Hz，7.4Hz)，7.29-7.32(6H，m)，7.11-7.20(2H，m)，6.72(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例657-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例64)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.64(3H，m)，7.31-7.39(4H，m)，7.14-7.20(4H，m)，6.00(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.75(2H，br.s)，2.55(2H，q，J＝7.8Hz)，2.29(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.8Hz)；IR(KBr)Vmax 3380，2891，1605，1520，1425，1285，1126，1075，798cm-1。
实施例665-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，5-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.32(1H，s)，7.88-7.93(1H，m)，7.11-7.30(5H，m)，3.90(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(2H，t，J＝6.2Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.98-7.06(3H，m)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.8Hz，12.8Hz)，6.41(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，4.99(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.79(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 340(M+)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.47(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，6.88-7.02(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.46(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.45(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.46(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)，6.87-6.99(2H，m)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 481(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.24-7.29(4H，m)，6.87-7.00(2H，m)，6.73(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例675-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例66)制备标题化合物。
mp 135-146℃；MS(ESI)m/z 481(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.48(5H，m)，6.97-7.15(4H，m)，5.92(1H，br.s)，2.67-2.76(4H，m)，2.51(2H，br.s)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例68
2-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H，br.s)，8.26(1H，dd，J＝6.1，9.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.6，11.3Hz)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，7.2，9.7Hz)，3.91(2H，dt，J＝6.2，6.2Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(1H，t，J＝5.7Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7，10.1Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.7，8.6Hz)，6.63(1H，ddd，J＝2.7，8.4，8.4Hz)，5.30(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)5 7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.95(1H，m)，6.76(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.55(4H，m)，1.42-1.25(4H，m)，6.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤4 2-[4-(2-丁基-6-氟-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.4，9.0，9.5Hz)，4.10-3.85(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.84-1.69(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤5 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5所述的操作步骤，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.94(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.86-1.69(2H，m)，1.41-1.2(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05-6.95(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，1.82-1.69(2H，m)，1.41-1.24(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤7 2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝2.4，8.8，11.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝24，8.6Hz)，3.64-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，d，J＝7.5Hz)，1.80-1.65(2H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例692-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑(实施例69)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70-7.57(3H，m)，7.39(4H，br)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.02(1H，m)，8.85(1H，dd，j＝2.4，9.2Hz)，3.48-3.34(2H，m)，3.17(2H，br)，2.80-2.65(4H，m)，2.28(3H，s)，1.72-1.55(2H，m)，1.35-1.20(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)Vmax3387，2872，1601，1516，1479，1400，1130，1086cm-1.
实施例702-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(6-氟-2-乙基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇(实施例68步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 340(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤2 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5小时z)，6.78(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤3 6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1 H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 302(M+)。
步骤4 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)步骤5 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，ddd，J＝2.4，8.8，8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8，8Hz)，3.37(2H，br.s)，3.18(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.23(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝9.5，8.7，2.5Hz)，6.79-6.69(2H，m)，3.63-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例715-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-5-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.33(1H，br.s)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.27(5H，m)，7.04-7.08(1H，m)，3.88(2H，br.s)，3.82(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[4-{2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，6.28-6.36(2H，m)，3.77-3.85(5H，m)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.29(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，4.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.86(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.30(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.33(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，3.86(3H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基醚根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.32(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.87(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基醚(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，3.86(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.34(7H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，6.67(1H，br.s)，3.86(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，2.92(2H，t，6.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例725-甲氧基-2-乙基-3-(4-(2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例72)制备标题化合物。
mp 163-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.12-7.18(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，3.78(3H，s)，2.66-2.76(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.78(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3363，2833，1596，1404，1128，1085，1026，950cm-1。
实施例732-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例1所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例71步骤4)制备标题化合物。
mp 95-98℃；MS(ESI)m/z 494(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.30(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.3Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.37(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1743，1596，1517，1487，1444，1278，1159，1074，813cm-1。
实施例74
2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-4-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(1H，br.s)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝2.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，3.90(2H，m)，3.74(3H，s)，2.90(3H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，6.76-6.73(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 352(M+)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤4所述的操作，从2-(4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基)乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.50(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基)乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，3.76(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.23(6H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.66(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.5小时z)，3.72(3H，s)，3.59-3.57(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例752-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例74)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，3.67(3H，s)，3.15(2H，m)，2.73-2.62(4H，m)，1.19(3H，t，J＝7.7Hz)；IR(KBr)Vmax，1595，1516，1485，1454，1400，1157，1128，1086cm-1实施例765-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑步骤1 2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，br.s)，8.50(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.26(3H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz)。
步骤2 2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇根据实施例26步骤2所述的操作，从2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.2Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.42-7.47(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.13(2H，d，＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.22-7.48(5H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.44(3H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 533(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.43(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，br.s)，3.57(2H，t，6.7Hz)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例775-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例76)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，s)，7.61-7.66(4H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.24-7.28(3H，m)，7.14(2H，d，7.9Hz)，3.09(2H，br.s)，2.60-2.83(4H，m)，2.22(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例785-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑步骤1 1-{4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮(ethanone)于150℃，将2-氯-5-乙酰基硝基苯(Oelschlaeger，H.；Schreiber，O.LiebigsAnn.Chem.，1961，641，81.，2g，10mmol)，4-氨基苯基乙基醇(1.64g，12 mmol)和碳酸氢钠(1g，12mmol)在DMF(60mL)的混合物加热3小时。冷却后，混合物倾倒于水中(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(300mL)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到1.36g(45％)标题化合物橙色油
1H-NMR(CDCl3)δ9.83(1H，br.s)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.1Hz，9.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.57(3H，s)。
步骤2 1-{3-氨基-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苯基}乙酮根据实施例1步骤4所述的操作，从1-{4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.0Hz，8.2Hz)，7.11-7.17(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，5.72(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65(2H，br.s)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.52(3H，s)。
步骤3 2-4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基)乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-{3-氨基-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苯基}乙酮(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤6所述的操作，从2-4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基)乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.2Hz，8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝7.4Hz)，7.30(2H，d，J＝7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(2H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮根据实施例1步骤7所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮根据实施例1步骤8所述的操作，从1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.4Hz)，2.67(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤7 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮根据实施例37步骤7所述的操作，从1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 5-乙酰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.1Hz，8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.31(4H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例795-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从5-乙酰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例78)制备标题化合物。
mp 155-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(4H，s)，7.12-7.17(3H，m)，3.18(2H，br.s)，2.71-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，3373，1676，1604，1519，1294，1130，1085，885，813cm-1实施例80
2-乙基-5-甲基磺酰基-1-(4-{2-[({[(4-甲苯基磺酰基]氨基)羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-{4-[4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇于100℃，将2-氯-5-甲基磺酰基硝基苯(Kavalek，J.；等Collect.Czech.Chem.Commun，1971，36，209.，2g，8.5mmol)，4-氨基苯基乙基醇(1.4g，10.2mmol)和Na2CO3(1.4g，12.7mmol)在乙醇中的混合物搅拌16小时。不溶物经过滤除去、乙醇洗涤(100mL)。滤液浓缩、残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶4)得到960mg(34％)标题化合物黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ9.84(1H，br.s)，8.82(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，9.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.38(3H，m)，3.94(2H，br.s)，3.07(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-{4-[2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.28(1H，s)，7.16-7.21(3H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，5.56(1H，br.s)，3.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.76(2H，br.s)，3.03(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步骤4 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.4Hz，8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，4.01(t，J＝6.6Hz)，3.08(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5小时z，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.30(3H，m)，3.03-3.08(5H，m)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.37(1H，d，J＝1.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(3H，s)，2.96(2H，t.J＝6.8Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.35(4H，t，J＝7.6Hz)。
实施例812-乙基-5-甲基磺酰基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例80)制备标题化合物。
mp 171-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(1H，br.s)，7.51-7.62(3H，m)，7.32(4H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(2H，d，J＝7.3Hz)，3.09-3.25(7H，m)，2.63-2.66(2H，m)，2.16(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.3Hz)；IR(KBr)Vmax，3386，1604，1519，1396，1299，1128，1085，962，887cm-1。
实施例825-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从4-氯-3-硝基苄腈和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.80(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝9.1Hz)，3.94-3.91(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，1.81(1H，m)。
步骤2 2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.10(3H，m)，7.01-6.95(4H，m)，6.09(1H，m)，3.97(2H，br.s)，3.83-3.82(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，2.31(1H，m)步骤3 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 347(M+)。
步骤4 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.50-7.43(3H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，4.00(2H，q，H＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.83(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步骤6 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.47-7.42(3H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝0.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.40(3H，m)，7.30-7.26(4H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，m)，3.60-3.58(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例835-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例82)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝1.5Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.41(4H，s)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，3.14(2H，m)，2.78-2.70(4H，m)，2.26(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例842-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1 2-乙基-1-(4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例82步骤4，200mg，0.68mmol)，DMSO(0.06mL，0.82mmol)和甲醇(10mL)的混合物中，加入30％氢过氧化物水溶液(0.12mL，1.0mmol)和0.2M氢氧化钠水溶液(0.06mL)。混合物于50℃搅拌4小时。然后，冷却，混合物倾倒于水中(50mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用2N氢氧化钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩得到标题化合物淡黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝1.1Hz)，7.96(1H，br.s)，7.76(1H，dd，J＝1.1Hz，8.4Hz)，7.42-7.51(4H，m)，7.25(1H，br.s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，3.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤2 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.7Hz，8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5小时z)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.31(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 506(M+H)+，1H-NMR(CD3OD)δ8.13(1H，s)，7.65-7.73(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.31(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，C1-48(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例856-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 3-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈根据实施例1步骤3所述的操作，从3-氯-4-硝基苄腈(Tsuji，K Chem.Pharm.Bull.1992，40，2399)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z 383(M+)。
步骤2 3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈根据实施例1步骤7所述的操作，从3-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.
步骤3 4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈根据实施例1步骤4所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 383(M+)。
步骤4 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-腈根据实施例1步骤5所述的操作，从4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-腈(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 316(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.64(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(2H，br.s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.60-7.53(5H，m)，3.20-3.02(4H，m)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤7 6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝1.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，br.s)，3.65-3.54(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例862-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺向6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例85，162mg，0.33mmol)在2-甲基-2-丙醇(10mL)的溶液中，加入粉末KOH(66mg，1.0mmol)。所得混合物回流加热3小时。除去溶剂后，反应混合物分配于二氯甲烷(50mL)和磷酸盐缓冲液(50mL)。有机相分离，水相用萃取二氯甲烷(50mL)。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余固体用乙酸乙酯重结晶得到105mg(63％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(2H，br.s)，6.55(1H，br.s)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例875-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 N-(叔-丁基)-4-氯-3-硝基苯磺酰胺室温下，用30分钟向叔-丁基胺(5.1g，70mmol)在二氯甲烷(200mL)混合液中滴加4-氯-3-硝基苯磺酰氯(17.9g，70mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，然后反应混合物搅拌2小时。反应混合物倾倒于水中(100mL)，有机相分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到21.3g(quant.)标题化合物黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，4.95(1H，br.s)，1.28(9H，s)。
步骤2 N-(叔-丁基)-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺根据实施例1步骤3所述的操作，从N-(叔-丁基)-4-氯-3-硝基苯磺酰胺(步骤1)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z 393(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.5小时z)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，4.42(1H，br.s)，3.97-3.88(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，1.27(9H，s)。
步骤3 N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从N-(叔-丁基)-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 411(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.77(1H，br.s)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，4.46(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，1.28(9H，s)。
步骤4 3-氨基-N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺酰胺根据实施例1步骤4所述的操作，从N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.49(1H，br.s)，4.64(1H，br.s)，3.77(2H，br.s)，3.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)。
步骤5 N-(叔-丁基)-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤5所述的操作，从3-氨基-N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺酰胺(步骤4)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 419(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)。
步骤6 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-(叔-丁基)-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1 H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 426(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.47(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)1.24(9H，s)。
步骤7 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，4.88(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(9H，s)。
步骤8 5-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 598(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s)。
实施例885-(氨基磺酰基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑于80℃将5-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例87，330mg，0.55mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加热2小时。混合物浓缩，残余物用闪蒸色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱得到215mg(73％)标题化合物MS(ESI)m/z 542(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s)。
实施例892-乙基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.95(1H，s)，9.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.7，9.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，3.93(2H，dt，J＝5.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，1.50(1H，t，J＝5.7Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例40步骤2所述的操作，从2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝9.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，5.80(1H，s)，3.88(2H，dt，J＝5.7，6.0Hz)，3.69(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，C1-48(1H，br)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯制根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.97Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，q，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯室温下，向2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3，1.12g，3.0mmol)在乙醇/水(v/v，2∶1，15mL)混合液中，加入氯化铵(80mg，1.5mmol)和铁粉(840mg，15mmol)。混合物回流加热4小时。经Celite垫过滤。滤液浓缩，残余物溶于二氯甲烷(200mL)，然后干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到0.84g(83％)标题化合物黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05 82H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.50Hz)，1.14(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤5 2-(4-{2-乙基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯室温下，向2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤4，1.18g，3.50mmol)在二氯甲烷(20mL)搅拌的混合液中加入甲烷磺酰氯(0.40mL，5.25mmol)和吡啶(0.42mL，5.25mmol)。搅拌6小时后，混合物倒入10％柠檬酸水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)使水层成碱性，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤和干燥(硫酸镁)，浓缩得到1.28g(88％)标题化合物为棕色无定形1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，s)，7.66(1H，d，J＝1.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，q，J＝7.7Hz)，2.36(2H，q，J＝7.7Hz)，1.42(3H，t，J＝7.7Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-乙基(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤6所述的操作，从2-(4-{2-乙基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68(1H，br)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-6.85(7H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，br)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤9 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤9所述的操作，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 358(M+)。
步骤10 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 556(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ9.49(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.1Hz)，7.51(1H，br)，7.42-7.34(6H，m)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，br)，3.40-3.33(2H，m)，2.89(3H，s)，2.81-2.66(4H，m)，2.33(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5 Hz)；IR(KBr)Vmax，1697，1684，1508，1458，1148cm-1。
实施例902-乙基-5-羟基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-醇于100℃，将1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例71步骤5，600mg，1.9mmol)在48％氢溴酸(60mL)的混合物搅拌6小时。冷却后，混合物用2N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到890mg(quant.)标题化合物淡黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.64(4H，s)，7.16(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，3.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，q，J＝7.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.8Hz)。
步骤2 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲硅烷基醚室温下，将1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-醇(步骤1，200mg，0.58mmol)，叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(100mg，0.7mmol)和咪唑(47mg，1.45mmol)在DMF(5mL)的混合物搅拌3小时。反应混合物倾倒于水中(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到119mg(45％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，3.45(2H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，2.56(2H，q，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.05(6H，s)。
步骤3 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲硅烷基醚根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲硅烷基醚(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.12(3H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50-6.54(1H，m)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤4 2-[4-(5-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲硅烷基醚(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-7.08(3H，m)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55(2H，q，J＝7.5Hz)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤5 5-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.13(7H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，6.46(1H，br.s)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤6 2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑于0℃，向5-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-乙基-1-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(步骤5，78mg，0.13mmol)在THF(5mL)溶液中，加入氟化四丁基铵(1.0M THF溶液，0.16mL，0.16mmol)。混合物于0℃搅拌2.5小时，然后浓缩。残余物溶于水(30mL)并用二氯甲烷(50ml)萃取。有机层干燥(硫酸钠)浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(从20∶1至10∶1梯度洗脱)洗脱得到57mg(92％)白色无定形标题化合物MS(ESI)m/z 479(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.39(6H，m)，6.96(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.76(2H，t，6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例912-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从3，4-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.89-3.81(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)，2.25(3H，s)步骤2 2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62-6.58(3H，m)，5.09(1H，br.s)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(3H，s)，2.11(3H，s)步骤3 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 350(M+)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，3.61(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-I-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)步骤7 2-乙基-4.5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.19(6H，m)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，m)，3.56-3.54(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.59(3H，s)，2.38(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例922-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-4.5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例91)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，3.13(2H，m)，2.74-2.67(4H，m)，2.48(3H，s)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)v max 1599，1516，1425，1227，1128，1086cm-1。
实施例934，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从4，6-二甲基-2-氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.51(1H，s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s)，2.22(3H，s)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.04(2H，m)，6.78(1H，s)，6.74(1H，s)，6.59-6.67(1H，s)，5.15(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.18(3H，s)，2.17(3H，s)。
步骤3 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，2.36(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.69(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，d，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)6 7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，6.71(1H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77-2.89(4H，m)，2.67(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
mp 108-112℃；MS(ESI)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18-7.29(6H，m)，6.89(1H，s)，6.67(1H，s)，6.62(1H，br.s)，3.51(2H，br.s)，2.86(2H，br.s)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.63(3H，s)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例945，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从4，5-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，br.s)，7.96(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，3.91(2H，q，H＝6.4Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)，2.19(3H，s)。
步骤2 2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，s)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)步骤3 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 350(M+)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.70(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.87(1H，s)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-乙基-5.6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.29-7.15(6H，m)，6.86(1H，s)，6.60(1H，br.s)，3.57-3.55(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例955，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例94)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.32(5H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.86(1H，s)，3.16(2H，m)，2.73-2.64(4H，m)，2.29(3H，s)，2.27(3H，s)，2.23(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax 1599，1516，1468，1404，1283，1236，1130，1086cm-1。
实施例965，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.0Hz)，5.10(1H，br.s)，3.90-3.60(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤3 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 390(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，s)，4.10-3.94(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5所述的操作步骤，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.84(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.10(2H，br.s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.29，(3H，m)7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，br.s)，3.57-3.46(2H，m)，3.06-2.88(4H，m)，2.38(3H，s)，1.43(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例972-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例96步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，4.72(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例985，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羟基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 1-[4-(2-{(叔-丁氧羰基)[(叔-丁氧羰基)氧]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑向2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例96，100mg，0.3mmol)，N，O-双-叔-丁氧羰基羟基胺(Baillie，L.C.；Batsanov，A.；Bearder，J.R.；Whiting，D.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，20，3471.，140mg，0.6mmol)和三苯基膦(158mg，0.6mmol)在THF(10mL)的搅拌混合物中，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(0.1mL，0.6mmol)。混合物氮气氛下室温下搅拌2.5小时。除去溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到174mg(quant.)标题化合物黄色无定形物1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.7Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.56(9H，s)，1.46(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}羟基胺室温下，将1-[4-(2-{(叔-丁氧羰基)[(叔-丁氧羰基)氧]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤1，174mg，0.3mmol)和2N盐酸(3mL)在乙酸乙酯(20mL)的混合物搅拌一天。反应混合物倾倒于水中(100mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到162mg(quant.)标题化合物黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ10.35(2H，br.s)，7.89(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(1H，s)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝6.9Hz)，1.34(3H，m)。
步骤3 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羟基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}羟基胺(步骤2)进行反应。
MS(ESI)m/z 547(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝7.2Hz)，7.34-7.45(2H，m)，7.13-7.18(4H，m)，3.85(1H，br.s)，3.05(2H，br.s)，2.66-2.80(4H，m)，2.38(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)vmax 1654，1517，1452，1164，1095，869cm-1。
实施例995，6-二氯-2-乙基-1-(4-{顺-3-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1反-3-苯基环丁基苯甲酸酯室温下，向顺-3-苯基环丁醇(Eckehard，V.D.，等Chezn.Ber.，1993，126，2759.，4.6g，30.2mmol)，三苯基膦(3.3g，59.1mmol)和苯甲酸(7.6mg，62.3mmol)混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(10.9g，62.3mmol)。所得混合物室温下搅拌40分钟，然后混合物浓缩。残余物溶于乙醚(100mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，水(50mL)，和盐水(50mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱得到6.52g(86％)标题化合物淡黄色油1H-NMR(CDCl3)δ7.71-7.20(10H，m)，5.49-5.41(1H，m)，3.82-3.72(1H，m)，2.78-2.64(4H，m)。
