专利名称：兼备生物粘合剂和生物可降解成分的材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及结合了生物可降解成分的生物粘合剂聚合物，可用于帮助维持阴道等体腔内的恰当pH，还可用于输送治疗剂。
背景技术：
本文中使用的生物粘合剂是一种能粘附到生物表面例如粘液膜或皮肤组织上的材料。当作为药物输送系统施用时，它们有下列理想特征(1)定域于特定区域，(2)与生物表面的最佳接触，和(3)滞留时间长。关于生物粘合剂聚合物的类型和应用的更多信息，可参阅例如“软组织上聚合物生物粘合的表面、界面形态和分子形态”，NAPeppas and PA Buri，Journal of Controlled Release，1985，2，257-275；“丙烯酸聚合物对粘蛋/上皮表面的粘结结构-性能关系”，JM Gu，JR Robinson and SH Leung，Critical Reviews ofTherapeutic Drug Carrier Systems，1988，5，21-67；和“用于药物输送优化的生物粘合剂”，NA Peppas and JR Robinson；Journalof Drug Targeting，1995，3，183-184。聚羧酸属于最广泛使用的生物粘合剂聚合物，其生物医学应用记载于诸如美国专利5,225,196中。
生物可降解聚合物在生物医学领域中有许多应用，例如创伤合拢、身体植入物、组织工程、和药物输送。本文中使用的生物可降解聚合物是在一种生理上相关的环境中可通过水解、酶促反应或其它机理降解而产生生物可兼容或无毒副产物的聚合物。这在下列文献中有进一步讨论“生物可降解生物材料综述”，Chih-Chang Chu，inThe Biomedical Engineering Handbook，edited by JD Bronzino，CRC Press，1995；和“生物可降解聚合物及其降解机理”，Yichun Sunet at.，in American Pharmaceutical Reviews，2001，4(3)，9-18。关于合成生物可降解聚合物的制造的更多信息，可参阅“生物可降解聚合物的化学合成”，Massahiko Okada，in Progressin PolymerScience，2002，27，87-133。
健康女性的阴道的pH处于酸性范围(pH3.5～4.5)，而且是通过由乳杆菌生产乳酸来发生和维持的，乳杆菌构成健康阴道菌丛的一个主要成分。加上其它因素，人们普遍认为这种酸性pH防止所不希望内源微生物(念珠菌、有害厌氧微生物、及其它可能引起尿道感染的细菌)的过度生长，而且有利于乳杆菌继续占主导，乳杆菌除提供弱酸性外还提供其它保护机制例如产生过氧化氢。
也已知的是，精子因健康女性阴道的弱酸性而失活，而且数百年来人们一直使用酸性物质作为家制阴道避孕药。最后，人们已经认识到，很多性传播疾病病原体例如淋病奈瑟氏菌、苍白密螺旋体、软下疳杆菌，和大多数或全部被膜性传播病毒包括单纯性疱疹、细胞肥大病毒和人体免疫缺陷病毒，也会因弱酸性pH而受抑制或失活。
维持月经期间的酸性阴道环境也会有效益。月经期间，由于中性和强烈缓冲的月经流体进入阴道的速度，保护性阴道酸性会暂时丧失。因此，可能引起尿道感染的有害阴道菌丛例如金黄色酿脓葡萄球菌、白色念珠菌、有害厌氧微生物、及其它细菌的酸抑制会在每个月经循环失去4～7天时间。
提高的pH也使金黄色酿脓葡萄球菌的某些菌株能产生休克毒素I，而Schlievert等人已经在Journal of Infectious Disease，11983，47，236-242显示在低于5的pH能抑制这种毒素的产生。因此，保护性酸性的丧失可能导致严重后果。重建阴道酸性在逆转既有阴道炎(念珠菌和毛滴虫阴道炎)和以由于乳杆菌种群减少和其它阴道厌氧菌增加而引起的阴道pH升高为特征的、称为细菌性阴道病(bacterialvaginosis)的非炎性病症方面可能是治疗性的。酸性pH也抑制其过度生长与细菌性阴道病的恶臭排放有关的有害厌氧微生物。
已经有人尝试用酸化凝胶治疗这些病症并取得某种成功，例如，如Holst等人在J.Infectious Disease，1990，22，625-626中所讨论的。然而，这些产品的有效性是有限的，这是由于其有限的缓冲能力和它们可能从阴道中脱落这一事实以及由于该酸化剂可能透过阴道粘膜吸收的缘故。结果表明，一种能提供更大酸性缓冲能力并使用可以充分滞留于阴道中的缓冲剂的方法会改善这种常见阴道感染治疗方法的治疗性能。
尽管人们认识到阴道的酸性缓冲可以防护很多性传播疾病及其它有害阴道病症，但以前尚未设计一种适当的阴道缓冲战略。可以采用的很多缓冲剂会由于其毒性而变得无效。所要求的酸化本领是大的，而很多酸性缓冲剂类型当以充分剂量采用时会是过度高渗的和/或苛性的。其次，很多可能的缓冲剂是小分子，会经由阴道粘膜扩散而迅速离开阴道，从而限制了它们可以提供的防护期限。
另一方面，生物可降解聚合物尤其可降解聚酯例如聚(乳酸)已知能在水环境中降解并释放较小分子的酸，例如天然存在于健康阴道中的乳酸。这些聚合物的许多生物医学应用聚焦于其可降解性而不是酸性降解产物的利用。
目前仍需要能比现有材料更长久地缓冲阴道等体腔内的pH的材料。
发明内容
本发明涉及兼备生物可降解成分的生物粘合剂聚合物。所使用的生物粘合剂是聚羧酸、尤其聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、及其共聚物，而生物可降解成分可以是任何一种合成的可降解聚合物，尤其其降解产物是低分子量酸的生物可降解聚酯。生物可降解成分的实例包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸共乙醇酸)等。
这两种聚合物成分可以是彼此共价键合而生成接枝、嵌段或无规共聚物的。实例包括聚(丙烯酸)-接枝-聚(乳酸)(PAA-g-PLA)和聚(乳酸共乙醇酸)-接枝-聚(丙烯酸)(PLGA-g-PAA)，其制造在以下实施例中描述。PLGA-g-PAA的可能结构在图5A、B和C中给出。PAA-g-PLA的结构在图6中给出。这两种成分也可以通过经由诸如氢键合、离子键或疏水性键合生成一种非共价共聚体络合物而结合成一种材料。这个类别的典型实例包括在聚(甲基丙烯酸)与聚(乳酸)-b-聚(乙二醇)-b-聚(乳酸)三嵌段共聚物之间的氢键合共聚体络合物，或更具体地说，在聚羧酸与PEG-PLGA共聚物或PVA-PLGA共聚物之间生成的络合物。
该新材料不包括治疗剂就可用来提供持久的酸性pH环境。在这种实施方案中，该生物粘合剂性能使该材料能强烈地粘附到生物表面上，而该生物可降解聚酯的降解释放出无毒低分子量酸。酸性pH对于维持或建立一种健康体腔环境例如阴道腔内的环境是非常重要的。
该新材料也可以用来作为一种治疗剂输送系统，而且该治疗剂可以是诸如月经失调和感染治疗剂、心血管病症治疗剂、内部病症治疗剂、精神健康病症治疗剂、抗炎剂、化学治疗剂、强心剂、祛痰剂、口服抗菌剂、酶类、节育剂、眼科治疗剂、及其组合。
这些新材料要么不加入活性剂就可以用来作为缓释低分子量酸的生物粘合剂系统，要么加入活性剂而用来作为生物粘合剂药物输送系统。
附图简要说明
图1和2是实施例1的反应产物的1H-和13C-NMR图。
图3和4是实施例2的反应产物的1H-和13C-NMR图。
图5是PLGA-g-PAA的三种可能结构的说明(图5A、B和C)。
图6是PAA-g-PLA的结构的说明。
具体实施例方式
如以上简要描述的，本发明提供兼备生物粘合剂成分和生物可降解成分的新颖材料。其应用的实例包括酸性体腔环境维持系统和新颖药物输送系统。