步骤2 反-3-苯基环丁醇向反-3-苯基环丁基苯甲酸酯(步骤1，6.5g，26.0mmol)在甲醇(100mL)的溶液中，加入4N LiOH水溶液(20mL，80mmol)，所得混合物室温下搅拌10分钟。混合物浓缩。残余物溶于水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(5∶1)得到3.65g(93％)标题化合物无色油状物1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.16(5H，m)，4.60-4.51(1H，m)，3.69-3.59(1H，m)，2.55-2.37(4H，m)。
步骤3 反-3-(4-硝基苯基)环丁醇于-23℃，向硝酸(发烟，2.3mL)和乙酸酐(25mL)的混合物中滴加反-3-苯基环丁基苯甲酸酯(步骤2，3.7g，24.6mmol)和硫酸在乙酸酐(25mL)的混合物。所得混合物在冷浴中搅拌1.5小时。混合物倒入冰水(200mL)并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层用水和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。油状残余物溶于甲醇(100mL)，加入4N LiOH水溶液(50mL)。所得混合物室温下搅拌10分钟，然后浓缩。残余物溶于水(100mL)并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)得到2.7g(56％)标题化合物淡黄色油MS(EI)m/z 193(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，4.62-4.52(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，2.54-2.45(4H，m)。
步骤4 反-3-(4-氨基苯基)环丁醇向反-3-(4-硝基苯基)环丁醇(步骤3，1.0g，4.9mmol)在甲醇(20mL)混合液中，加入10％Pd-C(50mg)。混合物于氢气氛下室温下搅拌2.5小时。经过滤除去钯催化剂，用甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液减压浓缩得到0.9g(quant.)标题化合物淡黄色固体MS(EI)m/z 163(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，4.56-4.47(1H，m)，3.58-3.48(3H，m)，2.48-2.31(2H，m)，1.73(1H，d，J＝5.1Hz)。
步骤5反-3-[4-(4，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯基]环丁醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4，5-三氯硝基苯和反-3-(4-氨基苯基)环丁醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NRM(CDCl3)δ9.40(1H，br.s)，8.27(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2h，D，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，4.63-4.55(1H，m)，3.73-3.63(1H，m)，2.57-2.43(4H，m)。
MS(EI)m/z352(M+)。
步骤6 反-3-[4-(2-氨基-4.5-二氯苯胺基)苯基]环丁醇根据实施例6步骤3所述的操作步骤，从反-3-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]环丁醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08(1H，br.s)，4.58-4.49(1H，m)，3.77(2H，br.s)，3.62-3.52(1H，m)，2.50-2.34(4H，m)。
步骤7 反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从反-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]环丁醇(步骤6)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.56(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步骤8 反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁醇根据实施例1步骤6所述的操作，从反-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]环丁基丙酸酯(步骤7)制备标题化合物。
MS(EI)m/z360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，br.s)，4.65-4.55(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63-2.48(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤9 顺-3-(4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基叠氮化物室温下，向反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁醇(步骤8，572mg，1.6mmol)，三苯基膦(623mg，2.4mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)(655mg，2.4mmol)在THF(8mL)的混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(415mg，2.4mmol)。所得混合物室温下搅拌3小时，然后混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)得到506mg(83％)标题化合物无色固体MS(EI)m/z385(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，br.s)，3.98-3.88(1H，m)，3.37-3.25(1H，m)，2.89-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34-2.23(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 顺-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从顺-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基叠氮化物(步骤9)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，3.55-3.43(1H，m)，3.24-3.12(1H，m)，2.87-2.73(4H，m)，1.91-1.80(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤11 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{顺-3-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丁基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从顺-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基胺(步骤10)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 557(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，4.35-4.26(1H，m)，3.35-3.25(1H，m)，2.93-2.83(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.19-2.07(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例1005，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-2-乙基-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4，5-三氯硝基苯胺和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(Axton，C.A.；等J.Chern.Soc.Perkin Trans.1，1992，17，2203)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.38(1H，br)，8.31(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.58Hz)，7.30-7.22(3H，m)，1.75(6H，s)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，1.62(6H，s)。
步骤3 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(6H，s)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤4 5，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-1 H-苯并咪唑氢气氛下(4.5Kg/cm2)室温下，将2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤3，102mg，0.28mmol)，PtO2(一份)，氯仿(0.5mL)在乙醇(15mL)的混合物搅拌。8小时后，混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩。残余物悬浮于二氯甲烷(10mL)。室温下，向悬浮液中，加入对-甲苯磺酰基异氰酸酯(0.3mL，1.96mmol)和三乙基胺(0.3mL，2.1mmol)。0.5小时后，混合物浓缩。残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)，水(50mL)，和盐水(50mL)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)、浓缩。残余物用制备TLC纯化(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)得到62mg(37％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.67(2H，d，J＝9.3Hz)，7.55(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38-7.22(4H，m)，7.18(1H，s)，3.45(1H，br)，2.76(2H，q，J＝8.4Hz)，2.34(3H，s)，1.37(6H，s)，1.31(3H，t，J＝8.2Hz)。
实施例101步骤1 乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯根据实施例1步骤3所述的操作，从乙基2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.41(1H，s)，8.32(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(2H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2 乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.1Hz)，5.12(1H，br.s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，br)，3.54(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3 乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.75(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤4 [4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸室温下，向乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸酯(步骤3，1.30g，3.4mmol)在甲醇的混合液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.4mL)。1小时后，混合物浓缩和残余物用水(200mL)稀释，混合物用乙醚(100mL)洗涤。水层用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，300mL)萃取。有机提取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，和干燥(硫酸镁)。除去溶剂得到1.02g(86％)标题化合物白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.56-7.45(4H，m)，7.26(1H，s)，3.72(2H，s)，2.72(2H，q，J＝7.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺将[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸(步骤4，0.81g，2.3mmol)和亚硫酰(二)氯(10mL)的混合物搅拌0.5小时，浓缩。向残余物加入氨水(水中含28％NH3，50mL)。混合物用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，200mL)萃取。提取物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得到349mg(44％)标题化合物的黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.58(1H，br)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.00(1H，br)，3.51(2H，s)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)乙酰胺回流温度下，将2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺(步骤5，105mg，0.30mmol)，p-甲苯磺酰基异氰酸酯(0.07mL，0.45mmol)，甲苯(10mL)和THF(5mL)的混合物加热。6小时后，另加入0.1mL p-甲苯磺酰基异氰酸酯，混合物加热3小时。混合物冷却和置于室温下二天。混合物浓缩，残余物用制备TLC(乙酸乙酯)纯化得到150mg(92％)标题化合物无色无定形固体1H-NMR(CDCl3)δ9.78(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.78(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例1025，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯将2-[(4，5-二氯-2-苯胺基)苯基]乙醇(450mg，1.42mmol)和甲酸(7mL)搅拌的混合物回流4小时。冷却后，混合物用2N氢氧化钠水溶液成碱性，并用乙酸乙酯萃取(50mL)。提取物干燥(硫酸镁)得到480mg(quant.)标题化合物棕色油状物1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.08(1H，s)，7.95(1H，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.41(4H，m)，4.47(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz)。
步骤2 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.96(1，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.40(4H，m)，3.97(2H，q，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 332(M+)。
步骤4 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.96(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45-7.38(4H，m)，3.06(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤5 5，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.96(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.38(4H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，m)，3.56(2H，q，J＝6.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.38(3H，s)。
实施例1035，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-H-萃并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从5，6-二氯-1-(4-2-[([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例102)制备标题化合物。
1H-NR(DMSO-d6)δ8.55(1H，s)，7.97(1H，s)，7.71(1H，s)，7.50-7.44(4H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，3.02(2H，m)，2.61(2H，m)，2.16(3H，s)；IR(KBr)vmax 1601，1516，1487，1450，1128，1084cm-1.
实施例1046-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤2 2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17-7.15(3H，m)，7.05(1H，s)，6.92-6.88(2H，m)，5.48(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)424(M+)。
步骤4 2-(4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，4.03-3.98(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤6 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.23(1H，s)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，7.18(1H，s)，6.76(1H，m)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例1056-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例104)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.39(4H，m)，7.33(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，3.15(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)vm，1601，1518，1431，1398，1348，1306，1128，1084cm-1。
实施例1064-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例1所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例1步骤404)制备标题化合物。
mp 170-173℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94-7.91(2H，m)，7.41-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)max 1746，1518，1342，1232，1159，1132，1086cm-1。
实施例1074-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯钠盐。
根据实施例2所述的操作，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(4H，s)，7.34(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.28(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例1085-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲苯基)磺酰基)氨基]羰基)氨基}乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，5-二氯-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，8.20(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.05(1H，s)，3.93-3.91(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.29(3H，s)步骤2 2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，s)，6.79(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.21(3H，s)。
步骤3 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 370(M+)。
步骤4 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例26步骤5的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.72(3H，m)，7.38-7.23(6H，m)，6.91(1H，s)，6.73-6.69(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.37(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例1095-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例108)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，s)，3.17-3.15(2H，m)，2.75-2.65(4H，m)，2.34(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1599，1516，1456，1402，1128，1084，1001cm-1.
实施例1106-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1 H-苯并咪唑步骤1 2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，9.07(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例40步骤2所述的操作，从2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，5.76(1H，br.s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，1.28(1H，s)。
步骤3 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步骤4 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.62(1H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺根据实施例89步骤4所述的操作，从6-氯-1-[4-(2氯乙基)苯基-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，s)，7.02(1H，s)，3.96(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例40步骤5所述的操作，从N-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.9Hz)，7.50(2H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，s)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9 Hz)，2.98-3.05(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤9 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从N-1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，3.33(2H，br.s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲烷磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
mp 101-123℃；MS(ESI)m/z 590(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.33(4H，m)，7.16(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93-2.98(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1654，1517，1467，1336，1151，1089，972cm-1。
实施例11 16-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1 2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯-5-硝基苄腈(Grivsky，E.M.；Hitching，G.H.Ind.Chim.Belge.，1974，39.490)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.56(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15 5(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz)，1.62(1H，br.s)。
步骤2 5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苄腈根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(4H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.33(2H，m)，3.88(2H，t，J＝6.1Hz)，3.56(1H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.1Hz)。
步骤3 2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苄腈(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步骤4 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤4，2.4g，7.4mmol)，DMSO(0.7mL，8.8mmol)和甲醇(100mL)的混合物，加入30％过氧化氢水溶液(1.3mL，11mmol)和0.2M氢氧化钠水溶液(0.7mL，0.14mmol)。混合物于50℃搅拌2小时。除去溶剂，所得沉淀物经过滤收集。沉淀物用水洗涤，并减压干燥得到1.9g(76％)标题化合物淡紫色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，br.s)，7.61(1H，s)，7.33-7.40(4H，m)，6.95(1H，s)，4.64(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤6 6-氯-1-[(4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，6.95(1H，s)，3.85(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，br.s)，7.71(1H，s)，7.46-7.57(5H，m)，7.04(1H，s)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 1-[4-(2-氨基乙基}苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1NMR(CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.71(1H，s)，7.39-7.50(5H，m)，7.08(1H，s)，2.49-2.89(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤9 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤8)制备标题化合物。
mp 152-163℃；MS(ESI)m/z 540(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，br.s)，7.72-7.75(3H，m)，7.51(1H，br.s)，7.33-7.44(6H，m)，7.06(1H，s)，3.26(2H，br.s)，2.68-2.80(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，3395，1664，1519，1396，1161，1089，991cm-1。
实施例1126-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸于100℃，将6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111，140mg，0.26mmol)和KOH(63mg，0.8mmol)在甲醇(10mL)的混合物搅拌一天。混合物倾倒于水中，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱得到36mg(25％)标题化合物白色固体mp 145-150℃；MS(ESI)m/z 541(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d)δ8.10(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.10(1H，s)，3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，3450，1701，1517，1340，1163，1091，900cm-1。
实施例113N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺步骤1 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺氮气氛下，于0℃，向6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110步骤6，100mg，0.3mmol)在吡啶(7mL)的溶液中，滴加乙酰氯(O.03mL，O.33mmol)。反应混合物室温下搅拌1.5小时。混合物倾倒于水中(20mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脱得到110mg(98％)标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.56(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝6.6Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤4 N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(步骤3)制备标题化合物。
mp 125-133℃；MS(ESI)m/z 554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，br.s)，7.25-7.39(1H，s)，7.08(1H，s)，3.53-3.61(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，2.27(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax 3390，1676，1517，1240，1161，1089，1018，972cm-1.
实施例1146-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑步骤1 2-[(6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从5-氨基-6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯和4-溴苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.07(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，s)，5.98(2H，s)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 2-(4-[(6-氨基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.39(1H，s)，5.87(2H，s)，4.96(1H，br.s)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，3.64(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)-苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(6-氨基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰醇制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步骤4 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙醇；根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[(6-氨基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.94(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-乙基-5H[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.94(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3，19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑并-5-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.93(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.93(2H，s)，3.05(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m.z 507(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.37(6H，m)，7.16(1H，s)，6.55(1H，s)，5.97(2H，s)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(2H，br.s)，2.34(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例1156-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f)苯并咪唑(实施例114)制备标题化合物。
mp 140-155℃；IR(KBr)Vmax，3384，2873，1600，1519，1460，1155，1128，1085，1037，945，813cm-1。
实施例11 62-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑步骤1 7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺室温下，向6，7-二硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(dioxin)(Takakis，I.M.；Hadjimihalakis，P.M.J.Heterocyclic.Chem.，1991，28，625.，13g，57.8mmol)和乙酸(150mL)的混合物加入铁粉(9.6g，172.5mmol)，然后混合物回流30分钟。冷却后，混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩。残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶1至1∶2梯度洗脱)得到3.22g(28％)标题化合物橙黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，6.23(1H，s)，5，85(2H，br.s)，4.19-4.33(4H，m)。
步骤2 2-{4-[(7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇根据实施例45步骤1所述的操作，从7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺(步骤1)和4-溴苯基乙基醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，4.20-4.31(4H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-{4-[(7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.02-7.05(2H，m)，6.62-6.65(3H，m)，6.33(1H，s)，5.00(1H，br.s)，4.15-4.24(4H，m)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤4 2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[(7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.28(3H，m)，6.58(1H，s)，4.21-4.27(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J-7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤6 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(3H，m)，6.58(1H，s)，4.25(4H，s)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f)苯并咪唑(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.29(3H，m)，6.57(1H，s)，4.21-4.26(4H，m)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤8 2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ77.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.27(3H，m)，6.62(1H，s)，4.21(4H，s)，3.24-3.26(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤9 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基))磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步骤8)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 521(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(7H，m)，6.64(1H，br.s)，6.56(1H，br.s)，4.24(4H，s)，3.56(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例1172-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑，钠盐根据实施例2所述的操作，从2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑(实施例116)制备标题化合物。
mp 162-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，6.68(1H，s)，4.42(4H，s)，3.38(2H，br.s)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3360，2875 1596，1516，1468，1335，1167，1130，1064，920cm-1。
实施例118-实施例161下述的化合物根据下列方法制备向所需市售的磺酰胺(0.05mmol)在DMF(1mL)的溶液中，加入NaH(0.1mmol)在DMF(0.5mL)的悬浮液。混合物摇动5分钟。向混合物中，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1，7mg，0.05mmol)在DMF(0.5mL)溶液，混合物室温下摇动30分钟。通过吹氮除去DMF，残余物溶于水(3mL)并上载于0.5g/3mLBondElute SCX。固相用MeOH(5mL)洗涤，然后用10％HCl/MeOH(3mL)洗脱。洗出液减压浓缩得到标题化合物。
实施例1183-(4-{2-[[({[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)2-乙基-5，7-二甲基3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 546.6(M+H)+。
实施例1192-乙基-3-{4-[2-({[({3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 523.3(M+H)+。
实施例1203-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 512.5(M+H)+。
实施例1212-乙基-3-{4-[2-({[({4-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 523.3(M+H)+。
实施例122N-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，盐酸盐MS(ESI)m/z 577.5(M+H)+。
实施例1233-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 512.4(M+H)+。
实施例124
3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 512.5(M+H)+。
实施例1253-4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 518.6(M+H)+。
实施例1263-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ES1)m/z 564.2(M+H)+。
实施例1272-乙基-3-{4-[2-({[({2-甲基-5-硝基-苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 537.3(M+H)+。
实施例1283-(4-{2-[({[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 538.4(M+H)+。
实施例1293-(4-{2-[({[(4-丁基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 534.5(M+H)+。
实施例1302-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲氧苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 508.4(M+H)+。
实施例1312-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(苯基硫)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 592.4(M+H)+。
实施例1323-(4-{2-[({[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 546.6(M+H)+。
实施例1333-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 558.0(M+H)+。
实施例1343-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 552.6(M+H)+。
实施例1353-[4-(2-{[({[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 638.8(M+H)+。
实施例1363-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 530.3(M+H)+。
实施例1373-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 523.2(M+H)+。
实施例1383-(4-{2-[({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 503.2(M+H)+。
实施例1393-(4-{2-[({[(3，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐
MS(ESI)m/z 514.3(M+H)+。
实施例1403-(4-{2-[({[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 552.3(M+H)+。
实施例141N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，盐酸盐MS(ESI)m/z 543.0(M+H)+。
实施例1423-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 557.2(M+H)+。
实施例1433-(4-{2-[({[(4-丁氧苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 550.4(M+H)+。
实施例1443-[4-(2-{[({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 614.4(M+H)+。
实施例1453-[4-(2-{[({[4-(1-金刚烷基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 612.4(M+H)+。
实施例1463-(4-{2-[({[(4，5-二溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 642.0(M+H)+。
实施例1472-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩基硫)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 598.2(M+H)+。
实施例1483-(4-{2-[({[(4-叔-丁基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 534.4(M+H)+。
实施例1493-(4-{2-[({[(4-氨基-3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 527.3(M+H)+。
实施例1502-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 580.4(M+H)+。
实施例1513-(4-{2-[({[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 538.3(M+H)+。
实施例1523-(4-{2-[({[(6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)磺酰基]氮基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 579.1(M+H)+。
实施例1533-(4-{2-[({[(2-氨基-4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 527.2(M+H)+。
实施例1542-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 630.2(M+H)+。
实施例155
3-[4-(2-{[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二5甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 580.2(M+H)+。
实施例1563-{4-[2-({[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 536.2(M+H)+。
实施例1572-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[2-(苯基硫)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 586.3(M+H)+。
实施例1583-(4-{2-[({[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 540.3(M+H)+。
实施例1593-(4-{2-[({[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 598.1(M+H)+。
实施例1602-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-乙烯基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z 504.4(M+H)+。
实施例161甲基2，4-二氯-5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯甲酸酯，盐酸盐MS(ESI)m/z 604.5(M+H)+。
实施例162-实施例194下述的化合物根据下列方法制备向所需市售的碳酸和二氯甲烷的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基异丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，然后室温下向反应混合物加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶*(0.03mmol)在二氯甲烷(0.5mL)的溶液。反应混合物室温下搅拌三天，然后再于40℃搅拌一天。除去溶剂，残余物溶于MeOH(1mL)，溶液经膜过滤器过滤。滤液用制备LC/MS(Shiseido cap cell pack UG80C18(4.6×50mm)纯化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10))洗脱得到标题化合物。
*3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶制备如下步骤1，3-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸向2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(17.9g，96mmol)和甲基3-(4-氨基苯基)丙酸酯(19g，96nmol)在DMSO(100mL)的溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(26g，200mmol)，反应混合物于140℃加热过夜。反应混合物分配于水(400mL)和乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，300mL)。有机相分离，水相用萃取乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，200mL)。合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。向残余油在甲醇(100mL)的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(150mL，300mmol)，所得混合物室温下搅拌2小时。减压除去挥发成分，残余物用乙酸乙酯(200mL)洗涤。水相用2N盐酸(200mL，400mmol)酸化，并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。提取物盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到23.2g(77％)标题化合物淡褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.57(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)。
步骤2 苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯向3-{44(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸(步骤1，10g，31.7mmol)在二噁烷(200mL)的混合液中，加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)(7.54ml，35mmol)和三乙基胺(4.87mL，35mmol)。反应混合物于120℃加热2小时。向反应混合物加入苯酚(6.6g，70mmol)，反应混合物加热回流。3小时后，向反应混合物加入另外量的苯酚(3.3g，35mmol)。所得混合物回流温度下加热过夜。除去挥发成分，残余物分配于10％柠檬酸水溶液(200mL)和乙酸乙酯(300mL)。有机相分离，水相用萃取乙酸乙酯(300mL)。合并的有机萃取物用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩。粗产物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到10.3g(77％)标题化合物橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38-7.32(2H，m)，7.24-7.16(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，6.54(1H，s)，5.06(1H，br.s)，3.58-3.50(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)。
步骤3 4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶向苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤2，10.0g，24.6mmol)和对-甲苯磺酰胺(6.3g，36.8mmol)在DMF(100mL)混合液中，加入氢化钠(2.0g，50mmol)。反应混合物室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒于水中(300mL)并用乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，2×300mL)萃取。有机提取物用水(100mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到粗产品。从乙酸乙酯重结晶得到9.6g(81％)标题化合物褐色固体。母液浓缩，残余物用闪蒸柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到1.9g(16％)标题化合物褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.62-6.50(2H，m)，3.55-3.42(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)。
步骤4 3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶向4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶(步骤3，11.4g，23.6mmol)在甲醇(250mL)的溶液中加入10％Pd-C(2.0g)。所得混合物在中等氢压力下(4.0kgf/cm2)搅拌4小时。催化剂经过滤除去，滤液浓缩。残余物从乙酸乙酯重结晶得到9.0g(85％)标题化合物白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-6.95(4H，m)，6.61(1H，s)，6.24(1H，br.s)，3.44-3.38(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，2.19(3H，s)。
实施例162
5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[3-氧-3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸酯MS(ESI)m/z 602.48(M+H)+，实施例1635，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(苯基氧甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 570.5(M+H)+。
实施例1645，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 569.49(M+H)+。
实施例1655，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 596.28(M+H)+。
实施例1665，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 5 82.52(M+H)+。
实施例1672-(乙氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 522.46(M+H)+。
实施例1685，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(苯基硫)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 586.49(M+H)+。
实施例1695，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 534.51(M+H)+。
实施例1705，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 568.51(M+H)+。
实施例1712-(3-丁炔基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 516.45(M+H)+。
实施例1725，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-噻吩基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 560.44(M+H)″。
实施例1735，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基{苯基)-2-(4-戊炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 530.46(M+H)+。
实施例1745，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-噻吩基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 560.44(M+H)+。
实施例1755，7-二甲基-3-(4-{2-[{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 555.48(M+H)+。
实施例1765，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(2E)-2-戊烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 532.48(M+H)+。
实施例1772-苄基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐
MS(ESI)m/z 554.48(M+H)+。
实施例1782-(氰基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 503.41(M+H)+。
实施例1792-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 508.44(M+H)+。
实施例1802-庚基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 562.33(M+H)+。
实施例1815，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 576.37(M+H)+。
实施例1825，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 548.53(M+H)+。
实施例1832-[(苄基氧)甲基]-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 584.52(M+H)+。
实施例1845，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯基氧乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 584.33(M+H)+。
实施例1855，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基)乙基}苯基)-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 588.5(M+H)+。
实施例1865，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基))磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-萘基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 604.37(M+H)+。
实施例1875，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-苯基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 596.42(M+H)+。
实施例1885，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(5-苯基戊基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 610.45(M+H)+。
实施例1892-(2-乙氧基乙基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 536.38(M+H)+。
实施例1902-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 594.45(M+H)+。
实施例1912-(环丙基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 518.45(M+H)+。
实施例1925，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(甲基硫)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 538.44(M+H)+。
实施例193
2-己基-5 7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。甲酸盐MS(ESI)m/z 548.44(M+H)+。
实施例1945，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-戊烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 532.42(M+H)+。
实施例1956-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111，步骤4)进行反应。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤1)进行反应。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤2)进行反应。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤3)进行反应。
mp 219-224℃；IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1.
MS(ESI)m/z 522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例196-实施例197的合成工艺根据下述步骤制备下列化合物室温下，向所需市售的碳酸和二氯甲烷(DCM)的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，接着加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.038mmol)在DCM(0.5mL)的溶液。反应混合物室温下搅拌三天，然后于40C再搅拌一天。除去溶剂，残余物溶于MeOH(1mL)，溶液经膜过滤器过滤。滤液用制备LC/MS(Shiseido cap cell pack UG80 Cl8(20×50mm)纯化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱得到标题化合物。
实施例196N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 548.53(M+H)+。
实施例197N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 596.28(M+H)+。
实施例198-实施例216的合成工艺根据下述步骤制备下列化合物将羧酸(0.06mmol)溶于N，N二异丙基乙基胺(DIEA)(0.106mmol)和二氯甲烷(DCM)(0.3mL)。向混合物中加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.02mL)中的溶液。向反应中加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)在DCM(0.3mL)和DMF(0.08mL)中的溶液，然后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.13mmol)在DMF(0.25mL)的溶液。反应溶液室温下搅拌6小时，然后于40℃加热过夜。除去溶剂，残余物溶于MeOH(0.8mL)。溶液载于已用2mLMeOH预调理的Varian BondElute SCX cartridge(500mg/3mL)。固相基质用5mL MeOH洗涤，然后用2N氨水/MeOH(3mL)洗脱。除去溶剂后，产品用于下一步反应。
将第一步骤中间产品溶于EtOH(2mL)，然后向反应溶液加入过量的2NNaOH水溶液(1mL)。反应混合物于40℃至70℃搅拌过夜。反应完成后，除去溶剂。向残余物加入2N HCl水溶液(1mL，调节pH7.0)。水层用DCM(1mL×3)萃取。有机层浓缩得到残余物。粗产物用制备LC/MS(Shiseido capcell pack UG 80 C18(20×50mm)纯化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱得到标题化合物的甲酸盐。
实施例198N-{5-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]戊基}乙酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 591.33(M+H)+。
实施例199N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(5-氧-5-苯基戊基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 624.37(M+H)+。
实施例200N-{[(2-{4-[2-(2-环戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 544.40(M+H)+。
实施例201N-{[(2-{4-[2-(1-环戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 544.40(M+H)+。
实施例202(2Z)-3-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-丙基-2-丙烯酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 575.44(M+H)+。
实施例203N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基-3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 610.49(M+H)+。
实施例204N-{[2-{4-[5，7-二甲基-2-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 574.43(M+H)+。
实施例205N-({[2-(4-{2-[2-(二乙基氨基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 563.49(M+H)+。
实施例206N-{[2-(4-{2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 5 86.46(M+H)+。
实施例2073-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N，N-二乙基丙酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 591.50(M+H)+。
实施例208N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-四氢-3-呋喃基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 534.41(M+H)+。
实施例209N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 534.45(M+H)+。
实施例210
N-{[(2-{4-[2-(环戊基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 546.46(M+H)+。
实施例211N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(2-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 518.41(M+H)+。
实施例212N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{3-[4-(甲氧基)苯基]-3-氧丙基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 626.45(M+H)+。
实施例213N-({[2-(4-{2-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 610.28(M+H)+。
实施例214N-({[2-(4-{2-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 584.41(M+H)+。
实施例215N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{(Z)-2-[2-(甲氧基)苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 596.29(M+H)+。
实施例216N-{[(2-{4-[2-(5-己炔基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 544.33(M+H)+。
实施例217-实施例220合成步骤根据下列工艺步骤合成下述化合物室温下，向3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)在二氯甲烷(DCM)(0.2mL)和DMF(0.05mL)的溶液中，加入在DCM(0.2mL)中的吡啶(0.103mmol)，和过量的酰氯(0.066mmol-0.088mmol)。反应混合物室温下搅拌至起始化合物消失(4-6小时)。停止反应之后，向反应混合物加入MeOH(0.2mL)，然后搅拌1小时。真空离心除去溶剂.残余物溶于MeOH(0.8mL)，然后载于用2mL的MeOH已预调理的VarianBondElute_SCX cartridge(500mg/3mL)。固相基质用5mL的MeOH洗涤，然后用2N氨水/MeOH(3mL)洗脱。洗出液真空浓缩得到中间产品。
第一步的中间产品溶于EtOH(2mL)，然后向反应溶液加入过量的2NNaOH水溶液(1mL)。于70℃将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂后，向残余物加入2NHCl水溶液进行中和。水层用DCM(1mL×5次)萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物用制备LC/MS的纯化(Shiseido capcellpackUG 80 C 18(20×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱得到标题化合物的甲酸盐。
实施例2174-甲基-N-[({2-[4-(2，5，7-三甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 478.31(M+H)+。
实施例218N-{[(2-{4-[2-(2，2-二甲基丙基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 534.40(M+H)+。
实施例219N-[({2-[4-(2-环丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 518.38(M+H)+。
实施例220N-[({2-[4-(2-环戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 532.44(M+H)+。
实施例2214-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对-甲苯磺酸酯室温下，将4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106，150mg，0.265mmol)，对-甲苯磺酸(50.5mg，0.265mmol)在丙酮(3％H20，0.3ml)的混合物搅拌16小时。过滤出沉淀的晶体固体，用丙酮(0.05ml×5)洗涤，然后于40℃真空干燥2小时得到158mg(81％)标题化合物白色固体。
m.p.234.8℃1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，8.35(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.35(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，3.13(2H，q，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.42(3H，s)，2.36(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例2224-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯苯磺酸酯根据实施例221所述的操作，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。
m.p.194.9℃1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，br.s)，8.39(1H，s)，7.99-7.95(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.36(6H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.1Hz)，3.14(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.41(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例2234-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯甲烷磺酸酯根据实施例221所述的操作，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。
m.p.172.2℃1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，br.s)，8.52(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝6.3Hz)，2.94(3H，s)，2.41(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2245-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑对-甲苯磺酸酯室温下，将5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑(实施例78，43mg，0.085mmol)，对-甲苯磺酸(16.2mg，0.085mmol)在乙醇(0.1ml)的混合物搅拌16小时。过滤出沉淀的晶体固体，用乙醇洗涤(0.05ml×5)，然后于40℃真空干燥2小时得到54mg(91％)标题化合物白色固体。
m.p.166.7℃1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.50(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.31(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，br.s)，3.47-3.39(2H，m)3.14(2H，q，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)，2.34(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2255-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑苯磺酸酯根据实施例224所述的操作，从5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑(实施例78)制备标题化合物。
m.p.117.7℃1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，br.s)，8.52(1H，s)，8.05-7.96(3H，m)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.43(5H，m)，7.37-7.32(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92-6.88(1H，m)，3.48-3.42(2H，m)3.17(2H，q，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝6.1Hz)，2.61(3H，s)，2.35(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2264-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶步骤1 叔-丁基2-(4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基＝4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯将2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(Chorvat，Robert J.等，J.Med.Chem.，1999，42，833.，7.5g，36.2mmol)，[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(Stark，Peter A.等，J.Med.Chem.，1992，35，4264.，1.14g，4.83mmol)在N，N-二异丙基乙基胺(50ml)的混合物回流加热16小时。冷却后，混合物浓缩。残余物用二氯甲烷(200ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(50ml×2)。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到310mg(16％)标题化合物橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，s)，4.62(1H，br s)，3.43-3.37(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.0Hz)，2.37(3H，s)，1.44(9H，s)。
步骤2 叔-丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基)乙基氨基甲酸酯根据实施例6步骤1所述的操作，从叔-丁基2-{4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz)，6 76(1H，s)，6.02(1H，br.s)，4.61(1H，br.s)，3.40-3.37(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，1.44(9H，s)。
步骤3 叔-丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯将叔-丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤2，238mg，0.63mmol)，丙酰氯(70mg，0.76mmol)在甲苯(4.6ml)和二氯甲烷(0.6ml)中的混合物回流加热1小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(30ml×2)和盐水(30ml)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。残余物和对-甲苯磺酸单水合物(5mg，0.026mmol)在甲苯(5.0ml)中回流加热16小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。用PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到90mg(34％)标题化合物棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，4.75(1H，br s)，3.52-3.44(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.46(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺于0℃，向叔-丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤3，90mg，0.22mmol)在二氯甲烷(8.5ml)搅拌液中，加入三氟乙酸(1.0ml，13.0mmol)。于0℃将混合物搅拌30分钟，然后室温下搅拌5小时。混合物浓缩，用二氯甲烷稀释(50ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。用PTLC纯化，用乙酸乙酯洗脱得到50mg(73％)标题化合物棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.55(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤5 4-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步骤4)制备标题化合物。
m.p.163℃MS(ESI)m/z512[(M+H)+]，510[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.21(6H，m)，6.78(1H，s)，3.53-3.51(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.2Hz)，2.52(3H，s)，2.37(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例2272-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(实施例42步骤4)制备标题化合物。
m.p.158℃MS(ESI)m/z493[(MH)+]，491[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.3Hz)，2.50(3H，s)，2.35(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例2282-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)-苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇向4，6-二氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶(Albert等，J.Chem.Soc.，1954，3832，7.5g，36.1mmol)在THF(150ml)混合液中，加入4-氨基苯基乙基醇(2.47g，18.0mmol)，三乙基胺(3.65g，36.1mmol)。混合物室温下搅拌1小时。反应用水(10ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶1至1∶2梯度洗脱)得到4.0g(72％)标题化合物黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，3.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57(3H，s)。
步骤2 二乙基(6-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)丙二酸酯于0℃，向2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，2.0g，6.48mmol)的丙酮(61ml)混合液中，加入二乙基丙二酸酯(1.53g，9.54mmol)，然后20分钟滴加氢氧化钠水溶液(11N，2ml，22mmol)。加入后，混合物室温下搅拌1小时。反应用水(120ml)淬灭，加入乙酸调节pH值至8.0。整个反应物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。经甲苯共沸蒸馏除去过量的二乙基丙二酸酯得到3.26g(72％)标题化合物棕色油。
MS(EI)m/z432(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.15(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，5.36(1H，s)，4.31(4H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，1.32(6H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3 2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇将二乙基2-(6-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)丙二酸酯(步骤2，2.0g，6.48mmol)在2N HCl水溶液的(15ml)的混合物回流加热5小时。冷却后，反应用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭。全部反应物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从1∶1至0∶100梯度洗脱)得到1.33g(71％)标题化合物黄色固体。
MS(EI)m/z288(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.56(3H，s)。
步骤4 2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例6步骤1所述的操作，从2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z258(mu1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.67(2H，br.s)，3.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，2.20(3H，s)。
步骤5 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.70(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.99-3.92(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤7 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9基苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。
m.p.162℃MS(ESI)m/z494[(M+H)+]，492[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d J＝8.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，2.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.86(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.44(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2292-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯于120℃，将2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2，500mg，1.94mmol)，苯甲酸(4.45g 36.4mmol)，苯甲酸酐(4.8g，21.2mmol)的混合物加热4小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(100ml)稀释。溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到813mg(94％)标题化合物白色固体。
MS(EI)m/z447(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.21(14H，m)，6.87(1H，s)，4.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(3H，s)，2.61(3H，s)。
步骤2 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.18(9H，m)，6.87(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，2.59(3H，s)。
步骤3 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.194℃MS(ESI)m/z541[(M+H)+]，539[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-6.95(11H，m)，6.77(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.0Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.0Hz)，2.56(3H，s)，2.42(3H，s)。
实施例2302-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯根据实施例229步骤1所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.55(4H，m)，1.41-1.24(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤3 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.162℃MS(ESI)m/z521[(M+H)+]，519[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，s)，4.34(2H，t，J＝5.5Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝5.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.43(3H，s)，1.72-1.62(2H，m)，1.36-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例2312-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对-甲苯磺酸酯向2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例230)在甲醇的溶液中，加入TsOH(1.0当量)。所得混合物室温下搅拌5分钟，浓缩。收集残余固体，并于50℃减压干燥得到标题化合物白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，s)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，3.12(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.80(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.42(3H，s)，2.34(3H，s)，1.78-1.68(2H，m)，1.39-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例2322-[4-(4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯根据实施例229步骤1所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12-3.02(1H，m)，2.89(3H，s)，2.55(3H，s)，2.61-2.48(1H，m)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz)。
步骤2 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4 5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，由2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.13-3.04(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.53(3H，s)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)。
步骤3 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.213℃。
MS(ESI)m/z507[(M+H)+]，505[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15-3.09(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.90(3H，s)，2.58(3H，s)，2.36(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例2332-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基-2，2-二甲基丙酸酯根据实施例229步骤1所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.35(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)，1.17(9H，s)。
步骤2 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2，2-二甲基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.38(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)。
步骤3 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.226℃MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，6.55(1H，s)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(3H，s)，2.44(3H，s)，2.36(3H，s)，1.27(9H，s)。
实施例2342-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基环己烷羧酸酯根据实施例229步骤1所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.54(3H，s)，2.71-1.21(22H，m)。
步骤2 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基环己烷羧酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.72-2.70(1H，m)，2.54(3H，s)，2.30-1.15(10H，m)。
步骤3 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.168℃MS(ESI)m/z547[(MH)+]，545[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.3Hz)，3.09(3H，s)，2.97(2H，t，J＝5.5Hz)，2.65-2.55(1H，m)，2.50(3H，s)，2.42(3H，s)，1.77-1.18(10H，m)。
实施例2352-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯根据实施例229步骤1所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.15(10H，m)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz)，6.70(1H，s)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68-2.60(4H，m)，2.54(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，2.09-1.91(4H，m)。
步骤2 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.15(5H，m)，7.07(2H，d，J＝6.8Hz)，6.72(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.64(2H，d，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，2.11-2.00(2H，m)。
步骤3 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.175℃MS(ESI)m/z583[(MH)+]，581[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.14(7H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，6.64(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.7Hz)，3.00(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.7Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.51(3H，s)，2.41(3H，s)，2.07-1.97(2H，m)。
实施例2364-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺-甲苯磺酸酯步骤1 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例71步骤2，1.95g，7.56mmol)，吡唑-3-甲醛(726mg，7.56mmol)在乙醇(45ml)的混合物回流加热2小时。冷却后，混合物浓缩。室温下，将残余物和四乙酸铅(4.61g，8.32mmol)在苯(50ml)的混合物搅拌16小时。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)淬灭。全部反应物用乙酸乙酯(150ml×4)萃取。有机层用水(100ml×5)，盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(从20∶1至10∶1梯度洗脱)洗脱得到408mg(16％)标题化合物琥珀色固体。
MS(EI)m/z334(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.6(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.23(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，br.s)，3.85-3.81(5H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤2 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z352(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.96(0.5H，s)，8.11(0.5H，d，J＝2.9Hz)，7.50(0.5H，d，J＝2.0Hz)，7.46-7.34(5H，m)，7.05(1H，dd，J＝16.5，8.8Hz)，6.93(1H，ddd，J＝1.4，9.0，2.4Hz)，6.71(0.5H，dd，J＝2.9，1.1Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤3 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-5-(甲氧基)-2-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ14.05(1H，br.s)，7.53-7.50(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)。
步骤4 2-(4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z333(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43-7.29(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.80(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)。
步骤5 4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z531[(MH)+]，529[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.07(5H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，6.10(1H，s)，3.83(3H，s)，3.57-3.55(2H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.35(3H，s)。
步骤6 4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺p-甲苯磺酰胺单-p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.65(1H，s)，9.99(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08-6.93(5H，m)，6.44(1H，s)，3.76(3H，s)，3.42-3.40(2H，m)，2.92-2.88(2H，m)，2.86(6H，s)。
实施例2372-{4-[5-甲基氧-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步骤1 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例236步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z532[(M+H)+]，530[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.21(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.26-4.24(2H，m)，3.82(3H，s)，2.95-2.93(2H，m)，2.34(3H，s)。
步骤2 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-对-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80-7.65(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.26(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，4.37-4.33(2H，m)，3.03-2.99(2H，m)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.31(3H，s)。
实施例2382-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104步骤2，1.0g，2.77mmol)在二氯甲烷(45ml)混合液中，加入对-甲苯磺酰基异氰酸酯(574mg，2.91mmol)。混合物室温下搅拌2小时。混合物用水(100ml)淬灭。有机层分离。水层用二氯甲烷(100ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从2∶1至1∶1梯度洗脱)得到1.51g(98％)标题化合物橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.58(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，2.45(3H，s)。
步骤2 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1，1.51g，2.71mmol)在甲醇(250ml)混合液中，加入5％炭载硫化铂(600mg)。混合物氢气氛下(4大气压)室温下搅拌5小时。经过滤除去钯催化剂，用二氯甲烷(100ml)洗涤。滤液减压浓缩得到1.46g(99％)标题化合物棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，5.40(2H，s)，4.26(2H，t，J＝6.9Hz)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s)。
步骤3 2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤2，200mg，0.379mmol)在二氯甲烷(1.7ml)混合液中，加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(63.8mg，0.455mmol)和N，N二异丙基乙基胺(118mg，0.909mmol)在二氯甲烷(1.7ml)的溶液，然后向混合物加入HOBt(61.5mg，0.455mmol)和HBTU(431mg，1.14mmol)在DMF(2.5ml)的溶液。混合物室温下搅拌20小时。
混合物用水(100ml)淬灭。全部反应物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并的有机层用水(100ml×3)，盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到145mg(59％)标题化合物红色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，s)，6.60(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，2.84-2.80(2H，m)，2.40(3H，s)，2.30(3H，s)。
步骤4 2-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯于50℃，将2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤3，145mg，0.223mmol)在2N氢氧化钠(1ml)和乙醇(2ml)的混合物搅拌85小时。冷却后，加入2N HCI，pH值调节至4.0。混合物用水(80ml)稀释，并二氯甲烷(80ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脱得到30mg(21％)标题化合物红色固体。
MS(ESD m/z632[(MH)+]，630[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，5.81(1H，s)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，2.41(3H，s)，2.20(3H，s)。
实施例239N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺步骤1 2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(实施例230步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z341(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，t，J＝8.2Hz)，2.58(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z348(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.63(2H，m)，1.38-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤3 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z322(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，s)，3.10-3.04(2H，m)，2.90-2.86(5H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.35-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤4 N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z520[(MH+)]，518[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，s)，3.57-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.38(3H，s)，1.73-1.62(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤5 N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺单-p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，7.78(4H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.13(6H，m)，7.01(1H，s)，3.45-3.43(2H，m)，3.03(3H，s)，2.89-2.87(2H，m)，2.79-2.73(5H，m)，2.36(3H，s)，2.34(3H，s)，1.74-1.65(2H，m)，1.35-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例2402-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-盐酸盐室温下，向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例7，694mg，1.37mmol)在甲醇(4ml)的溶液中，加入10％HCl在甲醇(2ml)的溶液。混合物浓缩，用乙醚处理得到624mg(90％)标题化合物浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z507[(MH)+]，505[(M-H)-]。
实施例241N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基苯基}乙基]氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺室温下，将正-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例162步骤4，86mg，0.19mmol)，4-苯基丁酸(37mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)的混合物搅拌五天。混合物浓缩得到橙色浆。将该物质溶于甲苯(8ml)，加入p-甲苯磺酸单-水合物(3mg，0.02mol)，然后回流温度下搅拌5小时。混合物用二氯甲烷稀释和用稀盐酸洗涤。有机层浓缩。用TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)展开得到32mg(29％)标题化合物无色固体。
1H-NMR(CDCl3)7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.01(11H，m)，6.91(1H，s)，3.52-3.45(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.65(2H，m)，2.64(3H，s)，2.58-2.53(2H，m)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.00-1.90(2H，m)。
MS(ESI)m/z582[(MH)+]，580[(M-H)-]。
实施例242N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-B]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例241所述的操作，从N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例146，步骤2)和3-苯甲酰基丙酸制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04-7.14(11H，m)，6.90(1H，s)，6.20-6.15(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，3.03-2.81(4H，m)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)。
MS(ESI)m/z596[(MH)+]，594[(M-H)-]。
实施例2432-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶基磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯向2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例104步骤4，3.90g，10.6mmol)在二氯甲烷(20mL)和吡啶(2ml)混合液中，滴加苯基氯甲酸酯(1.6mL，12.7mmol)。混合物室温下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，水(50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，和减压浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(3∶1)得到4.2g(82％)标题化合物无色浆.