影响该聚合物降解速度的因素是(1)化学性能例如单体结构和单体组成，(2)物理性能例如亲水性和结晶度，(3)该聚合物的分子量，(4)该产物的几何因素例如尺寸、形状和表面积，和(5)添加剂和环境因素例如pH和离子强度。
大多数合成的生物可降解聚合物例如聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)是疏水的。这些疏水聚合物与亲水的生物粘合剂聚合物的组合提供了对所得到聚合物的降解速度、可加工性以及生物粘合剂性能的控制。
因此，本发明的一个方面是提供结合了生物可降解成分的生物粘合剂聚合物，和使用这些新材料来维持或建立某些体腔例如阴道中的持久酸性pH环境。该生物粘合剂性能使得整个系统能在其施用后有相对长的滞留时间，而该生物可降解成分的降解释放出生理上可接受的酸。
该聚合物的生物粘合剂性能使得在其施用后整个系统能有相对长的滞留时间，而该生物可降解成分的降解释放出生理上可接受的酸。该生理上可接受酸的释放是在PLGA在体腔水环境中水解时发生的。该聚合物的降解导致释放出pKa分别为3.08和3.83的小分子量乳酸和乙醇酸。降解动力学以前已有人研究。AchimGo-pferich的论文“聚合物降解和侵蚀的机理”(Biomaterials 1996，Vol.17 no.2，p103-114，Elsvier Science Limited公司出版)讨论了低聚物和单体从基础聚合物中通过侵蚀和扩散的释放。同样，在EP 0 797 457 B1中讨论了这些聚合物的功效。该’457专利讨论了通过经由诸如一个栓塞将能产生乳酸的细菌插入体腔中来输送这些聚合物的先有技术尝试。也讨论了有益酸性聚合物的其它输送方法，因为已知乳酸具有通过降低尤其尿殖环境中的pH来抑制各种病原微生物的效果。
该生物粘合剂应当含有羧基官能度单元，而且这些应当以该生物粘合剂的重复单元的约80％的数量存在。提供这些重复单元的单体实例是单烯键不饱和的，而且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、在聚合期间或之后可以水解成其酸形式的马来酐、衣康酸、巴豆酸等。这些酸每一种都可以单独使用，也可以与其它这样的酸或者与这些酸的一种或多种医药上或化妆品上可接受盐组合使用。丙烯酸是对于提供该生物粘合剂聚合物的重复单元来说特别理想的单体。
本发明的材料可以单独地或与其它材料和药剂一起，以溶液剂、霜剂、洗剂、凝胶剂及其它阴道插入物例如栓塞、海绵、和环状物的形式，用来作为输送载体。本发明材料可以以通过该材料的不同浓度和数量的相对简单试验发现能有效治疗对其寄以希望的病症的数量添加到这些材料中。作为一个实例，本发明材料可以涂布到一个用于插入阴道腔中的栓塞上，进行以上充分讨论的pH控制。适用于本发明实施的栓塞包括Jessup等人的美国专利6,039,716、Achter等人的美国专利5,795,346和Van Iten的美国专利5,350,371中公开的那些。本发明材料也可以添加到诸如用于防晒剂等处理剂局部施用的洗剂中。
当希望治疗消化道病病症时，本发明材料可以作为输送载体以胶囊剂或片剂形式用于经口给药。这样的胶囊可以使用惯常已知的方法和材料设计，使其在口腔和喉部保持完整、然后在胃或肠中溶解，从而在对其寄以希望的部位释放本发明材料。
本发明材料也可以有利地用于眼科应用。通过每隔少数几秒钟眨一下眼进行眼睛自我清洗，使局部施用的治疗剂变得相对短寿命。如果呈诸如可以置于眼睑内侧或眼睛本身上面的溶液剂的形式，则生物粘合剂材料可以延长这样的治疗剂的滞留时间。
虽然本发明的很多应用要用于人类，但本发明的材料也可以在兽医领域得到广泛应用。以上提到的输送系统可能是对动物特别有效的，因为它们往往弄掉附着到它们身上的器具。生物粘合剂的生物可降解聚合物显然会有利于这种应用，因为它可以是内置的又固定不动的，从而在长时间内将所希望的药剂输送到其靶区域。