1H NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.53-7.15(10H，m)，4.56(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(EI)m/z488(M+)。
步骤2 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶基磺酰基氨基甲酸酯室温下，向3-吡啶磺酰胺(Rafik，Karaman；等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，4889，120mg，0.76mmol)在DMF(3mL)混合液中，加入NaH(60％油分散液，27mg，0.68mmol)。10分钟后，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤1，313mg，0.64mmol)。于80℃，将混合物搅拌9小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水和盐水洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、浓缩。用二氯甲烷/甲醇(6∶1)展开的TLC和用二氯甲烷/甲醇(10∶1)展开的TLC纯化得到67mg(19％)标题化合物无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，s)，8.73-8.72(1H，m)，8.32-8.29(1H，m)，8.09(1H，s)，7.40-7.15(6H，m)，4.33-4.29(2H，m)，2.99-2.94(2H，m)，2.78-2.71(2H，m)，1.35-1.32(3H，m)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)实施例2442-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基2-吡啶基磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-吡啶磺酰胺(Naito，T.；等，Chem.Phare.Bull.，1955，3，38)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例243步骤1)制备标题化合物。
m.p.127.0-130.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.76-8.73(1H，m)，8.24-8.21(2H，m)，8.16(1H，s)，8.03-7.97(1H，m)，7.62-7.56(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)。
实施例2452-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基})乙基4-吡啶基磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从4-吡啶磺酰胺(Comrie，A.M.；等，J.Chem.Soc.，1958，3514)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例243步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.82(2H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，s)，7.87(2H，d，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)。
实施例2462-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-(4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根据实施例162步骤1所述的操作，从1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮根据实施例1步骤4所述的操作，从1-(4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步骤3 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，7.89-7.86(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13-7.10(1H，m)，4.23-4.13(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，1.39-1.33(6H，m)。
步骤5 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
实施例2472-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例162步骤1所述的操作，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步骤4 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤5 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
实施例248(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 (2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇和(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯向1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.等，J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228.，2.5g，13.8mmol)和丙酸酐(1.8g，13.8mmol)在苯(34ml)中的混合物，加入Lipase PS/Celite(0.5g，Bianichi，D.等J.Org.Chem.1988，53，5531)。所得混合物室温下搅拌72小时。反应混合物经Celite垫过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙醚(4∶1至1∶1)洗脱得到1.91g(58％)(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯浅黄色油和1.14g(46％)(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇无色固体(93％e.e.)。1.14g的(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇从己烷/乙醚中重结晶得到617mg无色针状物(99％e.e.)。
(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ8.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22-5.11(1H，m)，3.04-2.87(2H，m)，2.30-2.19(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)，1.07(3H，t，J＝7.5Hz)。
(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)。
D23+31.0°(c1.00，二乙醚)步骤2 (2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 1-[4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮根据实施例162步骤1所述的操作，从1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤4 1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮根据实施例1步骤4所述的操作，从1-[4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步骤5 (1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤7 (1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
D24-3.09°(c0.120，甲醇)实施例249(1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 (2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇室温下，向(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯(实施例248步骤1，1.91g，8.05mmol)在乙醇(20ml)的溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)。所得混合物室温下搅拌2小时。反应混合物倾倒于水中，用乙醚(2×50ml)萃取。有机层盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙醚(1∶1)洗脱得到1.16g(80％)标题化合物无色固体(79％e.e.)。从己烷/乙醚重结晶得到717mg无色针状物(99％e.e.)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)。
D23-32.6°(c1.00，乙醚)步骤2 (2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从(2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 1-[4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮根据实施例162步骤1所述的操作，从1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤4 1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮根据实施例1步骤4所述的操作，从1-[4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步骤5 (1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从(1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤7 (1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
D24+6.05°(c0.118，甲醇)。
实施例250(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1(2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例162步骤1所述的操作，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 (2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例248步骤2所述的操作，从(2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步骤3 (1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从(2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步骤4 (2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤5 (S)-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.200.3℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
D24+1.31°(c0.398，甲醇)ee98％。
实施例251(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例250步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.91(1H，br.s)，8.23(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.37(9H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，4.97-4.91(1H，m)，2.92-2.76(4H，m)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
实施例252(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 (2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例162步骤1所述的操作，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤2实施例249)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 (2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从(2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步骤3 (1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从(2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步骤4 (2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-丙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤5 (1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.199.9℃1H-NMR(CDCl3)δ10.70(1H，br.s)，8.10(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，s)，5.32-5.00(1H，m)，3.04-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
D24-2.19°(c0.402，甲醇)ee97％.
实施例253N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基)-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[4-(2-叠氮丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑室温下，向1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例247步骤8，1.96g，5.12mmol)，三苯基膦(1.75g，6.66mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(1.83mg，6.66mmol)在四氢呋喃(15ml)混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(1.16mg，6.66mmol)。所得混合物于室温下搅拌3小时，然后回流温度搅拌。混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。有机层干燥(硫酸钠)，浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)，和TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)展开得到769mg(37％)标题化合物浅黄色浆.
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.85-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z408(MH+)。
步骤2 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基氨基根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.95(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.23(4H，m)，7.17(1H，s)，4.20-4.11(1H，m)，2.99-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-)。
实施例254N-{[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[4-[(2s)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例253步骤1所述的操作，从(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例252步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m)。
步骤2 (1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-[(2s)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 N-{[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步骤2)制备标题化合物。
m.p.141.0-143.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-)。
D24-5.08°(c0.394，甲醇)ee99％。
实施例255N-{[((1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[4-[(2R)-2-叠氮基丙基]苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例253步骤1所述的操作，从(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例250步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m)。
步骤2 (1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-[(2R)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤3 N-{[((R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步骤2)制备标题化合物。
m.p.138.0-141.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-)。
D24+3.43°(c0.408，甲醇)ee99％。
实施例2562-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇在回流温度下，将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104步骤2，2.28g，5.85mmol)和1H-吡唑-3-甲醛(562mg，2.85mmol)在乙醇(35ml)的混合物搅拌1小时。混合物浓缩和溶于苯(40ml)。室温下，向该溶液加入四乙酸铅(2.85g，6.44mmol)。
室温下搅拌18小时后，向混合物加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯。有机层分离。用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、浓缩。用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1至10∶1)，然后二氯甲烷/2-丙醇(5∶1)洗脱得到979mg(41％)标题化合物浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.12(1H，br.s)，7.74(1H，s)，7.59(1H，br.s)，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.30(3H，m)，6.36(1H，br.s)，3.87(2H，br.t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)。
MS(ESI)m/z407(MH+)，405([M-H]-)。
步骤2 2-[4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.53(1H，m)，7.34-7.23(8H，m)，6.31(1H，br.s)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s)。
MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-)。
实施例2572-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例256步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，7.77-7.74(2H，m)，7.48-7.38(10H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.44(1H，br.s)，4.30-4.20(2H，m)，2.98-2.93(2H，m)，2.33(3H，s)，2.27(3H，s)。
MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-)。
实施例258(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)-磺酰基氨基甲酸酯单盐酸盐步骤1 (2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根据实施例162步骤1所述的操作，从2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(实施例1步骤2)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.58(1H，br.s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，s)，4.05-3.98(1H，m)，2.82-2.63(2H，m)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步骤2 (2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从(2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.07(4H，m)，6.60(1H，s)，6.21(1H，br.s)，4.02-3.91(1H，m)，3.26(2H，br.s)，2.77-2.57(2H，m)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.1Hz)。
步骤3 (1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从(2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z365(M+)。
步骤4 (2S)-1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.18-4.05(1H，m)，2.92-2.75(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.34-1.25(6H，m)。
步骤5 (1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从(2S)-1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，5.14-5.02(1H，m)，2.99-2.77(4H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.42(3H，s)，1.29-1.23(6H，m)。
MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-盐酸盐根据实施例240所述的操作，从(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z507[(M+H)+]，505[(M-H)-]。
D24-12.49°(c1.014，甲醇)
实施例2592-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-[6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮根据实施例162步骤1所述的操作，从1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239.)和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(EI)m/z315(M+)。
步骤2 1-[5-氨基-6-({4-[(2-羟基丙基]苯基}氨基)-2-吡啶基]乙酮向1-[6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步骤1，1.54g，4.88mmol)在四氢呋喃(10ml)和乙醇(30ml)的溶液中，加入10％碳载钯(150mg)。所得混合物氢气氛下搅拌19小时。混合物经Celite垫过滤，滤液浓缩得到1.74g(100％)标题化合物绿色浆状物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)。
步骤3 2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-[5-氨基-6-({4-[(2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z379(M+)。
步骤4 1-(2-乙基-3-{4-[2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤5 2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-(2-乙基-3-{4-[2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.28-1.24(6H，m)。
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]实施例260(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-[6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮根据实施例162步骤1所述的操作，从1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239.)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤2 1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮根据实施例259步骤2所述的操作，从1-[6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)。
步骤3 (1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z379(M+)。
步骤4 1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步骤5.(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.28-1.24(6H，m)。
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]。
实施例261(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例260步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.93(1H，br.s)，8.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，4.96-4.87(1H，m)，2.90-2.79(4H，m)，2.32(3H，s)，2.27(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z521[(MH+)]，519[(M-H)-]。
D24-8.17°(c1.020，甲醇)实施例2622-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-P-甲苯磺酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(1.83g，5.54mmol)，2-吡啶甲醛(0.53ml，5.54mmol)，和EtOH(40ml)的混合物回流1小时。冷却至室温，除去溶剂。残余物溶于苯(50ml)，用Pb(OAc)4(3.38g，6.10mmol)室温下处理1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机部分用硫酸镁干燥，然后过滤。真空蒸发后，残余物用硅胶柱色谱法的纯化，用己烷/乙酸乙酯＝5/2洗脱得到1.20g(52％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.07(1H，m)，7.79-7.75(1H，m)，7.40-7.23(6H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)。
步骤2 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39-8.37(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.06(1H，m)，7.92-7.87(2H，m)，7.81-7.76(1H，m)，7.33-7.18(8H，m)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)]实施例2632-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
MS(ESI)m/z615([M+H]+)实施例264N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单-P-甲苯磺酸酯步骤1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例262步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.76(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，s)，7.30-7.25(3H，m)，3.31(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，s)，7.29-7.25(3H，m)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37-8.36(1H，m)，8.19(1H，s)，8.03-8.00(1H，m)，7.78-7.71(1H，m)，7.32-7.18(6H，m)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，2.17(2H，br.s)。
步骤4 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.24(8H，m)，6.72-6.69(1H，m)，3.63-3.56(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.38(3H，s)。
MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-]。
步骤5 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单-p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.63(1H，br.s)，8.41-8.39(1H，m)，8.35(1H，s)，8.08-7.95(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.27(8H，m)，7.10(2H，d，J＝7.7Hz)，6.61-6.57(1H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)。
MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-]。
实施例265N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单-P-甲苯磺酸酯步骤1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例255，步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.29(1H，s)，8.25(1H，s)，7.83-7.81(1H，m)，7.52-7.43(4H，m)，7.23(1H，s)，6.67-6.65(1H，m)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.27(1H，s)，8.25(1H，s)，7.82(1H，s)，7.52-7.43(4H，m)，7.21(1H，s)，6.65(1H，s)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z405(M+)。
步骤4 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30-7.18(8H，m)，6.82-6.77(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.2Hz)，3.64-3.58(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.39(3H，s)。
步骤5 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单-p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.64(1H，br.s)，8.24(1H，s)，8.35(1H，s)，7.78-7.75(3H，m)，7.49-7.80(8H，m)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.60-6.57(1H，m)，6.38-6.37(1H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)。
MS(ESI)m/z603[(MH)+]，601[(M-H)-]。
实施例2663-(3-氯-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯向NaH(1.4g，34.2mmol)在80ml的1，4-二噁烷的悬浮液中，加入二乙基丙二酸酯(5.2ml，34.2mmol)，接着连续加入CuBr(4.9g，34.2mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(5.0g，28.5mmol)。混合物室温下搅拌0.5小时和回流温度下搅拌12小时。混合物倾倒于水中，和沉淀物经celite垫过滤。滤液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到绿色油。混合物用二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱得到7.6g(85％)标题化合物黄色油1H-NMR(CDCl3)δ8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，5.27(1H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸向二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1，7.6g，24.2mmol)在甲醇(18ml)的溶液中，加入6M-NaOH(12ml)。于50℃，搅拌1小时。反应加入饱和的柠檬酸水溶液(16ml)和水而淬灭。有机层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、浓缩得到4.52g(87％)标题化合物淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，br.s)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，3.90(2H，s)。
步骤3 甲基2-(2-氯-4-硝基苯基]乙酸酯向2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸(步骤2，4.5g，21mmol)在二甲基乙酸酯/甲醇(4/1)的溶液中，加入三甲基甲硅烷基氯(0.3ml)，并且室温搅拌7小时。除去溶剂，残余物用二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)展开得到3.6g(74％)标题化合物黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，s)，3.74(3H，s)。
步骤4 甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯向甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3，3.6g，15.6mmol)在乙醇/水(4/1)的溶液中，加入Fe(4.4g，78.0mmol)和氯化铵(409mg，7.8mmol)。混合物回流温度下搅拌1小时。除去溶剂，残余物用二氯甲烷稀释。混合物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到2.59g(83％)标题化合物橙色油。
根据实施例28步骤2所述的操作，从甲基甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，3.70(3H，s)，3.66(2H，s)步骤5 甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶)氨基]苯基}乙酸酯向甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯(步骤4，2.6g，13.0mmol)和4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(实施例1步骤2，2.4g，13.0mmol)在DMSO的混合物中，加入二异丙基乙基胺。于50℃下，将所得混合物搅拌9小时。将混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到棕色油。该油用二氧化硅柱色谱的纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱得到1.4g(29％)标题化合物黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，s)，3.76(2H，s)，3.72(3H，s)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)。
MS(EI)m/z349(M+)。
步骤6 甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4.6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步骤7 甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基乙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z357(M+)。
步骤8 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3)苯基乙醇向甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基乙酸酯(步骤7，1.13g，3.15mmol)的溶液中，小心加入LAH，并室温下搅拌1小时。反应用水淬灭，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释。向混合物中加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(50ml)，搅拌2.5小时。有机层分离，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)浓缩得到1.0g标题化合物白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.53(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，6.92(1H，s)，3.96(2H，m)，3.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.82(2H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(EI)m/z329(M+)。
步骤9 3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇(步骤8)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.52(2H，m)，7.23-7.31(1H，m)，6.92(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 3-(4-(2-叠氮基乙基-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤11 2-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4 5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺向甲基3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10，430mg，1.2mmol)在乙醇/水(4/1)的溶液中，加入Fe(335mg，6.0mmol)和氯化铵(409mg，7.8mmol)。混合物回流温度下搅拌1小时。除去溶剂，残余物用二氯甲烷稀释。混合物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到390mg标题化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝7.4Hz)，7.25(1H，m)，6.92(1H，s)，2.92-3.15(6H，m)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤122-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)乙胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.36(4H，m)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，s)，6.28(1H，br.s)，3.58(2H，dt，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z526(M+)。
实施例2673-(2-氯-4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(0.66g，3.8mmol，实施例1步骤2)和4-氨基-2-氯-苯基乙醇(0.72g，3.8mmol，Eur.J.Med.Chem.，1996，31，133.)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz)。
MS(EI)m/z321(M+)。
步骤2 甲基3-氯-(4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步骤3 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从3-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z357(M+)。
步骤4 2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.34(2H，s)，6.91(1H，s)，3.96(2H，dd，J＝6.2，12.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，2.70(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.67(1H，br.t，J＝6.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z329(M+)。
步骤5 3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.34-7.49(2H，m)，6.91(1H，s)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.85(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z347[(M-H)-]。
步骤6 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，m，J＝1.8Hz)，7.31-7.38(2H，m)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z354(M+)。
步骤7 2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺室温下，向3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤6，149mg，0.4mmol)在THF(4ml)搅拌液中，加入三苯基膦(116mg，0.4mmol)。加入完成后，相同温度下再继续搅拌2.5小时和回流温度下搅拌3.5小时。室温下，向所得混合物加入水(1.0ml)，和除去溶剂.混合物溶于二氯甲烷(100ml)，盐水洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩得到黄色油。
MS(EI)m/z328(M+)。
步骤8 2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.85(1H，s)，7.19-7.34(5H，m)，6.92(1H，s)，6.94(1H，s)，6.13(1H，br.s)，3.54(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.67(3H，s)，2.63(3H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z526(M+)。
实施例2682-乙基-3-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯根据实施例266步骤1所述的操作，从4-溴-3-甲氧基硝基苯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，5.15(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2 2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸根据实施例266步骤2所述的操作，从二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.4(1H，br.s)，7.82(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，3.90(3H，s)，3.66(2H，s)。
步骤3 甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯向2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸(步骤2，1.2g，5.5mmol)在甲醇/二氯甲烷(11ml，1/1)的溶液中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，5.6ml，11.8mmol)。室温下搅拌10分钟。混合物用饱和的柠檬酸水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×20ml)提取物。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到1.2g标题化合物橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，3.93(3H，s)，3.71(2H，s)，3.71(3H，s)。
步骤4 甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯向甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3，1.2g，5.5mmol)在甲醇(10ml)的溶液中，加入10％Pd/C(130mg，0.12mmol)。氢气氛下室温下搅拌3小时。催化剂经celite垫过滤，用洗涤和乙酸乙酯乙醇。滤液浓缩得到1.1g标题化合物紫色油。
1H-NMR(CDCl3)δ6.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23(1H，s)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.67(3H，s)，3.52(2H，s)。
步骤5 甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯根据实施例1步骤3所述的操作，从甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.06-7.15(2H，m)，6.55(1H，s)，3.84(3H，s)，3.69(3H，s)，3.62(2H，s)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)。
MS(EI)m/z345(M+)。
步骤6 甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.02(1H，s)，6.60(1H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，3.79(3H，s)，3.68(3H，s)，3.56(2H，s)，3.25-3.35(br.s，2H)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
MS(EI)m/z315(M+)。
步骤7 甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙基乙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89-6.99(3H，m)，3.84(2H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z353(M+)。
步骤8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙醇根据实施例266步骤8所述的操作，从甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙基乙酸酯(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.95(3H，m)，3.90(2H，dt，J＝6.0，6.2Hz)，3.84(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.76(1H，br.t)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z324[(M-H)-]。
步骤9 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙醇(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.94(3H，m)，3.84(3H，s)，3.77(3H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤10 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤11 2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺根据实施例1步骤9所述的操作，从3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.91(1H，br.s)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，3.83(3H，s)，2.65(3H，s)，2.99(2H，br.t，J＝4.5Hz)，2.85(2H，q，J＝8.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤12 2-乙基-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基]磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，s)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，6.04(1H，br.t，J＝5.1Hz)，3.74(3H，s)，3.51(2H，dt，J＝6.0Hz)，2.85(2H，t，J＝6.2Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z522[(M+H)+]，520[(M-H)-]。