这两种聚合物成分可以彼此共价键合生成接枝、嵌段或无规共聚物。典型的实例是聚(丙烯酸)-接枝-聚(乳酸)(PAA-g-PLA)和聚(乳酸共乙醇酸)-g-聚(丙烯酸)(PLGA-g-PAA)，其制备在实施例中描述。这两种成分也可以通过经由诸如氢键合、离子键合或疏水性键合生成一种非共价共聚体络合物而结合成一种材料。这一类别的典型实例包括在聚(甲基丙烯酸)与聚(乳酸)-b-聚(乙二醇)-b-聚(乳酸)三嵌段共聚物之间形成的氢键合共聚体络合物。
工艺的一般性综述关于功能化生物可降解组合物的更多信息可参阅2002年6月14日提交的美国临时专利申请60/389,026，律师摘要17949，邮政速递号码EL 917864040 US，发明者相同，且已共同指定。此申请公开了通过生物可降解聚合物在功能单体尤其乙烯基单体介质中直接反应来使生物可降解聚合物功能化的新型、简单、万用的方法。与本发明相关的重要一点是常用生物可降解聚合物可溶于或可分散于功能乙烯基单体中的。
在该17949号发明的实践中，一般地说，乙烯基单体(例如丙烯酸和HEMA)是在一种生物可降解聚合物(例如PLGA和PLA)的存在下且在有或无溶剂的存在下聚合的。该单体与生物可降解聚合物的比值可以是10∶90～90∶10。较好的是，该比值可以是30∶70～70∶30；且更好的是，该比值可以是40∶60～60∶40。
关于溶剂选择的考虑是试剂(单体和生物可降解聚合物)的可溶性以及对聚合过程的可能干扰。例如，生物可降解聚合物(例如PLA和PLGA)可以与乙烯基单体(例如丙烯酸和HEMA)一起在丙酮中聚合。当该生物可降解聚合物可溶于该乙烯基单体中时，对于要在前者的存在下聚合的后者来说，不需要任何溶剂。因此，在以下实施例中，丙烯酸和HEMA都是在PLA或PLGA的存在下进行无溶剂聚合。
聚合可以由自由基引发剂、离子型引发剂、阳离子型引发剂或有机金属单体引发。因引发剂的性质而异，聚合可以是热引发的，也可以在室温或高温下由辐射引发。可用于使乙烯基单体聚合的自由基引发剂的实例是2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN；98％，购自Aldrich Chem.，商品目录号44，109-0，CAS 78-67-1)。当使用AIBN作为引发剂时，将该混合物加热到＞50℃就会引发聚合。典型地说，相对于该单体而言，可以使用0.01～2wt％引发剂。
替而代之，无引发剂存在，该单体也可以热聚合或辐射聚合。
该乙烯基单体可以含有官能团，后者可以选自羧酸基、羟基、胺基、氯基、磺酸基、磷酸基、醛基、环氧乙烷基、巯基、异氰酸酯基、硫化物基、活化酰胺基、活化酯基、及其组合。
该生物可降解聚合物可以选自脂肪族聚酯、线型脂肪族聚酯及其共聚物的共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚(酯醚)、聚酰胺、磷系聚合物及其组合。脂肪族聚酯可以选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸共乙醇酸)、其共聚物、及其组合。
可以将该生物可降解聚合物溶解于该乙烯基单体中。该方法也可以包括一种溶剂。
生物可降解聚合物和乙烯基单体的特别显著组合包括聚(乳酸共乙醇酸)和丙烯酸、以及聚(乳酸共乙醇酸)和甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
本发明的另一个方面涉及这些新颖材料的性能组合。该生物粘合剂聚合物成分尤其聚羧酸也具有亲水性、pH响应性、和超级吸收剂的性能。相反，该生物可降解聚合物成分尤其聚酯具有疏水性和经由其降解产物酸的潜pH改性剂的性能。性能各异的新颖材料可以由起始原料的折衷选择得到。
作为一个实例，可以组合聚(羧酸)的pH响应性和生物可降解聚酯的潜pH改性性能。也可以制作诸如交联凝胶微粒，其中，要么使用追加交联剂例如二乙烯基苯，要么该生物可降解成分本身的疏水聚集起交联剂作用。聚羧酸是已知的pH响应聚合物，在较高pH时呈更加膨胀的构象、使网络溶胀、从而吸收更多的水。另一方面，更多的水会引起该生物可降解聚酯的更快降解、从而更快地释放小分子量酸、使pH降低和有助于使聚羧酸链松弛成较少膨胀的构象。这会导致一种自调节溶胀/皱缩凝胶，后者对于受控释放系统是十分理想的。
作为另一个实例，亲水性生物粘合剂聚合物的存在可以使该疏水的生物可降解聚合物变得水可溶、可溶胀或可分散。如同从一些上述样品的表征结果注意到的，该共聚物在溶液中可以自组合成纳米微粒或微米微粒。相信该微粒的亲水聚合物在其表面而疏水聚合物在其芯部，从而构成有生物粘合剂表面的生物可降解微粒，这也是作为药物输送系统十分理想的。
因此，本发明的另一方面是将治疗剂纳入本发明组合物中，并使用它们作为药物输送系统及其它生物医学应用。这里可用的治疗剂一般地选自医药剂类别，即医药活性剂和美容剂。实质上，这两类在常温下为固体或液体的材料中任何一种剂都可以用于本发明组合物中。
医药剂实例包括心血管病症治疗剂例如氯噻嗪(利尿药)、普萘洛尔(抗高血压药)、肼屈嗪(末稍血管扩张剂)、异山梨醇或硝酸甘油(冠状血管扩张剂)、美托洛尔(β受体阻滞药)、普鲁卡因胺(抗心律失常药)、氯贝丁酯(降胆固醇药)或香豆定(抗凝药)；内部病症治疗剂例如结合雌激素(激素)、甲苯磺丁脲(降血糖药)、左甲状腺素(甲状腺激素)、丙胺太林(抗痉挛药)、西米替丁(抗酸剂)、苯丙醇胺(治肥胖病药)、阿托品或地芬诺酯(止泻药)、多库酯(导泻药)、或丙氯拉嗪(抗恶心药)、精神健康病症治疗剂例如氟哌啶醇或氯丙嗪(安定药)、多塞平(精神兴奋剂)、苯妥英(抗惊厥药)、左旋多巴(抗帕金森药)、苯并二氮杂草(抗焦虑药)或苯巴比妥(镇静剂)；抗炎剂例如氟米龙、对乙酰氨基酚、非那西丁、阿司匹林、氢化可的松、或泼尼松；抗组胺剂例如盐酸苯海拉明或马来酸右氯苯那敏；抗生素例如磺胺、磺胺甲二唑、盐酸四环素、青霉素及其衍生物、头孢菌素衍生物或红霉素；化学治疗剂例如磺胺噻唑、多柔比星、顺铂或呋喃西林；局部麻醉剂例如苯佐卡因；强心剂例如洋地黄或地高辛；镇咳剂和祛痰剂例如磷酸可待因、右美沙芬或盐酸异丙肾上腺素；口服抗菌剂例如盐酸氯己定或己雷琐辛；酶例如盐酸溶菌酶或右旋糖酶；节育剂例如雌激素；眼科处理剂例如噻吗咯尔或庆大霉素等。此外，医药治疗剂也可以包括胰岛素或干扰素；多肽治疗剂例如内啡肽、人生长激素、或者那些多肽连接蛋白质载体的甚至更低分子量多肽或共轭物。美容剂实例包括防晒剂例如对二甲胺基苯甲酸或对氨基苯甲酸甘油酯，皮肤柔软剂例如脲，溶角蛋白剂例如水杨酸；痤疮(粉刺)治疗剂例如过氧化苯甲酰或硫；香味剂等。营养剂例如维生素和/或矿物质如核黄素和铁也可以分别包含有用的治疗剂在其中。该治疗剂可以单独使用，也可以作为2种或更多种这样的药剂的混合物使用。
出可以与一种治疗剂一起包括一种或多种辅药，而且当这样使用时，辅药包括在“治疗剂”这一短语的含义中，如同该短语在本文中使用一样。有用辅药的实例是螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)，后者能结合钙离子并有助于医药剂通过粘膜进入血液流中。另一组说明性辅药是含季氮化合物例如氯化苯甲烃铵，后者也有助于医药剂通过粘膜进入血液流中。
该治疗剂是以一种足以在本发明组合物给药的所希望时间段内预防、治愈和/或治疗一种病症的数量存在于本发明组合物中的，而且这样的数量在本文中称为“有效量”。如同众所周知的，尤其在医疗行业中，医药剂的有效量因所采用的特定药剂、所治疗的病症和含有该医药剂的组合物从体内消除的速率而异，也因使用它的动物和该动物的体重而异。因此，治疗剂的有效量无法为每一种药剂界定。因而，有效量就是本发明组合物中能提供足够数量治疗剂以在所希望时间段内在所治疗动物体内或体表提供所需治疗剂活性的那个数量，而且典型地小于通常使用的那个数量。