实施例2692-乙基-3-(3-甲基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1 二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯根据实施例268步骤1所述的操作，从4-溴-3-甲基硝基苯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，4.93(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，2.46(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz)。
步骤2 2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸根据实施例266步骤2所述的操作，从二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，8.02(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，3.77(2H，s)，2.35(3H，s)。
步骤3 甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯根据实施例266步骤3所述的操作，从2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.3，5.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，3.74(2H，s)，3.71(3H，s)，2.42(3H，s)。
步骤4 甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯根据实施例268步骤4所述的操作，从甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.48-6.52(2H，m)，3.67(3H，s)，3.57(2H，br.s)，3.53(3H，s)，2.22(3H，s)。
步骤5 甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯根据实施例1步骤3所述的操作，从甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，br.d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，br.s)，7.17(1H，d，J＝8.39Hz)，6.52(1H，s)，3.69(3H，s)，3.63(2H，s)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s)。
MS(EI)m/z345(M+)。
步骤6 甲基{4-[(3-氨基-4.6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.93(2H，m)，6.62(1H，s)，6.36(1H，br.s)，3.79(3H，s)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，3.30(br.s，2H)，2.37(3H，s)，2.26(3H，s)，2.2(3H，s)。
步骤7 甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙酸乙酯根据实施例1步骤5所述的操作，从甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17-7.25(2H，m)，6.90(1H，s)，3.74(3H，s)，3.72(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(EI)m/z337(M+)。
步骤8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙醇根据实施例266步骤8所述的操作，从甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙基乙酸酯(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，s)，3.84(2H，dt，J＝6.8Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(s，3H)，1.91(1H，br.t)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z324[(M-H)-]。
步骤9 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙醇(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.19(2H，m)，6.90(1H，s)，3.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤10 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤8所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.26(2H，m)，6.90(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤11 2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺根据实施例1步骤9所述的操作，从3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14-7.16(2H，m)，6.91(1H，br.s)，6.90(1H，s)，3.02(2H，br.t，J＝7.3Hz)，2.77-2.87(4H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤12 2-乙基-(3-甲基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.07-6.11(1H，m)，3.51(2H，q，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，261-2.69(2H，m)，2.69(3H，s)，2.44(3H，s)，2.28(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z506[(M+H)+]，504[(M-H)-]。
实施例2706-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑步骤1(4-氨基-2-吡啶基)乙腈根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从(4-硝基-2-吡啶基)乙腈(8.6g，52.9mmol，Katz；R.B.；Voyle，M.，Synthesis.，1989，4，314.)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，3.81(2H，s)，3.76(2H，br.s)。
步骤2 {5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈根据实施例1步骤3所述的操作，从(5-氨基吡啶-2-基)乙腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+)。
步骤3 {5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12-7.34(3H，m)，5.47(1H，br.s)，3.89(2H，s)，3.78(2H，br.s)。
步骤4 {5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基}乙腈根据实施例1步骤5所述的操作，从{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.73-7.83(2H，m)，7.12(1H，s)，4.12(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺向{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙腈(步骤4，1.0g，2.8mmol)在氨水-乙醇(30ml)的溶液中，加入Raney-Ni，氢气氛下搅拌8小时(3.0kgf/cm2)。过滤催化剂，除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、浓缩得到813mg标题化合物黑色固体。
MS(EI)m/z368(M+)。
步骤6 6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-[5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.6，8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，3.73-3.80(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)]，564[(M-H)-]。
实施例2716-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例270)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，br.s)，8.20(1H，br.s)7.95(1H，m)，7.43-7.64(4H，m)，7.12(2H，br.s)，6.09(1H，br.s)，3.39(2H，br.s)，2.92(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.28(3H，br.s)，1.27(3H，br.s)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-]。
实施例2722-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯向(5-氨基-2-吡啶基)乙酸(1.46g，9.6mmol，Daisley；R.W.；Hanbali，J.R.，Synthetic Communications.，1981，11(9)，743.)在乙醇的溶液中加入浓硫酸，氢气氛下室温下搅拌16.5小时。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，除去溶剂.混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(5×20ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到1.2g标题化合物棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，4.71(2H，q，J＝7.1Hz)，3.72(2H，s)，3.66(2H，br.s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2 乙基{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯根据实施例1步骤3所述的操作，从乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+)。
步骤3 乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯根据实施例28步骤2所述的操作，从乙基{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H，d，J＝1.5Hz)，7.21(1H，m)，7.16(1H，s)，7.09(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，5.47(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.80(2H，s)，3.77(2H，br.s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤4 乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，s)，4.27(1H，q，J＝7.3Hz)，4.01(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤5 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇根据实施例266步骤8所述的操作，从乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.50Hz)，8.13(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.15(1H，q，J＝5.6Hz)，3.20(2H，t，J＝5.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}-(4甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝2.3Hz)，8.13(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，s)，4.57(2H，t，J＝6.4Hz)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]。
实施例2732-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯盐酸盐根据实施例240所述的操作，从2-[5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基-(4甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例273)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.9(1H，br.s)，8.72(1H，br.s)，8.18(1H，s)，8.03-8.07(1H，m)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝5.1Hz)，7.39(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.2Hz)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
实施例2742-乙基-3-(4-{2-[({[4-吡啶基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-4-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。
m.p.227.9-228.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.63(2H，d，J＝5.9Hz)，7.65(2H，d，J＝5.9Hz)，7.36(4H，s)，6.96(1H，s)，3.20(2H，br.s)，2.75(br.s，2H)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.53(2H，s)，2.40(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-]。
实施例2752-乙基-3-(4-{2-[({[2-吡啶基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-2-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.94(1H，br.s)，7.29(2H，s)，7.19(1H，br.s)，6.91(1H，s)，2.81(2H，br.s)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.78(3H，s)，2.49(m，2H)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-]。
实施例2762-乙基-3-(4-{2-[({[3-吡啶基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例18步骤2所述的操作，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-3-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝1.9Hz)，8.83(1H，dd，J＝1.9，5.1Hz)，8.34(1H，dd，J＝6.5小时z)，7.50(1H，dd，J＝4.9，8.1Hz)，7.12-7.23(4H，m)，6.93(1H，s)，5.92(1H，br.s)，3.51(2H，q，J＝5.9Hz)，2.86(2H，m)，2.69(3H，m)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]实施例2772-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2苯基}乙基-(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2-氯苯基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝3.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.3，8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。
m.p.202.4-202.8℃。
MS(ESI)m/z586[(M+H)+]，584[(M-H)-]
实施例2782-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇向1，1-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基乙酸酯(52mmol)在MeOH(50ml)的溶液中，加入4N-LiOH(40ml)。于50℃，混合物搅拌2小时。除去溶剂后，混合物用水稀释，并乙酸乙酯(4×50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩。该粗产物用二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)展开得到标题化合物黄色油(3.3g，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，2.88(2H，s)，1.63(1H，br.s)，1.25(6H，s)步骤2 1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.65(2H，s)，1.39(1H，br.s)，1.20(6H，s)步骤3 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根据实施例266步骤5所述的操作，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.75(2H，s)，2.54(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(6H，s)步骤4 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步骤3)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)步骤5 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇根据实施例1步骤5所述的操作，从1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.47Hz)，6.91(1H，s)，2.87(2H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.31(6H，s)，1.28(2H，d，J＝7.6Hz)步骤6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，t，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(4H，m)，6.93(1H，s)，3.10(2H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，1.48(6H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.173.5-174.0℃。
MS(ESI)m/z521[(M+H)+]，519[(M-H)-]。
实施例2796-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑步骤1 (6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)甲醇根据实施例266步骤5的操作，从1-(6-氨基-3-吡啶基)甲醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.51(1H，br.s)，9.26(1H，s)，8.60(1H，s)，8.42(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，4.75(2H，s)。
步骤2 (6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基甲醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z317(M+)。
步骤3 {6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}甲醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z411(M+)。
步骤4 {6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲醇；
根据实施例1步骤6所述的操作，从{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.19(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，s)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤5 6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45-7.48(2H，m)，4.72(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 6-{6-氯-2-乙基-5-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-基]-3-吡啶基}乙腈室温下，向6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(来自步骤5，550mg，1.5mmol)在DMF(5ml)和水(1ml)的溶液中，加入KCN(470g，7.2mmol)，然后反应混合物搅拌2小时。混合物用水稀释，并用乙酸乙酯/甲苯(4/1)溶液(3×30ml)萃取。有机层用水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩。该物质用二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/)洗脱得到198mg(37％)标题化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝2.6，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.20Hz)，7.47(1H，s)，3.94(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，Cl-40(3H，t，J＝7.5Hz)步骤72-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺根据实施例270步骤5所述的操作，从{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙腈(步骤6)制备标题化合物。
MS(EI)m/z368(M+)。
步骤8 6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基)-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.12(1H，s)，7.817(1H，d，J＝6.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.21(1H，s)，6.771，br.s)，3.60(2H，dt，J＝6.2Hz)，2.94-3.01(4H，m)，2.37(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-]。
实施例2802-{4-(5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇根据实施例266步骤5的操作，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.70(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.25(3H，m)，2.83(2H，s)，1.28(6H，s)。
MS(EI)m/z388(M+)。
步骤2 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)。
MS(EI)388(M+)。
步骤3 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根据实施例1步骤5所述的操作，从1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，2.90(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)1.32(6H，s)。
MS(EI)m/z396(M+)。
步骤4 2-{4-5-氯-2-乙基(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.27(5H，m)，3.16(2H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.47(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.174.6-175.3℃。
MS(ESI)m/z594[(M+H)+]，592[(M-H)-]。
实施例2812-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H，s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)。
m.p.168.3-169.0℃。
MS(ESI)m/z587[(M+H)+]，585[(M-H)-]。
实施例2822-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H，s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)。
m.p.192.0-192.7℃。
MS(ESI)m/z604[(M+H)+]，602[(M-H)-]。
实施例2832-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}丙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-氨基苯基)-丙醇向2-(4-氨基-苯基)-丙酸乙基酯(5.0g，25.9mmol，Takahashi，1.等，Heterocycles 1996，43，2343-2346.)在四氢呋喃(200ml)混合液中，缓慢地加入氢化锂铝(1.96g，51.8mmol)，混合物室温下搅拌14小时。反应混合物冰冷浴下用25％氨水淬灭(50ml)。过滤所得沉淀，滤液减压浓缩得到3.88g(99％)标题化合物淡褐色浆。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，3.70-3.57(4H，m)，2.90-2.78(1H，m)，1.34-1.30(1H，m)，1.22(3H，d，J＝7.1Hz)。
MS(EI)m/z151(M+)。
步骤2 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇根据实施例266步骤5的操作，从2-(4-氨基苯基)1-丙醇(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.26(3H，m)，3.77(2H，m)，3.03(1H，m)，1.41(1H，t，J＝5.7Hz)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)步骤3 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇根据实施例28步骤2所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇(步骤2)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(3H，m)，7.07(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，5.41(1H，br.s)，3.68-3.69(2H，br.s)，2.93(1H，m)，1.38(1H，br.s)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)步骤4 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-丙醇根据实施例1步骤5所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-丙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.49(2H，d，J＝2.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.83(2H，m)，3.11(1H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)1.57(1H，m)，1.33-1.40(6H，m)。
步骤5 2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.904(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.24(1H，s)，7.20(1H，s)，4.19-4.30(2H，m)，3.20(1H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.53(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)。
m.p.179.9-180.5℃。
MS(ESI)m/z581[(M+H)+]，579[(M-H)-]。
实施例2842-(4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1-(4-{[4-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根据实施例266步骤5的操作，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83(1H，s)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.40(4H，m)，2.82(2H，s)，2.58(3H，s)，1.28(6H，s)步骤2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从1-(4-{[4-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.46(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，5.62(2H，br.s)，3.60(1H，br.s)，2.73(2H，s)，2.54(3H，s)，1.39(1H，br.s)，1.24(6H，s)步骤3 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮根据实施例1步骤5所述的操作，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，2.96(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.63(1H，br.s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(6H，s)步骤4 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.88-7.95(3H，m)，7.09-7.35(7H，m)，3.14(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，2.40(3H，s)，1.45(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.103.4-104.2℃。
MS(ESI)m/z534[(M+H)+]，532[(M-H)-]。
实施例2852-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯单-盐酸盐根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，8.15(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.25(4H，m，)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)。
m.p.205.8℃。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
实施例2862-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯单-盐酸单-盐酸盐根据实施例240的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例285)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.49(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(2H，br.s)，7.41(3H，br.s)，4.38(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21(2H，br.s)，3.07(2H，t，J＝5.9Hz)，2.47(3H，s)，1.51(3H，br.s)。
m.p.200.2℃。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
实施例2872-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯向5-溴-2-硝基吡啶(8.66g，42.7mmol)和苄基乙基丙二酸酯(9.50g，42.7mmol)在四氢呋喃(160ml)和二甲基甲酰胺(40ml)的混合物中，加入碳酸钾(5.90g，42.7mmol)。回流温度下搅拌20小时。混合物用水(1升)稀释，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到5.26g标题化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.29-7.38(5H，m)，5.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.84(1H，s)，4.22(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2 乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯向苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯(5.26g，15.3mmol，)在乙醇的溶液中，加入碳载钯(530mg)。氢气氛下室温下搅拌6小时。催化剂经celite垫过滤，滤液浓缩得到标题化合物褐黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，4.42(2H，br.s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，3.46(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3 2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇向乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯(468mg，2.60mmol)在四氢呋喃的溶液中，加入LiAlH4，室温下搅拌2小时。反应用饱和的25％NH3水溶液淬灭，除去沉淀物。滤液浓缩得到标题化合物黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6Hz)，6.37(1H，d，J＝2.6，8.1Hz)，5.63(2H，br.s)，3.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz)。
MS(EI)m/z138(M+)。
步骤4 (6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，s)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.36(1Hs)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)MS(EI)m/z361(M+)。
步骤5 (6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z331(M+)。
步骤6 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基丙酸酯向(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇(787mg，2.37mmol，来自步骤5)加入丙酸和丙酸酐，并于120℃，搅拌15小时。混合物用NaOH淬灭，并二氯甲烷(3×30ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)浓缩得到5.26g标题化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝1.9Hz)，8.12(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝6.5Hz)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，2.29-2.44(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙醇根据实施例266步骤8所述的操作，从2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，4.01(1H，t，J＝6.2Hz)，3.72-3.77(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤6 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝1.9Hz)，8.08(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.20(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
实施例2882-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单-盐酸步骤1根据实施例240所述的操作，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例287)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，br.s)，8.49(1H，br.s)，8.12(1H，br.s)，7.82(2H，br.s)，7.65(1H，br.s)，7.25-7.28(2H，m)，4.40(2H，br.s)，3.35(1H，s)，3.12(2H，br.s)，2.41(3H，s)，2.43(3H，s)，1.53(3H，br.s)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
实施例2892-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-5-异喹啉基磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-异喹啉基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，s)，8.70(2H，t，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝6.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s，)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.33(5H，m)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.346(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z603[(M+H)+]，601[(M-H)-]。
实施例2902-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-5-喹啉基磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1-苯并咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯和5-喹啉基磺酰胺制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20-8.25(2H，m)，8.13(1H，s)，8.12(1H，s，)，7.81-7.91(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]实施例2912-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-(二甲基氨基)-1-萘基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，8.12(1H，s)，87.58(2H，t，J＝8.3Hz)，7.12-7.24(6H，m)，4.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
m.p.203.4℃；MS(ESI)m/z645[(M+H)+]，643[(M-H)。
实施例2922-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(1H，d，J＝1.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.204.3℃；MS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]。
实施例2932-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯单盐酸盐根据实施例240所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例292)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]实施例2942-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例243步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.63(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)m.p.221.2℃。
MS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]。
实施例2952-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯二盐酸盐根据实施例240所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例294)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]。
实施例2962-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇根据实施例236步骤1所述的操作，从4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，7.77(3H，s)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，s)，6.53(1H，s)，4.75(2H，t，J＝4.8Hz)，3.71(2H，q，J＝6.8Hz)，2.81(1H，t，J＝6.6Hz)，258(3H，s)，2.42(3H，s)步骤2 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.14(1H，br.s)，7.69-7.78(3H，m)，7.21-7.43(6H，m)，7.02(1H，s)，6.52(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.58(2H，s)，2.41(3H，s)，2.32(3H，s)。
MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H]-)。
实施例2972-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯钠盐步骤1 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇根据实施例2所述的操作，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例296)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H]-)。
实施例298N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(实施例297，步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ13.15(1H，s)，7.77(2H，br.s)，7.43(2H，br.s)，7.20(2H，br.s)，7.04(1H，s)，6.54(1H，br.s)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，tm J＝6.8Hz)，2.60(3H，s)，2.30(3H，s)。
步骤2 3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶根据实施例1步骤5所述的操作，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，9.85(1H，br.s)，7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，6.53(1H，s)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.58(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z358(M+)。
步骤3 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺根据实施例1步骤6所述的操作，从3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.83(1H，br.s)，7.68(2H，br.s)，7.23-7.43(5H，m)，7.04(1H，s)，5.75(1H，s)，2.68-2.90(4H，m)，2.59(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z332(M+)。
步骤4 N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺(步骤3)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，br.s)，7.20-7.35(6H，m)，7.08(1H，s)，6.20(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.68(2H，s)，2.50(3H，s)，2.34(3H，s)。
MS(ESI)m/z530(MH+)，528([M-H]-)。
实施例2992-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈于0℃，向4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈(10g，66mmol)于浓硫酸的溶液中，分成小份加2入硝酸钾(7.0g，69.3mmol)，然后反应混合物室温下搅拌过夜。然后倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、浓缩。所得沉淀物经过滤收集，经醚洗涤，并减压干燥得到5.5g(42％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.57(1H，s)，2.64(3H，s)。
步骤2 4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基苄腈根据实施例1步骤3所述的操作，从3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.51(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，3.94(2H，dd，J＝11.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s)步骤3 5-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基苄腈根据实施例1步骤4所述的操作，从2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(1h，d，J＝8.4Hz)，6.94-7.00(4H，m)，5.59(1H，br.s)，3.84-3.90(2H，m)，3.50(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)。
步骤5 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z361(M+)步骤6 2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)步骤7 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.57(3H，s)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)实施例300N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基](4-甲基苯磺酰胺)步骤1 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96-6.98(1H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.58(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7)制备标题化合物。
MS(EI)m/z412(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤9所述的操作，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)。
步骤4 N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基-(4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.32(4H，m)，6.95(1H，m)，3.56-3.63(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)实施例3012-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶二-盐酸盐步骤1 2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-3H-咪唑并[45-b]吡啶向N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(300mg，0.66mmol)在THF(6ml)混合液中，加入BrCN(175mg，1.65mmol)于水(2ml)中的溶液。所得混合物室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥和过滤。真空浓缩后，残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到224mg(71％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(1H，s)，8.54(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.40(6H，m)，7.06(1H，s)，6.91(1H，t，J＝5.5Hz)，3.29-3.24(2H，m)，2.80-2.76(2H，m)，2.48(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)。
MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)。
步骤2 2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶二-盐酸盐根据实施例240所述的操作，从2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶制备标题化合物。
MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)。
实施例3025，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(甲基硫)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶室温下，将N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(110mg，0.24mmol)，二-2-吡啶基硫代碳酸盐(68mg，0.29mmol)，和THF(5ml)的混合物搅拌三天。混合物用二氯甲烷稀释，并用0.1M盐酸和盐水洗涤。有机部分用硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂得到N-[({2-[4-[(5，7-二甲基-2-硫-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基}-4-甲基苯磺酰胺[MS(ESI)m/z496([M+H]+)，494([M-H]-)。将该物质溶于THF(2ml)，然后室温下向混合物中加入1M NaOMe在MeOH(0.49ml)和MeI(45，微升，0.73mmol)中的溶液。1小时后，混合物真空蒸发，残余物用制备TLC的纯化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到31mg(25％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.16(4H，m)，6.88(1H，s)，6.02(1H，t，J＝5.6Hz)，3.51-3.45(2H，m)，2.83(2h，t，J＝6.2Hz)，2.67(3H，s)，2.62(3H，s)，2.42(3H，s)，2.417(3H，s)。
MS(ESI)m/z510([M+H]+)，508([M-H]-)实施例3035，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶室温下，将N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(300mg，0.66mmol)，甲基异硫氰酸酯(56微升，0.86mmol)，和THF(6ml)的混合物搅拌三天。除去溶剂得到N-{[(2-{4-[(4，6-二甲基-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺[MS(ES m/z527([M+H]+)，525([M-H]-)]。该物质溶于MeCN(4ml)，于0℃用MeI(54微升)处理20小时。减压浓缩后，残余物用制备TLC纯化(乙酸乙酯/EtOH＝20/1)得到170mg(52％)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(4H，d，J＝7.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，s)，3.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)。
MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)。
实施例3045，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶单-盐酸盐根据实施例240所述的操作，从5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐制备标题化合物。
MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)实施例305N-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙酰胺室温下，将2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(73mg)用吡啶(1ml)和Ac2O(0.2ml)处理3小时。真空蒸发后，残余物用制备TLC纯化(己烷/丙酮＝1/1)得到4mg(5％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.22(7H，m)，7.04(1H，s)，6.30(1H，br.s)，3.51-3.48(2H，m)，2.87-2.83(2H，m)，266(3H，s)，2.53(3H，s)，2.42(3H，s)，2.26(3H，s)MS(ESI)m/z521([M+H]+)，519([M-H]-)实施例3065，7-二甲基-2-(二甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶室温下，向2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(70mg)在THF(1ml)混合液中，加入NaH(21mg，0.88mmol)。10分钟后，向混合物加入MeI(27微升)，室温下搅拌二天。混合物倒入冰水，并用二氯甲烷萃取。有机部分用硫酸镁干燥，然后过滤。经蒸发除去溶剂后，残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到27mg(36％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.04(1H，t，J＝5，7Hz)，3.50-3.44(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71(6H，s)，2.55(3H，s)，2.41(3H，s)，2.34(3H，s)。
MS(ESI)m/z507([M+H]+)，505([M-H]-)。
实施例3072-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，s)，4.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，2.43(6H，s)。
MS(ESI)m/z485([M+H]+)，483([M-H]-)。
步骤2 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺胺酰基氨基甲酸酯根据实施例1步骤4所述的操作，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.39(3H，s)，2.37(3H，s)，2.22(3H，s)。
MS(ESI)m/z455([M+H]+)，453([M-H]-)。
步骤3 2-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例127所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.35(6H，m)，6.78(1H，s)，6.61(1H，br.s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，d，J＝6.6Hz)，2.373(3H，s)，2.365(3H，s)，2.32(3H，s)；MS(ESI)m/z480([M+H]+)，478([M-H]-)。
实施例3082-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例129所述的操作，从2-[4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(DMDO-d6)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43-7.33(7H，m)，6.77(1H，s)，6.43(1H，br.s)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.31(3H，s)。
MS(ESI)m/z494([M+H]+)，492([M-H]-)。
实施例309
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基硫)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例128所述的操作，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.22(6H，m)，6.88(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.62(3H，s)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z511([M+H]+)，509([M-H]-)实施例3102-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯室温下，向2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基硫)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(100mg，0.20mmol)在AcOH(1ml)的搅液中，加入高锰酸钾(62mg，0.39mmol)在水(2ml)中的溶液。1小时后，混合物倒入饱和的碳酸氢钠冰水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，和过滤。真空浓缩后，残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到70mg(66％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.26(4H，m)，7.08(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.7Hz)，3.45(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68(3H，s)，2.55(3H，s)，2.42(3H，s)；MS(ESI)m/z543([M+H]+)，541([M-H]-)实施例3115-乙酰基-2-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例129所述的操作，从N-{[(2-{4-[(4-乙酰基-2-氨基苯基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.75-7.66(3H，m)，7.38-7.26(6H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，br.s)，3.55(2H，dd，J＝12.5和6.6Hz)，3.08(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.61(3H，s)，2.38(3H，s)MS(ESI)m/z506([M+H]+)，504([M-H]-)实施例3122-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例138所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.5和1.7Hz)，8.23(1H，s)，8.01-7.97(1H，m)，7.45(2H，dd，J＝6.5和2.2Hz)，7.37-7.24(7H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)；MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步骤2 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.73(1H，dd，J＝4.9和1.8Hz)，8.40-8.36(1H，m)，8.23(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，7.84-7.80(2H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.31-7.17(6H，m)，4.44(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)实施例3132-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例138所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.6和1.7Hz)，8.25(1H，s)，7.49-7.44(4H，m)，7.37(1H，s)，7.27-7.23(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步骤2 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.8和1.5Hz)，8.27(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.18(9H，m)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.40(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)实施例3142-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例138所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.47(1H，s)，7.33-7.10(8H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)；MS(ESI)m/z431([M+H]+)步骤2 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，s)，7.35-7.09(8H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.11(3H，s)；MS(ESI)m/z628([M+H]+)，489([M+CH3CO2]-)实施例3152-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例138所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.75(1H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.45(3H，m)，7.36-7.27(3H，m)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z424([M+H]+)，482([M+CH3CO2]-)
步骤2 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝3.1Hz)，7.46(1H，d，J＝3.1Hz)，7.38-7.26(7H，m)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.42(3H，s)MS(ESI)m/z621([M+H]+)，619([M-H]-)实施例3162-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例138所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.09(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，s)，6.91(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z407([M+H]+)，405([M-H]-)步骤2 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
MS(ESI)m/z604([M+H]+)，602([M-H]-)实施例3172-[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤.1 4-(2-羟乙基)苯基硼酸于-78℃，用30分钟，向4-溴苯乙基醇(5.00g，24.9mmol)于THF(80ml)的搅拌液中，加入1.5M正-丁基锂的己烷(39.8ml，59.7mmol)溶液。1小时后，于-78℃向混合物中缓慢加入B(O1Pr)3(8.61ml，37.3mmol)于THF(20ml)中的溶液。所得混合物加热至室温，用2M盐酸(100ml)处理1小时。该反应物用二氯甲烷萃取，然后用硫酸镁干燥，然后过滤。真空蒸发后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH＝20/1洗脱得到2.61g(63％)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.64-7.48(2H，m)，7.19-7.13(2H，m)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)MS(ESI)m/z165([M-H]-)步骤2 4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基硼酸室温下，用pTsNCO(1.01ml，6.63mmol)和吡啶(90ml)处理4-(2-羟乙基)苯基硼酸(1.00g，6.02mmol)2小时。混合物倒入2M的冰盐酸中，用并乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤。除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH＝20/1洗脱得到2.20g(quant.)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d3)δ11.95(1H，br.s)，7.97(1H，s)，7.75-7.67(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.40(3H，s)MS(ESI)m/z381([M+NH4]+)，362([M-H]-)步骤3 2-[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基硼酸(100mg，0.28mmol)，5，6-二甲基苯并咪唑(40mg，0.28mmol)，Cu(OAc)2(60mg，0.33mmol)，三乙基胺(115微升，0.83mmol)，MS4A(100mg)，和二氯甲烷(4ml)的混合物室温下搅拌1周。经celite床过滤，滤液用二氯甲烷稀释，水洗涤。有机部分用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩后，残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到28mg(22％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，s)，7.57(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，2.42(3H，s)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)MS(ESI)m/z464([M+H]+)，462([M-H]-)实施例3186-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111，步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤3)制备标题化合物。
mp 219-224℃IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z 522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例319
6-氯-5-(二甲基氨基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺于0℃，向38％甲醛(0.5ml，5.6mmol)和3M硫酸水溶液(0.4ml，0.12mmol)的混合物中，加入6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110，步骤6，100mg，0.3mmol)和NaBH4(153mg，4mmol)于THF(5ml)的混合物。混合物室温下搅拌5小时。反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶2)得到48mg(46％)标题化合物白色固体。
MS(El)m/z361(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 6-氯-5-(二甲基氨基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤3)制备标题化合物。
m.p.108-114℃MS(ESI)m/z540(MH+)，538([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.25-7.39(6H，m)，7.11(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.58(2H，q，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.82(8H，m)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3206-氯-2-乙基-5-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲酰胺于0℃，氮气氛下，乙酸酐(0.14ml)的THF(5ml)溶液中加入甲酸(0.06ml，1.65mmol)。于60℃将混合物搅拌2小时。然后混合物再冷却至0℃并加入6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110，步骤6，100mg，0.3mmol)的THF(2ml)溶液。混合物室温下搅拌2小时。减压除去挥发成分，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(50ml)盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物的用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶10)得到68mg(67％)标题化合物淡黄色固体。
MS(EI)m/z361(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.53-8.76(1H，br.s)，7.66(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.18(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32-1.39(3H，m)。
步骤2 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺氮气氛下室温下，(6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲酰胺(步骤1，112mg，0.3mmol)的THF(15ml)溶液加入Me2SBH3(0.07ml，0.77mmol)。混合物回流1小时。
然后混合物冷却至室温，加入甲醇(3ml)和2N盐酸水溶液(12ml)。于70℃搅拌混合物30分钟。除去减压挥发成分，和残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶4)得到93mg(87％)标题化合物白色固体。
MS(EI)m/z347(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.04(1H，s)，7.03(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.03(2H，m)，4.19(1H，br.s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤4 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺根据实施例37步骤7所述的操作，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03(1H，s)，3.64(2H，br.s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，2.94-2.99(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5 6-氯-2-乙基-5-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤4)制备标题化合物。
m.p.95-100℃MS(ESI)m/z526(MH+)，524([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.36(7H，m)，7.03(1H，s)，3.57(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89-2.94(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3214-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 3-氯-2-硝基苯甲酰胺于80℃，将3-氯-2-硝基-苯甲酸(1g，4.9mmol)和亚硫酰(二)氯(9ml)的混合物搅拌1小时。减压除去亚硫酰(二)氯，残余物溶于二氯甲烷(15ml)。混合物冷却至0℃滴加30％NH3的氨水(2ml)。于0℃混合物搅拌25分钟。反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取(300ml)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)，和盐水(100ml)洗涤。有机相干燥(硫酸钠)、减压浓缩得到1.2g(quant.)标题化合物浅橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68-7.92(3H，m)。
步骤2 3-氯-2-硝基苄腈室温下，向3-氯-2-硝基苯甲酰胺(步骤1，1.2g，4.9mmol)的DMF(8ml)溶液滴加亚硫酰(二)氯(2ml，24.8mmol)的DMF(3ml)溶液。于120℃，混合物搅拌2.5小时。混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取(200ml)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)，盐水(100ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，浓缩。残余物用闪蒸色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(3∶1/1∶2)得到1g(quant.)标题化合物浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.68(1H，m)，7.74-7.78(2H，m)。
步骤3 2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从3-氯-2-硝基苄腈(步骤2)和4-氨基苯基乙基醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z283(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.15-7.41(7H，m)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤4 2-氨基-3-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苄腈根据实施例40步骤2所述的操作，从2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z253(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.28(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，6.69-6.75(3H，m)，5.13(1H，br.s)，4.54(2H，br.s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤5 2-[4-(4-氰基-2-乙基-1-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-氨基-3-[4-(2-羟乙基)苯胺基]苄腈(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.6，己烷∶乙酸乙酯(1∶1)。
步骤6 2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-腈根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(4-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
MS(EI)m/z291(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝6.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.32(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 1-[4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，dd，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.51-7.60(4H，m)，7.30-7.42(2H，m)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H，dd，J＝1.2Hz，7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤9 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝1.3Hz，7.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.81-2.93(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤10 4-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤9)制备标题化合物。
m.p.95-103℃IR(KBr)v2225，1676，1516，1433，1340，1161，1091，794，663cm-1。
MS(ESI)m/z488(MH+)，486([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.32(6H，m)，6.72(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3222-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺步骤1 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺于0℃，向2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，820mg，3.3mmol)在甲苯(30ml)的搅拌悬浮液中，滴加丙酰氯(630mg，6.8mmol)。反应混合物回流1.5小时。冷却后，混合物倾倒于水中(50ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用2N氢氧化钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，残余物用THF(20ml)和甲醇(20ml)溶解。混合物加入4N LiOH水溶液(10ml)，室温下搅拌14小时。混合物蒸发。残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用水(50ml)洗涤。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶2/1∶5/0∶1)得到260mg(26％)标题化合物白色固体。
MS(EI)m/z309(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.13(1H，dd，J＝2.0Hz，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.31(4H，m)，5.99(1H，br.s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 1-[4-{2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1-苯并咪唑-4-甲酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.81-7.91(1H，m)，7.79(1H，br.s)，7.49-7.60(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤3 1-4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.79(1H，br.s)，7.51-7.59(4H，m)，7.22-7.33(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝6.5Hz)，7.81(1H，br.s)，7.48-7.49(4H，m)，7.26-7.30(2H，m)，2.77-2.89(6H，m)，1.28(3H，t，J＝6.4Hz)。
步骤5 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。
m.p.208-214℃IR(KBr)v3336，1664，1589，1508，1406，1342，1168，976cm-1。
MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，dd，J＝1.3Hz，7.2Hz)，7.75-7.79(3H，m)，7.22-7.49(8H，m)，6.54(1H，br.s)，2.75-2.83(4H，m)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3236-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑步骤1 1，5-二氯-2-(甲基亚磺酰基)-4-硝基苯在冰水浴下，向(2，4-二氯-苯基)-甲基砜(Ono Mitsunori，NakamuraYoshisada，Sato Shingo，Itoh Isamu，Chem.Lett，1988，395-398.；3.33g，16mmol)和硫酸(浓，14ml)混合物，滴加硫酸(4ml)和硝酸(发烟，2ml)的混合物。于55℃，混合物搅拌1小时。混合物倒入冰水中，用6N氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤和干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，残余物用闪蒸色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1/1∶1)得到3g(74％)标题化合物白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)，7.65(1H，s)，2.89(3H，s)。
步骤2 1，5-二氯-2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯向1，5-二氯-2-(甲基亚磺酰基)-4-硝基苯(1.0g，3.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(1.7g，9.8mmol)。混合物氮气氛下室温下搅拌3小时。混合物加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)浓缩。残余物用闪蒸色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)得到1g(100％)标题化合物白色固体。
MS(EI)m/z269(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，s)，7.81(1H，s)，3.30(3H，s)。
步骤3 2-{4-[5-氯-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从1，5-二氯-2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯和4-氨基苯基乙基醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z370(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.99(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.94(2H，t，J＝6.2Hz)，3.25(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.2Hz)。
步骤4 2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇根据实施例40步骤2所述的操作，从2-{4-[5-氯-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基]乙醇(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z340(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，5.71(1H，br.s)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67(2H，br.s)，3.22(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤5 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.7，己烷∶乙酸乙酯(1∶2)。
步骤6 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
MS(EI)m/z378(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，3.97-4.04(2H，m)，3.29(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.29(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.29(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤9 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.29(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤10 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤9)制备标题化合物。
m.p.105-118℃
IR(KBr)v2879，1676，1518，1458，1309，1142，1089，993cm-1。
MS(ESI)m/z575(MH+)，573([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.33(4H，m)，7.21(1H，s)，6.69(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，3.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(3H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3246-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐根据实施例2所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑(实施例323)制备标题化合物m.p.175-183℃IR(KBr)v3375，1604，1516，1458，1139，1083，993cm-1。
实施例3252-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例323，步骤6)制备标题化合物。
m.p.105-110℃IR(KBr)v1751，1517，1458，1309，1163，1141，1089cm-1。
MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.91-7.94(2H，m)，7.21-7.43(7H，m)，4.40(2H，br.s)，3.31(3H，s)，3.05(2H，br.s)，2.78-2.81(2H，m)，2.44(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3265-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1 2.4-二氯-5-硝基苯磺酰氯冰水浴下，2，4-二氯硝基苯(10g，52mmol)滴加ClSO3H(8ml，120mmol)。于130℃混合物搅拌26小时。混合物冷却至室温，并倒入冰水中。所得沉淀物经过滤收集，并减压干燥得到9g(60％)标题化合物褐色固体。
MS(EI)m/z；290(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.90(1H，s)。
步骤2 N-(叔-丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺酰胺根据实施例87步骤1的操作，从2，4-二氯-5-硝基苯磺酰氯和叔-丁基胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，s)，7.74(1H，s)，5.01(1H，br.s)，1.27(9H，s)。
步骤3 N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺酰胺根据实施例162步骤1所述的操作，从N-(叔-丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺酰胺和4-氨基苯基乙基醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(1H，br.s)，8.95(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，4.79(1H，br.s)，3.90-3.96(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，1.26(9H，s)。
步骤4 5-氨基-N(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯磺酰胺根据实施例40步骤2所述的操作，从N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺酰胺(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z397(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(1H，br.s)，4.89(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，1.23(9H，s)。
步骤5 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从5-氨基-N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.8，己烷∶乙酸乙酯(1∶2)。
步骤6 N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.98(1H，br.s)，4.00(2H，br.s)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步骤7 N-(叔-丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s)。
步骤8 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从N-(叔-丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(9H，s)。
步骤9 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H苯并咪唑-5-磺酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，5.03(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s)。
步骤10 5-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，6.61(1H，br.s)，5.21(1H，br.s)，3.54-3.60(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步骤11 5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑根据实施例88步骤1所述的操作，从5-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(步骤9)制备标题化合物。
m.p.163-170℃IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1。
MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(2H，br.s)，7.37-7.48(6H，m)，7.20(1H，s)，6.54(1H，br.s)，3.27(2H，br.s)，2.71-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3272-{4-[5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(实施例326，步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.20(2H，d，J＝～8.2Hz)，7.16(1H，s)，5.07(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.2Hz)，3.03(2H，t，J＝6.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步骤2 2-{4-[5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例88步骤1所述的操作，从2-(4-{5-[(叔-丁基氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
m.p.110-115℃IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，br.s)，7.47(4H，s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.29(2H，t，L＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3282-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111，步骤4)制备标题化合物。
m.p.85-98℃IR(KBr)v1747，1618，1517，1465，1348，1290，1163，1089cm-1MS(ESI)m/z523(MH+)，521([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例329N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺步骤1 4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯于0℃，向4-羟基-2，6-二甲基-3-硝基-苄腈(v.Auwers；Saurwein；Fortsch.Ch.Phys.；18；Heft 2，S.23；2.6g，13.4mmol)的二氯甲烷(150ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(3.4ml，20mmol)和吡啶(1.5ml，20mmol)。混合物室温下搅拌1.5小时。反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)得到3g(69％)标题化合物浅黄色固体。
MS(EI)m/z324(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，s)，2.68(3H，s)，2.61(3H，s)。
步骤2 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯根据实施例1步骤3所述的操作，从4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.30(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.05(3H，s)。
步骤3 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯根据实施例6步骤3所述的操作步骤，从2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85-6.89(3H，m)，5.50(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，br.s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.05(3H，s)。
步骤4 2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸乙酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.47(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，6.79(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83-2.89(5H，m)，2.56(3H，s)，2.09(3H，s)，1.28(3H，br.s)。
步骤5 2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸乙酯(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z319(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.51(4H，m)，6.93(1H，s)，3.68-3.75(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68-2.76(5H，m)，2.50(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤6 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤7所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤6)制备标题化合物。
MS(EI)m/z412(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.63-2.91(7H，m)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤9 N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤8)制备标题化合物。