血液流中适合于治疗特定病症的特定治疗剂数量是普遍知道的，化妆品中使用的治疗剂的适用数量也是如此。因此，配制一系列含有某一范围此类治疗剂的本发明受控释放组合物来确定这样一种治疗剂对于本发明某一特定组合物的有效量，是一个相对容易的任务。虽然无法说出所有治疗剂的有效量，但本发明的典型组合物可以含有约1μg～约1g治疗剂/给药剂量。
以下是本发明新颖材料的生产方法实例。
实施例1大单体HEMA-PLA的制备购自Aldrich Chemical Company(威斯康星州密尔沃基，产品目录号12863-5)的甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)在67℃和3.4mmHg真空蒸馏以脱除阻聚剂。购自Polysciences(宾夕法尼亚州沃灵顿，产品目录号16640)的DL-丙交酯用甲苯重结晶，产率为90.8％，然后在室温下真空干燥。
将数量29.8g(0.2mol)的丙交酯转移到一个配备磁力搅拌器的有橡皮塞烧瓶中，添加0.2g甲苯中0.88g 2-乙基己酸亚锡(0.3wt％催化剂/丙交酯)。在用注射器将1.3g HEMA(0.01mol，5mol％HEMA/丙交酯)转移到该烧瓶中之前，使该有塞烧瓶与真空连接4小时。氮气(N2)由针导入该烧瓶中，将该有塞烧瓶浸没于130℃油浴中。使该系统能在搅拌下反应4小时。然后，将混合物转移到烧杯中，使之冷却到室温，在室温下放入真空烘箱中3天以脱除任何残留甲苯。
所得到的白色粉末用1H-和13C-NMR表征(图1和2)。1H-NMR谱中的峰确认如下δ＝7.26ppm(溶剂H-氯仿杂质)，δ＝6.12和5.6(H-C＝C)，δ＝5.2(PLA嵌段中的次甲基质子)，δ＝4.4(PLA端基的次甲基质子)，δ＝4.36(HEMA部分的亚甲基质子)，δ＝1.94(HEMA部分的甲基质子)，δ＝1.55-1.70(PLA单元的甲基质子)，和δ＝1.2(水杂质)。13C-NMR谱中的峰确认如下δ＝169(C＝O)，δ＝126和135(C＝C)，δ＝77(CDCl3)，δ＝69(PLA嵌段中的CH)，δ＝63(HEMA部分的CH2)，和δ＝16.8(PLA嵌段的CH3)。
该大单体的官能度(每个大单体的乙烯基的平均数)是从HEMA部分的甲基的1H-NMR峰强度数据(δ＝1.94，A＝4.93)和PLA端基的次甲基质子的1H-NMR峰强度数据(δ＝4.4，A＝1.61)确定的，结果是f＝1.0。HEMA-PLA大单体的分子量是用PLA嵌段单元和端基的次甲基质子的1H-NMR峰强度数据计算的，据确定，每个大单体中乳酸残基的平均数目是约40个。
实施例2PAA-g-PLGA合成和表征购自Aldrich公司的丙烯酸(产品目录号14723-0)真空蒸馏以脱除阻聚剂。
聚合混合物的组成为5g HEMA-PLA、5g丙烯酸、和0.06g购自Aldrich公司的2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(CAS登录号78-67-1，产品目录号44，1090)(AIBN/AA＝0.5/100mol/mol)和40ml无水DMF溶剂。反应在80℃油浴中、在搅拌和N2鼓泡下进行24小时。
冷却到室温后，将反应混合物倾入800ml冷醚中。让所生成的沉淀物沉降在底部，然后小心除去清澈溶液的上层。将该沉淀物风干8小时，然后转移到一个真空烘箱中在室温(22℃)下放置3天。最终聚合物产物重7.1g(产率71％)。
产物聚合物使用1H-和13C-NMR谱表征，结果显示于图3和4中并进行峰确认。人们可以看到，该聚合物同时含有PLA和PAA基团。