m.p.140-145℃IR(KBr)v3340，2214，1664，1517，1338，1166，1091cm-1MS(ESI)m/z516(MH+)，514([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.31(4H，m)，6.77(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3302-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111，步骤5)制备标题化合物m.p.170-175℃IR(KBr)v3463，3342，1747，1685，1593，1161，1080，881cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，6.55(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，3.01(2H，t，J＝6.1Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3312-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例329，步骤5)制备标题化合物m.p.208-213℃IR(KBr)v1747，1517，1230，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z517(MH+)，515([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.48(6H，m)，6.91(1H，s)，4.27(2H，t，J＝6.7Hz)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.67-2.73(5H，m)，2.48(3H，s)，2.36(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3322-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(实施例78，步骤4)制备标题化合物m.p.188-190℃IR(KBr)v1743，1683，1606，1515，1348，1163，1076cm-1MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-)
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，d，J＝1.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.28(2H，t，J＝6.5Hz)，2.97(2H，t，J＝6.5Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3336-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1 2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺室温下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(8g，33.9mmol)在甲苯(200ml)的溶液中，加入亚硫酰(二)氯(12.4ml，169mmol)。于80℃搅拌混合物5小时。除去溶剂，残余物用四氢呋喃(60ml)溶解。于0℃，向混合物加入40％甲基胺(1.4ml，33.9mmol)，混合物室温下搅拌2.5小时。减压除去挥发成分，残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1/1∶1/1∶2)得到5.3g(63％)标题化合物浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s)。
步骤2 2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，s)，8.22(1H，s)，7.24-7.35(4H，m)，6.95(1H，s)，3.60-3.67(2H，m)，2.73-2.79(5H，m)。
步骤3 5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，3.84-3.86(2H，m)，3.66(2H，br.s)，3.00(3H，d，J＝5.0Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤4 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤5所述的操作，从5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z357(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，s)，6.23(1H，br.s)，3.96-4.02(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤7所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，6.35(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(El)m/z382(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，s)，3.63(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98-3.06(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤7 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.55(1H，br.s)，3.03-3.10(SH，m)，2.72-2.83(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤8 6-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤7)制备标题化合物。
m.p.122-135℃IR(KBr)v2877，1637，1519，1400，1340，1161，1091cm-1MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.79-7.84(3H，m)，7.28-7.33(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，6.80(1H，br.s)，6.70(1H，br.s)，3.48-3.54(2H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3342-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例333，步骤4)制备标题化合物。
m.p.201-204℃MS(ESI)m/z555(MH+)，553([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27-8.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，s)，7.40-7.48(6H，m)，7.06(1H，s)，4.28(2H，t，J＝6.3Hz)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，2.69-2.78(5H，m)，2.36(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3352-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺室温下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(4g，17mmol)在甲苯(50ml)的溶液中加入亚硫酰(二)氯(6ml，84mmol)。于80℃搅拌混合物二天。除去溶剂，残余物溶于四氢呋喃(30ml)。于0℃混合物加入50％二甲基胺(760mg)，并将混合物室温下搅拌过夜。减压除去挥发成分，残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(1∶1)得到3.6g(82％)标题化合物浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s)，2.91(3H，s)。
步骤2 2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺根据实施例1步骤3所述的操作，从2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z363(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.20(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，m)，3.13(3H，s)，2.89-2.94(5H，m)。
步骤3 5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-氯-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.11(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.63(1H，s)，5.59(1H，s)，3.79-3.83(4H，m)，3.11(3H，s)，2.92(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤4 2-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
步骤5 6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z371(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，3.95-4.00(2H，m)，3.17(3H，s)，3.00(2H，d，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。
m.p.173-176℃IR(KBr)v1741，1637，1519，1398，1344，1159，1078，904cm-1MS(ESI)m/z569(MH+)，567([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)，7.27-7.34(4H，m)，7.09-7.12(3H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3362-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 1，5-二氯-2-[(甲基氧)甲基]-4-硝基苯室温下，向1，5-二氯-2-(氯甲基)-4-硝基苯(Hagmann，William K.；Dorn，Conrad P.；Frankshun，Robert A.；O′Grady，Laura A.；Bailey，Philip J.；等；JMCMAR；J.Med.Chem.；EN；29；8；1986；1436-1441，10.6g，44mmol)的甲醇(30ml)的溶液中，加入甲醇钠(44ml，66mmol)。于80℃将混合物搅拌21小时。减压除去挥发成分，残余物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(6∶1/4∶1)得到2.8g(27％)标题化合物浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.09(1H，s)，4.49(2H，s)，3.96(3H，s)。
步骤2 2-[4-({5-氯-4-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从1，5-二氯-2-[(甲基氧)甲基]-4-硝基苯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.45(1H，br.s)，8.28(1H，s)，7.17-7.33(5H，m)，4.44(2H，s)，3.91(1H，br.s)，3.45(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-[4-({5-氯-4-[(甲基氧)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07-7.01(3H，m)，6.88(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，5.16(1H，br.s)，4.47(2H，s)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(2H，br.s)，3.46(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤4 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.99(2H，br.s)，3.45(3H，s)，3.00(3H，t，J＝7.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.174.5℃R(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z542(MH+)，540([N-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，s)，7.08-7.33(7H，m)，4.64(s，2H)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.46(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3372-{4-[6-氯-2-乙基-5-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤5所述的操作，从2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(实施例336，步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z348(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，4.84(2H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(2H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑根据实施例90步骤2所述的操作，从2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z405(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.85(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤3 {6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯室温下，向6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤2，403mg，0.86mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入丙酸(0.06ml，0.86mmol)和碳酸氢钠(144mg，1.72mmol)。于60℃搅拌混合物7小时。混合物加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(8∶1/4∶1)得到235mg(53％)标题化合物浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，s)，5.33(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤4 {6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯根据实施例90步骤6所述的操作，从{6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z386(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，s)，5.21(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.6Hz)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.32(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤5[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基丙酸酯根据实施例3所述的操作，从{6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，s)，7.32-7.36(4H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.10(1H，s)，5.32(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.7Hz)，3.02(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37-2.49(5H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-(4-[6-氯-2-乙基-5-(羟甲基)-1H苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例1步骤6所述的操作，从[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
m.p.172.7℃IR(KBr)v1745，1519，1240，1160，1089，1058cm-1MS(ESI)m/z528(MH+)，526([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.77(3H，m)，7.39-7.46(6H，m)，7.03(1H，s)，4.63(2H，s)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例338N-({[2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例26步骤5的操作，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇(实施例336，步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z369(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.65(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.45(3H，s)，3.02(2H，t，J＝J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤2 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.45(3H，ds)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 N-({[2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙胺(步骤2)制备标题化合物。
m.p.134.6℃IR(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.39(4H，m)，7.09(1H，s)，6.72(1H，br.s)，4.65(2H，s)，3.57(2H，m)，3.45(3H，s)，2.93(2H，d，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例3392-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯于0℃，向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104，步骤1，8.1g，22.4mmol)和吡啶(1.8ml，22.45mmol)于二氯甲烷(200ml)的混合物中，加入乙酰氯(1.6ml，22.4mmol)。于0℃，混合物搅拌45分钟。混合物加入水(50ml)并用二氯甲烷(300ml)萃取。有机层用盐水(100ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(2∶1)得到8.6g(95％)标题化合物黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，br.s)，8.57(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.06(3H，s)。
步骤2 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.16(3H，m)，7.06(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，br.s)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)。
步骤3 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯室温下，将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步骤2，250mg，0.67mmol)，4-(4-吡啶基)丁酸(200mg，1mmol)，和WSC(191mg，1mmol)的二氯甲烷(7ml)混合物搅拌1.5小时。混合物加入水(5ml)，并用二氯甲烷(30ml)萃取。有机层盐水(5ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂得到标题化合物浅褐色无定形物。
MS(EI)m/z519(M+)步骤4 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇于40℃将2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步骤3，220mg，0.42mmol)和2N氢氧化钠(15ml)的乙醇(20ml)的混合物搅拌7小时。除去溶剂，残余物加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱得到105mg(54％)标题化合物浅褐色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.42(2H，m)，8.10(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.19(3H，m)，7.02(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.11-2.19(2H，m)。
步骤5 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例1所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.80-87℃IR(KBr)v1743，1610，1517，1431，1346，1161cm-1MS(ESt)m/z657(MH+)，655([M-H]-)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(2H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，6.94-7.02(4H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，2.54(2H，t，J＝7.9Hz)，2.44(3H，s)，2.16-2.21(2H，m)。
实施例3402-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯根据实施例339步骤3所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(2H，br.s)，7.50-7.71(2H，m)，7.15-7.28(6H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，6.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.03-2.08(5H，m)。
步骤2 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例339步骤4所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z459(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝4.4Hz)，8.09(1H，s)，7.62(1H，s)，7.43-7.50(3H，m)，7.16-7.22(4H，m)，4.02(2H，t，J＝5.6Hz)，2.99(2H，t，J＝5.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.04-2.13(2H，m)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)异丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.90-95℃IR(KBr)v1743，1517，1431，1346，1301，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝1.7Hz，5.1Hz)，8.08(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.27-7.34(5H，m)，7.20(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.46(2H，t，J＝5.1Hz)，3.00(2H，t，J＝5.1Hz)，2.77-2.82(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，1.85-1.91(2H，m)。
实施例3412-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根据实施例339步骤3所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d，J＝2.2Hz)，8.80(1H，dd，J＝1.8Hz.3.9Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(2H，br.s)，7.44(1H，dd，J＝5.8Hz，7.9Hz)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.70(1H，br.s)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，3.49(2H，t，J＝5.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.8Hz)，2.05(3H，s)。
步骤2 3-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基1-1-(3-吡啶)-1-丙酮根据实施例339步骤4所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.05-9.06(1H，m)，8.77-8.79(1H，m)，8.24-8.28(1H，m)，8.06(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，3.97-4.04(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从3-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶基)-1-丙酮(步骤2)制备标题化合物。
m.p.89-95℃IR(KBr)v2972，1747，1693，1517，1346，1230，1161，1085cm-1MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.05(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.48(7H，m)，7.21(1H，s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.47(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.43(3H，s)。
实施例3422-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根据实施例339步骤3所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z533(M+)步骤2 3-{6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮根据实施例339步骤4所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67-8.69(1H，m)，7.84(1H，s)，7.96-7.99(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.39-7.51(5H，m)，7.23(1H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从3-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮(步骤2)制备标题化合物。
m.p.233.6℃IR(KBr)v1743，1703，1515，1481，1336，1203，1120，1087，995cm-1
MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74-8.76(1H，m)，8.13(1H，S)，7.90-8.03(2H，m)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.49-7.58(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，s)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.50(3H，s)。
实施例3432-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根据实施例339步骤3所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，br.s)，8.39-8.41(1H，m)，7.86(1H，s)，7.69-7.72(1H，m)，7.49(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.33(2H，t，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)。
步骤2 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例339步骤4所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43-8.45(1H，m)，8.09(1H，s)，7.53-7.59(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.05-7.13(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84(4H，t，J＝7.5Hz)，2.18-2.22(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)。
步骤3 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
m.p.193℃IR(KBr)v1747，1626，1517，1433，1350，1159，1120，1085cm-1
MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.47-8.49(1H，m)，8.08(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.22(7H，m)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.01(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.45(3H，s)，1.84-1.94(2H，m)。
实施例3442-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例343)制备标题化合物。
m.p.108-110℃IR(KBr)v3062，1745，1456，1232，1163，1010cm-1实施例345N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基)羰基}-4-甲基苯磺酰胺室温下，向N-[({2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例78，238mg，0.47mmol)和2N氢氧化钠(0.1ml)于乙醇(10ml)的混合物，加入NaBH4(178mg，0.47mmol)和2N氢氧化钠(0.1ml)于乙醇(4ml)的混合物。混合物室温下搅拌4小时。混合物加入水(10ml)，用NH4CI中和。混合物乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4/1∶6)/二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱得到198mg(83％)标题化合物白色固体。
m.p.190℃IR(KBr)v3384，2979，1716，1514，1404，1159，1087cm-1MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.76(3H，m)，7.21-7.34(7H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，br.s)，5.02(1H，q，J＝6.4Hz)，3.52-3.59(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例346N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}4-甲基苯磺酰胺P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例345)制备标题化合物。
m.p.110-115℃IR(KBr)v3062，1708，1519，1340，1163cm-1实施例347N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺步骤1 N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺室温下，向N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例345，151mg，0.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，加入亚硫酰(二)氯(0.1ml，1.5mmol)。混合物室温下搅拌2小时。除去溶剂，残余物溶于甲醇(15ml)。混合物加入三乙基胺(0.08ml，0.6mmol)，并于室温下搅拌5小时。除去溶剂，残余物二氯甲烷(50ml)萃取。有机层水(10ml)，盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶6)/二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱得到139mg(89％)标题化合物白色固体。
MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.65-7.75(3H，m)，7.27-7.37(6H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，br.s)，4.42(1H，q，J＝6.5Hz)，3.54-3.62(2H，m)，3.22(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例348N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例347)制备标题化合物m.p.110-115℃IR(KBr)v3064，1710，1519，1452，1340，1163，1033cm-1实施例349N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺P-甲苯磺酸酯步骤1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺于0℃，氮气氛下，向N-[({2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例78，100mg，0.19mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中，滴加入MeMgI(1.2ml，0.99mmol)。于0℃混合物搅拌1小时，然后室温搅拌30分钟。混合物加入水(10ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1/20∶1/10∶1)洗脱得到100mg(97％)标题化合物白色固体。
MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.38(7H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，br.s)，3.52(2H，br.s)，2.88(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.36(3H，s)，1.62(6H，s)，1.27(3H，m)。
步骤2 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)制备标题化合物。
m.p.146-150℃IR(KBr)v2871，1685，1519，1448，1340，1124cm-1实施例3502-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1-苯并咪唑-5-甲酰胺于80℃，将1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例329，步骤6，997mg，2.95mmol)于浓硫酸(50ml)的溶液搅拌15小时。混合物倒入冰中，用NaOH中和。混合物用乙酸乙酯(600ml)萃取。有机层用盐水(300ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到871mg(83％)标题化合物白色固体。
MS(EI)m/z355(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，6.56(1H，br.s)，5.88(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，2.41(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤8所述的操作，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCL3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.30(2H，m)，6.73(1H，s)，5.97(1H，br.s)，5.72(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.73(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤9所述的操作，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.74(1H，s)，6.00(1H，br.s)，5.76(1H，br.s)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.74(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z534(MH+)，532([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ7.88(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.42(6H，m)，6.74(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。
实施例351N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺P-甲苯磺酸酯步骤1 2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根据实施例45步骤1所述的操作，从1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.16-7.33(6H，m)，3.87-3.94(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.6Hz)。
步骤2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}苯基)-2，2，2-三氟乙酮根据实施例1步骤4所述的操作，从2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.09(3H，m)，6.57-6.70(4H，m)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}苯基)-2，2，2-三氟乙酮(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，s)，3.96-4.03(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根据实施例1步骤7所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根据实施例1步骤8所述的操作，从1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤7 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根据实施例1步骤9所述的操作，从1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，s)，3.09(2H，t，J＝6.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤8 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z547(MH+)，545([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.29(4H，m)，7.02-7.04(2H，m)，6.75(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤9 N-{[(2{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤8)制备标题化合物m.p.194.1℃IR(KBr)v3589，1701，1627，1521，1458，1330，1091cm-1实施例3522-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(实施例351，步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z548(MH+)，546([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.28-7.35(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.07(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基))-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物m.p.92-97℃IR(KBr)v1745，1519，1458，1350，1222，1163，1122cm-1实施例3532-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步骤1 1-[1-[4-(2-羟乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮根据实施例236步骤1所述的操作，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(实施例78，步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z345(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.53(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，6.03(1H，br.s)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(3H，s)。
步骤2 2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从1-[1-[4-(2-羟乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z544(MH+)，542([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，s)，7.77-7.89(4H，m)，7.38-7.42(7H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.65(1H，br.s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.35(3H，s)。
步骤3 2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤2)制备标题化合物m.p.204℃IR(KBr)v3249，1755，1676，1595，1517，1440，1332，1207，1161，1008cm-1实施例354N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺P-甲苯磺酸酯步骤1 2-(4-{[5-氯-2-[(2-羟基丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根据实施例339步骤3所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z444(M+)步骤2 2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯根据实施例339步骤4所述的操作，从2-(4-{[5-氯-2-[(2-羟基丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.88-4.98(1H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66(1H，d，J＝8.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤3 1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤2)制备标题化合物MS(ESI)m/z384(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，4.89-4.96(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.36(1H，d，J＝5.5Hz)，3.01(2H，t，J＝6.2Hz)，1.54(3H，m)。
步骤4 1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇在氮气下室温下，将1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤3，461mg，1.19mmol)，叔-丁基二苯基甲硅烷基氯化物(0.35ml，1.3mmol)，三乙基胺(0.2ml，1.4mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)于二氯甲烷(11ml)的混合物搅拌4小时。加入水(50ml)并用二氯甲烷(100ml)萃取。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(3∶1/1∶1)得到590mg(80％)标题化合物为白色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.59-7.63(4H，m)，7.34-7.46(8H，m)，7.22-7.30(3H，m)，4.87-4.96(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.29(1H，d，J＝8.1Hz)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s)。
步骤5 6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑向1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤4，590mg，0.95mmol)的DMF(10ml)溶液，加入NaH(45mg，1.13mmol)。然后室温下向混合物加入MeI(0.08ml，1.23mmol)。混合物室温下搅拌1小时。混合物加入水(30ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml)。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(3∶1)得到550mg(91％)标题化合物无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.20-7.70(15H，m)，4.54(1H，q，J＝6.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s)。
步骤6 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例90步骤6所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧}乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z398(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.58(1H，q，J＝6.6Hz)，4.00(2H，br.s)，3.24(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，1.55-1.60(3H，m)。
步骤7 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤7所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤6)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z416(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，s)，5.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19-3.24(5H，m)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤8 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例1步骤8所述的操作，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z423(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，s)，4.57(1H，q，＝6.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.23(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤9 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺根据实施例37步骤7所述的操作，从1-[4-(2叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.23(3H，s)，3.10(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤10 N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤9)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z595(MH+)，593([M-H]-)；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.21(1H，s)，6.76(1H，br.s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.23(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤11 N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤10)制备标题化合物IR(KBr)v2873，1712，1517，1454，1342，1122，1033，1010cm-1实施例3552-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例345所述的操作，从2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例332)制备标题化合物MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.03-7.35(8H，m)，5.04(1H，q，J＝6.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物m.p.96-110℃IR(KBr)v1743，1519，1456，1163，1033，1010cm-1实施例3562-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步骤1 2-(4-{[3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇根据实施例1步骤3所述的操作，从1-氯-3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯制备标题化合物MS(EI)m/z302(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.11-7.20(3H，m)，6.89-6.96(3H，m)，6.53(1H，br.s)，3.83(5H，br.s)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.25(3H，s)。