最后，该产物聚合物用一台coulter粒度分析仪测试其溶液结构。用不同pH配制3种0.1wt％PAA-g-PLGA溶液:磷酸盐缓冲食盐水(PBS)溶液(pH7.4)，PBS+NaOH(pH10.0)，和NaOH溶液(pH13)。该聚合物可分散于PBS溶液中，并导致一种乳状溶液，但该微粒在大约1天后逐渐沉淀。成鲜明对照的是，PAA-g-PLGA在pH10和13溶液中的分散导致清澈的体系(平均粒度分别为714nm和680nm)。
PAA/PLGA共聚物在中性pH条件下难以悬浮可能是由于PAA链的缘故。相信在水溶液中PAA-g-PLGA聚合物会自行装配成有生物可降解芯和功能壳层的纳米或微米微粒。也应当说明的是，通过经由相同方法用其它单体使其改性，可以给该生物可降解聚合物增加其它性能。
实施例3PLGA-g-PAA系统做2组实验，以首先证明PLGA是可溶于丙烯酸的。(1)1g PLGA(MedisorbPLGA DL 5050 1A，Alkermes公司，马萨诸塞州剑桥)与1g丙烯酸(Aldrich公司，产品目录号14723-0，真空蒸馏以脱除阻聚剂)混合、搅拌40分钟，最终混合物是均匀的；和(2)1g PLGA溶解于1g丙酮中。然后，将40ml丙烯酸添加到该溶液中，导致一种均匀而清澈的溶液。将整个溶液倾入800ml水中，观察到白色沉淀。
作为一个试验，将5.7g PLGA在搅拌下溶解于5.7g丙烯酸中。溶解后，向该溶液中添加0.01g AIBN(购自Aldrich公司)，并将整个系统转移到70℃油浴中。5分钟后，观察到自加速效应，而且整个系统凝固。将该混合物放入真空烘箱中以除去未反应的单体。
也使用一台Coulter试验仪测试产物聚合物的溶液结构。用NaOH调整pH。在pH9.6溶液中，PLGA-g-PAA形成一种平均粒度为2μm的乳状溶液。在制备1天后，微粒凝聚和沉淀变得显著。pH进一步提高到13.7导致一种平均粒度为347nm的PLGA-g-PAA清澈溶液。得到了产品聚合物的1H-和13C-NMR谱。确认了PLGA和PAA这两种基团。图5A、B和C中给出了PLGA-g-PAA的可能结构。
实施例4丙烯酸中的聚己内酯首先，将1g聚己内酯(Aldrich公司，产品目录号44075-2，MW10,000)与5g丙烯酸(购自Aldrich公司，产品目录号14723-0)混合。搅拌50分钟后，混合物变成一种清澈均匀的溶液。然后，将该溶液倾入100ml水中，形成白色沉淀物。
作为第2个试验，将2g聚己内酯溶解于2g氯仿-一种对它来说已知的溶液-中。然后将该溶液倾入30ml丙烯酸中，得到一种清澈溶液。然后，将这种溶液倾入800ml水中，观察到白色沉淀物，随后进行氯仿/水的相分离。
作为第3个试验，将2g聚己内酯与2g丙烯酸搅拌混合。2小时后，形成一种均匀的混合物。
实施例5PMAA与PLA-PEG-PLA聚合物之间的共聚体络合物首先使用JL Hill-West等人在Proceedings of NationalAcademy of Science USA，1994，91，5967-5971中的方法，以聚(乙二醇)(MW 2000，Aldrich公司)、DL-丙交酯(Polysciences公司)和2-乙基己酸亚锡催化剂(ICN Biomedicals公司，俄亥俄州奥罗拉)合成聚(乳酸)-b-聚(乙二醇)-b-聚(乳酸)三嵌段共聚物PLA-b-PEG-PLA。
将聚(甲基丙烯酸)(PMAA，Polysciences公司)的5wt％溶液滴加到以上制备的PLA-PEG-PLA在去离子水中的5wt％溶液中。形成白色沉淀物。在真空烘箱中干燥24小时之后，得到一种白色材料。
如同业内技术人员会知道的那样，对本发明的改变和变异被视为是业内技术人员力所能及的。此类变化的实例包含在以上确认的各项专利中，其中每一项都在其与本说明书一致的程度上全文列为本文参考文献。本发明者意图将这样的改变和变异纳入本发明的范围内。
权利要求
1.一种功能化生物可降解聚合物组合物，包含已通过共价键合或通过形成共聚体络合物结合成一种单一聚合物材料的聚羧酸生物粘合剂聚合物和生物可降解聚合物。