步骤2 2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲基氧)苯基]氨基}苯基)乙醇根据实施例1步骤4所述的操作，从2-(4-{[3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z272(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.32(2H，d，J＝8.6Hz)，5.01(1H，br.s)，3.77-3.90(7H，m)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.09(3H，s)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲基氧)苯基]氨基}苯基)乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z366(M+)。
步骤4 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.84(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.58(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.7Hz)。
步骤5 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88-6.91(6H，m)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
步骤6 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰胺氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤5)制备标题化合物m.p.94-103℃IR(KBr)v1747，1458，1232，1163，1120cm-1实施例3572-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[4-溴-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙醇根据实施例162步骤1所述的操作，从2，5-二溴硝基苯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.43(1H，br.s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94-3.88(2H，m)，2.90(2H，d，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.7Hz)。
步骤2 2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇根据实施例28步骤2所述的操作步骤，从2-{4-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97-6.93(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，5.04(1H，br.s)，3.80(2H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)。
步骤3 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根据实施例1步骤5所述的操作，从2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 401(M+)步骤4 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇根据实施例1步骤6所述的操作，从2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤5 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4，116mg，0.57mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(DME，6ml)的溶液中，加入PhB(OH)2(141mg，1.16mmol)，碳酸钾(240mg，1.75mmol)和Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)。于95℃搅拌混合物11小时。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(4×10ml)萃取。有机层干燥(硫酸镁)、浓缩得到褐色油。混合物用二氧化硅制备TLC纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/5)得到52mg(27％)标题化合物。
MS(EI)m/z 342(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.42-7.48(5H，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，brt)，3.01(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤6 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤5)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 540[M+H]+，538[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.29-7.36(7H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(s，3H)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3582-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤12-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例357步骤4，2.5g，7.24mmol)和双(3，3-二甲-2-丁酮)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.84g，7.24mmol)于DMSO的溶液中，加入乙酸钾(2.13g，21.7mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铬铁(241.mg，0.43mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(362mg，0.44mmol)。于80℃，搅拌混合物7小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、浓缩得到黑色油。混合物用中性二氧化硅色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱得到1.38g(35％)标题化合物紫色固体。
MS(EI)m/z 391[M-H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，7.64(2H，dd，J＝0.8，8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(12H，s)，1.32(3H，t，J＝7.8Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1，100mg，0.26mmol)和5-溴嘧啶(45mg，0.28mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)的溶液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.2ml)和Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)。混合物于70℃搅拌17小时。反应混合物用水稀释，并二氯甲烷(3×10ml)萃取。有机层干燥(硫酸镁)浓缩得到淡褐色油。混合物用二氧化硅制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到45mg(50％)标题化合物。
MS(EI)m/z 344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，9.00(2H，s)，7.99(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.42(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，q，J＝6.1Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 542[M+H]+，540[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ9.20(1H，s)，8.97(2H，s)，7.30-7.42(4H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3592-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例358步骤1所述的操作，从4-溴吡啶盐酸盐(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(2H，d，J＝6.1Hz)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(2H，d，J＝6.1Hz)，7.45-7.52(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(2H，d，J＝5.8Hz)，8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝5.8Hz)，7.23-7.40(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.02(2H，t，J＝5.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3602-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例358步骤1所述的操作，从3-溴吡啶制备标题化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55-8.61(1H，m)，8.00(1H，s)，7.90-7.97(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.92(1H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，s)，8.63(1H，m)，7.87-8.01(4H，m)，7.22-7.50(6H，m)，7.23-7.40(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，4.42(2H，br.s)，3.01(2H，br.s)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例3612-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例358步骤1所述的操作，从2-溴吡啶制备标题化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，8.32(1H，d，J＝1.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.76-7.80(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.23(2H，m)，3.93-4.05(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.91(1H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.31(1H，s)，7.88-7.98(3H，m)，7.73-7.82(2H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.07-7.17(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3622-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[2-乙基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇根据实施例358步骤1所述的操作，从4-溴-1-甲基-1H-吡唑(Huettel等，Liebigs Ann.Chem.，1955，593，179)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 343(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.78(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，3.99(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 544[M+H]+，542[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.92(1H，s)，7.86(4H，m)，7.77(1H，s)，7.62(1H，s)，7.24-7.40(7H，m)，7.06(21H，d，J＝7.7Hz)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(3H，s)，3.02(2H，q，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.44(3H.s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例363
2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例339所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)和4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁酸(McCasland；Proskow，J.Org.Chem.，1957，22，122.)制备标题化合物。
m.p.98-105℃IR(KBr)v2875，1747，1624，1517，1400，1346，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.36(7H，m)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.43(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97-3.07(4H，m)，2.88(2H，m)，2.44(3H，s)，1.94-1.98(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)。
实施例3642-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例339所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)和4-氧-4-(1-哌啶基)丁酸(Becker，Frederick F.；Banik，Bimal K.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，20，2877)制备标题化合物。
m.p.210℃IR(KBr)v1753，1649，1515，1433，1406，1366，1161，1118，1091cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.56(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，3.37-3.40(4H，m)，2.92-2.99(6H，m)，2.36(3H，s)，1.50-1.56(4H，m)，1.35-1.36(2H，m)。
实施例3652-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例339所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)和4-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)制备标题化合物。
m.p.85-90℃IR(KBr)v1745，1624，1517，1433，1348，1299，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.33(7H，m)，4.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.27(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝6.0Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.42(3H，s)，2.37-2.40(2H，m)，1.93-2.04(4H，m)。
实施例3662-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧-1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例339所述的操作，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)和4-(2-氧代-1-哌啶基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)制备标题化合物。
m.p.98-105℃IR(KBr)v1745，1618，1433，1348，1301，1230，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.29(7H，m)，4.40(2H，t，J＝5.9Hz)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.27(2H，m)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，2.35-2.40(5H，m)，1.92-1.99(2H，m)，1.73-1.76(4H，m)。
实施例367N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇根据实施例339步骤3和实施例1步骤5所述的操作，从4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺和乳酸制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，4.90-4.96(1H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，3.75(1H，d，H＝8.1Hz)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)。
步骤2 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1所述的操作，从1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
m.p.220℃IR(KBr)v3348，1706，1533，1519，1434，1344，1328，1126cm-1MS(ESI)m/z581(MH+)，579([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.50(7H，m)，6.58(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，4.78(1H，br.s)，3.30-3.32(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，2.34(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例368N-{[(2-{4-[2-乙酰基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺步骤1 1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酮1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(实施例367，步骤1，400mg，1mmol)的二氯甲烷溶液，加入二氧化锰(2.7g，32mmol)。混合物室温下搅拌24小时。直接用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到350mg(88％)标题化合物白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.28(3H，m)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(3H，s)。
步骤2 N-{[(2-{4-[2-乙酰基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1所述的操作，从1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酮(步骤1)制备标题化合物m.p.225℃IR(KBr)v3350，1697，1519，1326，1294，1134，1083cm-1MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-)
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.39(7H，m)，6.70(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.40(3H，s)。
实施例369N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-丙醇根据实施例339步骤3和实施例1步骤5所述的操作，从2-羟基异丁酸和4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.38(1H，s)，3.22(2H，t，J＝7.00Hz)，1.53(6H，s)。
步骤2 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例1所述的操作，从2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.39(6H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.55-3.66(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，1.13(6H，d，J＝6.2Hz)。
实施例370N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单P-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例369)制备标题化合物。
m.p.146-150℃IR(KBr)v1685，1515，1448，1340，1124，1089，1010cm-1实施例371N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺步骤1 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯根据实施例339步骤3和实施例1步骤5所述的操作，从N-(叔-丁氧羰基)-丙氨酸和2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(实施例339，步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z483(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.37(2H，m)，7.24(1H，s)，5.46(1H，br.s)，4.92-4.98(1H，m)，3.95-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，1.43(3H，s)，1.40(9H，s)。
步骤2 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯根据实施例1所述的操作，从1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.35(7H，m)，6.50(1H，br.s)，5.55(1H，d，J＝8.6Hz)，4.88-4.93(1H，m)，3.46-3.52(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，2.41(3H，s)，1.40(12H，s)。
步骤3 N-{[2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺向1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步骤2，190mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，并在室温下搅拌2小时。混合物加入水(10ml)并用二氯甲烷(20ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1/5∶1)洗脱得到160mg(99％)标题化合物白色固体。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)步骤4 N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺N-{[(2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤3，100mg，0.17mmol)的二氯甲烷(12ml)的混合物中，加入乙酰氯(0.01ml，0.18mmol)，并于室温下搅拌5小时。混合物加入水(10ml)，并用二氯甲烷(20m1)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH(10∶1)洗脱得到59mg(53％)标题化合物白色固体。
MS(ESI)m/z622(MH+)，620([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.00(1H，br.s)，6.03(1H，br.s)，5.15-5.20(1H，m)，3.43-3.68(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，2.39(3H，s)，1.96(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例372N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺单对-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺(实施例371)制备标题化合物。
m.p.135-142℃IR(KBr)v3267，1676，1517，1456，1236，1163，1122，1010cm-1实施例3732-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 (3-氨基-4-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮根据实施例78所述的操作，从(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝6.9Hz)，7.42-7.55(3H，m)，7.36(1H，s)，7.14-7.25(4H，m)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，5.64(1H，s)，3.83-3.89(2H，m)，3.64(2H，br.s)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，1.47(1H，br.s)。
步骤2 {2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮根据实施例1所述的操作，从(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.80-7.84(3H，m)，7.44-7.57(5H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98-4.03(2H，m)，3.02(2H，t，＝6.3Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(1H，t，J＝5.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮(步骤2)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z568(MH+)，566([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79-7.84(3H，m)，7.44-7.58(3H，1m)，7.23-7.36(6H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3742-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯单对-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例373)制备标题化合物。
m.p.102-107℃IR(KBr)v1747，1654，1517，1448，1033，1008cm-1实施例375N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺根据实施例78所述的操作，从{2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮(实施例373，步骤2)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z567(MH+)，565([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，s)，7.72-7.83(5H，m)，7.28-7.60(9H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例376N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺单对-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例375)制备标题化合物。
m.p.198℃IR(KBr)v1697，1660，1596，1519，1446，1319，1035cm-1实施例3772-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1 2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(300mg，0.68mmol)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入亚硫酰(二)氯(0.07ml，1.02mmol)，反应混合物回流过夜。反应混合物倾倒于水中(10ml)，混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂得到273mg(87％)标题化合物为白色无定形.
MS(EI)m/z458(M+)。
步骤2 2-{4-[2-(1-叠氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯氮气氛下室温下，将2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤1，273mg，0.68mmol)，叠氮化钠(88mg，1.36mmol)，KI(112mg，0.68mmol)的DMF(8ml)的混合物搅拌5.5小时。反应混合物倾倒于水中(5ml)，水性混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水(5ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱得到133mg(42％)标题化合物黄色油。
MS(EI)m/z465(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，s)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.08(3H，s)，1.70(6H，s)。
步骤3 2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯氢气氛下室温下，将2-{4-[2-(1-叠氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤2，133mg，0.28mmol)和Lindlar催化剂(13mg)的甲醇(5ml)的混合物搅拌2.5小时。催化剂经celite垫过滤除去，滤液浓缩得到标题化合物黄色油(121mg，98％)。
MS(EI)m/z439(M+)步骤4 2-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤3，121mg，0.27mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中，加入乙酰氯(0.02ml，0.3mmol)。反应混合物室温下搅拌7小时。向反应混合物加入水(5ml)，水性混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有机层用水(5ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱得到76mg(57％)标题化合物为白色无定形.
MS(EI)m/z481(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.06(3H，s)，1.75(6H，s)，1.68(3H，s)。
步骤5 N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙酰胺根据实施例1步骤6所述的操作，2-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，5.95(1H，br.s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，1.68-1.75(9H，m)。
步骤6 2-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯根据实施例3所述的操作，从N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙酰胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z637(M+)，635([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)，1.75(6H，s)，1.53(3H，s)。
实施例3782-{4-[2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对-甲苯磺酸酯根据实施例231所述的操作，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例377)制备标题化合物IR(KBr)v1751，1508，1450，1340，1161，1122cm-1实施例3796-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1 2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基甲烷磺酸酯室温下，将6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111，步骤4，500mg，1.45mmol)，三乙基胺(293mg，2.90mmol)和甲磺酰氯(322mg，2.9mmol)的二氯甲烷(20ml)的混合物搅拌6小时。反应混合物倾倒于水中，并用二氯甲烷(50ml)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用TLC纯化[己烷/乙酸乙酯(1∶1)]得到304mg(50％)标题化合物白色固体。
MS(ESI)m/z422([M+H]+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤2 6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺于100℃，将2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基甲烷磺酸酯(步骤1，304mg，0.72mmol)与甲基胺(40％于甲醇中，10ml)和水(5ml)溶液的混合物在密封管中加热过夜。反应混合物分配于二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗产物用TLC纯化[二氯甲烷/甲醇(10∶1)]得到154mg(60％)标题化合物黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz)。
步骤3 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1步骤10所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)进行反应。
MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.97-7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.31(4H，m)，7.16-7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，6.36(1H，br)，3.52(2H，br)，2.98(2H，br)，2.93(3H，s)，2.78-2.69(2H，d，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34-1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3806-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺钠盐根据实施例2所述的操作，从6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例379)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)。
EP4拮抗剂式II化合物吡咯优选的吡咯化合物(II)如下R1是羧基取代的低级烷基；羧基；受保护的羧基；氨基甲酰基；杂环基；氨基甲酰基取代的低级烷氧基；羧基，氨基甲酰基或杂环基取代的芳基；或任选被低级烷基磺酰基取代的氨基(更优选地，羧基取代的低级烷基；羧基；氨基甲酰基；四唑基；氨基甲酰基取代的低级烷氧基；羧基或氨基甲酰基取代的芳基)，R2是氢或低级烷基，Q为 [其中-A1-为单键或低级亚烷基(更优选地亚甲基)，
为环(C5-C9)烷烯，环C3-C9)烷烃或双环(C6-C9)烷烯，双环(C5-C9)烷烃(更优选地，环(C5-C7)烷烯，环(C5-C7)烷烃，双环[2.2.1]庚烯或双环[2.2.1]庚烷)，-A3-为单键或低级亚烷基(更优选地单键)]，和X为O。
本发明测试分析几类证据暗示细胞因子和前列腺素的相互作用是发展动脉粥样硬化病症的关键。但，粥样硬化斑块的形成以及斑形成与前列腺素和细胞因子之间关系的精确的机理并未确定。直到现在，细胞因子产生和PGE2的关系用分离的细胞或细胞系，如，巨噬细胞、单核细胞和T-细胞在体外进行了研究(zeng，L.I.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，286，1420-1426；Blaine，T.A.等，1997，J.Bone Joint Surg.，79-A，1519-1528)。例如，PGE2增强HSB.2培养系人白血病T细胞的IL-6产生。HSB.2细胞共表达PGE2受体的EP2、EP3和EP4亚型。这些细胞中，EP4/EP2/EP3受体选择性激动剂胶体次枸橼酸铋(misoprostol)，而不是EP3受体选择性激动剂M & B28767，诱导IL-6产生的增加(zeng，等，1998)。PGE2对IL-6产生的增强诱导由双丁酰环磷腺苷模拟，并被蛋白激酶A抑制剂抑制，这暗示EP4和/或EP2受体似乎通过cAMP依赖性机理介导PGE2-诱导的HSB.2T细胞的IL-6产生的增加。相反，EP4和EP2激动剂抑制具有关节炎的鼠滑液的淋巴细胞中IL-1-诱导的IL-6的产生(Kurihara，Y等，Clin.Exp.Immunol.Vol.123，323-330，2001)。
因此，PGE2对外周单核细胞中细胞因子产生的调节似乎对各种疾病是不同的。动脉粥样硬化损害中，在斑中检测到巨噬细胞和T细胞(van derWal，A.C.等，Circulation，1994，89，36-44)。但，粥样硬化斑块损害中细胞因子和PGs的相互作用并不清楚。因此，需要一种更特定的治疗目标体系以控制单核细胞和T-细胞激活。
本发明中，我们新发现人全血细胞只用PGE2就能大大地增强IL-6产生。本发明是控制IL-6产生的更特定的治疗目标体系。另外，该体系是一种用于检测动脉粥样硬化和IL-6相关病症的分子靶的有效方法。
本发明筛选分析用的测试试剂可各自地从化合物库中选择或得到。这些药剂包括肽，由D-和/或L-构型氨基酸形成的组合的化学衍生的分子库，磷酸肽，抗-EP4抗体，EP4反义核苷酸(EP4 antisense nucleic acids)，和小的有机和无机化合物。库包括生物库，天然化合物库，类肽库(具有肽功能的分子库，但该分子具有新的非-肽主链，可抗酶降解却仍保持生物活性)(见，例如，Zuckermann，J.Med.Chem.372678-85，1994)，空间可寻址的平行固相或液相库，利用重叠合法的合成库方法，″一-珠一-化合物″库方法(“one-beadone-compound”library method)，和用亲和色谱选择的合成库方法。
合成分子库方法的例子可见现有技术，例如，DeWitt等，Proc.Natl.Acad.Sci.906909，1993；Erd等，Proc.Natl.Acad.Sci.9111422，1994；Zuckermann等，J.Med.Chem.372678，1994；Cho等，Science，2611303，1995；Carrell等，Angew.Chem.Int.英文版332061，1994；和Gallop等，J.Med.Chem.371233，1994。
化合物库可存在于溶液中(例如，Houghten，Biotechniques，13412-421，1992)，或珠上(Lam，Nature 35482-84，1991)、芯片(chip)上(Fodor，Nature364555-556，1993)，细菌或孢子(Ladner，U.S.Patent No.5,223,409)，质粒(Cull等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.891865-1869，1992)或噬菌体(Scott等，Science 249386-390，1990；Devlin，Science 249404-406，1990；Cwirla等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)876378-6382，1990；Felici，J.Mol.Biol.222301-310，1991；Ladner，同上)。
权利要求
1.EP4受体配体在制备用于治疗IL-6相关的疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1的EP4受体配体的应用，其中IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病，硬化症和器官移植反应。
3.根据权利要求1或2应用，其中所述的EP4受体配体是EP4拮抗剂。
4.根据权利要求3应用，其中所述的EP4受体拮抗剂为式I化合物或其药用盐， 其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH或C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被以下基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环或双环的芳环，其任选含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元单环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-6元单环的芳环任选地被至多3个选自下列的取代基取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是卤素取代的C1-6亚烷基，C3-7亚环烷基，C2-6亚烯基，2-6亚炔基，-O-C1-5亚烷基，C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基，其任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O，S，N-OR5或共价键；R2是H，C1-4烷基，OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元单环或双环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，NH2(HN＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L为卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，NH2(HN＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或两个相邻的L基团任选地连接一起形成具有3-4元的亚烷基链；其中一或两个(非相邻的)碳原子任选地被氧原子代替；m是0，1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5是H，C1-4烷基，C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；和Q2是5-12元单环或双环的芳环，或5-12元三环；其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选地被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-。
5.根据权利要求3应用，其中所述的EP4受体拮抗剂是式II化合物或其药用盐， 其中R1是羟基、受保护的羧基或羧基取代的低级烷基；羧基；受保护的羧基；氨基甲酰基；杂环基；氰基；卤素(低级)烷基磺酰基氧基；羟基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基；羧基，受保护的羧基，氨基甲酰基或杂环基取代的芳基；或任选被受保护的羧基或低级烷基磺酰基取代的氨基，R2是氢或低级烷基，R3是任选被卤素取代的芳基，R4是任选被卤素取代的芳基，Q是 [其中-A1-是单键或低级亚烷基， 为环(C5-C9)烷烯，环(C3-C9)烷烃，双环(C6-C9)烷烯或双环(C5-C9)烷烃，-A3-为单键或低级亚烷基]，和X是O，NH或S。
6.一种治疗包括人的哺乳动物IL-6相关疾病的方法，包括施用有效量的EP4受体配体。
7.根据权利要求6治疗IL-6相关疾病的方法，其中IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病，硬化症和器官移植反应。
8.根据权利要求6或7方法，其中所述的EP4受体配体是EP4拮抗剂。
9.一种药物组合物，包括用于治疗IL-6相关疾病的EP4受体配体和药物稀释剂或载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中IL-6相关疾病选自酒精性肝硬变，淀粉样变性病，动脉粥样硬化，心脏病，硬化症和器官移植反应。
11.根据权利要求9或10的药物组合物，其中所述的EP4受体配体是EP4拮抗剂。
12.根据权利要求11药物组合物，其中所述的EP4受体拮抗剂是式I化合物或其药用盐 其中Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N，CH或C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，C1-8烷氧基，卤素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，单或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基任选被以下基团取代卤素，C1-3烷基，羟基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7环烷基-，氰基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2-二氢萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元单环或双环的芳环，其任选含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并任选被以下基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元单环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-6元单环的芳环任选地被至多3个选自下列的取代基取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，乙酰基，R3N(R4)C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是卤素取代的C1-6亚烷基，C3-7亚环烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-O-C1-5亚烷基，C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基，其任选被下列基团取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O，S，N-OR5或共价键；R2是H，C1-4烷基，OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元单环或双环的芳环，其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，NH2(HN＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，R3C(＝O)N(R4)-，NH2(HN＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-；或两个相邻的L基团任选地一起形成具有3-4元的亚烷基链，其中一或两个(非相邻的)碳原子任选地被氧原子代替；m是0，1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5是H，C1-4烷基，C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；和Q2是5-12元单环或双环的芳环或5-12元三环；其任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述的5-12元单环或双环的芳环任选被下列基团取代卤素，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4链烯基，C1-4炔基，羟基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，单或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺酰基氨基，C3-7环烷基，C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-。
13.根据权利要求11的药物组合物，其中所述的EP4受体拮抗剂是式II化合物或药用盐， 其中R1是羟基，受保护的羧基或羧基取代的低级烷基；羧基；受保护的羧基；氨基甲酰基；杂环基；氰基；卤素(低级)烷基磺酰基氧基；羟基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基；羧基，受保护的羧基，氨基甲酰基或杂环基取代的芳基；或任选被受保护的羧基或低级烷基磺酰基取代的氨基，R2是氢或低级烷基，R3是任选被卤素取代的芳基，R4是任选被卤素取代的芳基，Q是 [其中-A1-是单键或低级亚烷基， 是环(C6-C9)烷烯，环(C3-C9)烷烃，双环(C6-C9)烷烯或双环(C6-C9)烷烃，-A3-是单键或低级亚烷基]，和X是O，NH或S。
14.一种测试方法，包括用测试化合物培养外周全血；然后测定该化合物对PGE2-诱导的全血细胞活化的影响。
15.一种测试方法，包括将PGE2与其它兴奋药如刀豆素A，CD3或钛联用来活化外周全血细胞。
全文摘要
本发明涉及EP4受体配体在制备用于治疗IL－6相关的疾病的药物中的应用。还涉及一种分析测试，其包括用试验化合物培养外周全血，然后测定化合物对PGE2－介导的人全血细胞活化的效果。
文档编号A61K31/421GK1658847SQ03813401
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月3日 优先权日2002年4月12日
发明者下条正人, 谷口加奈 申请人:美国辉瑞有限公司