2.权利要求1的聚合物组合物，呈一种选自溶液、凝胶、微粒和液体混合物组成的一组的形式。
3.权利要求1的聚合物，其中所述生物粘合剂聚合物选自由聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、及其共聚物组成的一组。
4.权利要求1的聚合物，其中所述生物粘合剂聚合物含有约80％羧酸重复单元。
5.权利要求4的聚合物，其中所述重复单元选自由丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、马来酐、衣康酸、巴豆酸及其组合组成的一组。
6.权利要求1的功能化生物可降解聚合物，选自由聚(丙烯酸)-接枝-聚(乳酸)(PAA-g-PLA)、聚(乳酸共乙醇酸)-g-聚(丙烯酸)(PLGA-g-PAA)、和聚羧酸与PEG-PLGA共聚物或PVA-PLGA共聚物之间形成的氢键合共聚体络合物组成的一组。
7.权利要求1的功能化生物可降解聚合物，是基本上没有治疗剂的。
8.权利要求1的功能化生物可降解聚合物，进一步包含一种治疗剂。
9.权利要求8的聚合物，其中所述治疗剂选自下列组成的一组月经失调和感染治疗剂、心血管病症治疗剂、内部病症治疗剂、精神健康病症治疗剂、抗炎剂、化学治疗剂、强心剂、祛痰剂、口服抗菌剂、酶类、节育剂、眼科治疗剂、及其组合。
10.权利要求1的聚合物，其中所述生物可降解聚合物选自由聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸共乙醇酯)和聚己内酯组成的一组。
11.一种输送载体，包含权利要求1的聚合物。
12.权利要求11的输送载体，其中所述载体选自由溶液剂、霜剂、洗剂、凝胶剂和阴道插入物组成的一组。
13.权利要求12的载体，它是一种阴道插入物，且所述阴道插入物选自由栓塞、海绵体、和环状物组成的一组。
14.一种栓塞，包含已通过共价键合或通过形成共聚体络合物结合成一种单一聚合物材料的聚羧酸生物粘合剂聚合物和生物可降解聚合物。
15.一种兽医药输送系统，包含已通过共价键合或通过形成共聚体络合物结合成一种单一聚合物材料的聚羧酸生物粘合剂聚合物和生物可降解聚合物。
16.一种维持或建立健康体腔环境的方法，包含向其中插入权利要求1的聚合物组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述方法包括用所述组合物涂布一种栓塞的步骤。
18.权利要求16的方法，其中所述方法包括向一种洗剂中添加所述组合物的步骤。
19.权利要求16的方法，其中所述方法包括向一种胶囊剂或片剂中添加所述组合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及结合了生物可降解成分的新型生物粘合剂聚合物。所使用的生物粘合剂成分是聚羧酸，而生物可降解成分可以是任何一种合成可降解聚合物，尤其其降解产物是小分子酯类的生物可降解聚酯。这两种聚合物成分可以彼此共价键合生成接枝、嵌段或无规共聚物，其实例包括聚(丙烯酸)－接枝－聚(乳酸)(PAA－g－PLA)和聚(乳酸－共－乙醇酸)－g－聚(丙烯酸)(PLGA－g－PAA)。这两种成分也可以通过诸如氢键合、离子键合或疏水性键合生成非共价共聚体络合物而结合成一种材。这种类别的典型实例包括在聚(甲基丙烯酸)与聚(乳酸)－b－聚(乙二醇)－b－聚(乳酸)三嵌段共聚物之间生成的氢键合共聚体络合物。这种新型材料无需处理剂就可用来提供一种持久酸性pH环境或者与处理剂一起用来作为输送系统。
文档编号A61F2/02GK1691922SQ03813775
公开日2005年11月2日 申请日期2003年5月29日 优先权日2002年6月14日
发明者黄延宾, 金在护 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司