专利名称：具有经修饰的表面的人工晶状体的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及对在医疗器件生产中所使用的含官能团的聚合材料的表面修饰。更特异的，本发明涉及利用具有催化剂功能性的反应性亲水性聚合物对由一或多种含官能团的材料所生成的人工晶状体(intraocular lens)植入体进行表面修饰，以减少或消除晶状体表面的上皮细胞生长。
背景技术：
自从20世纪40年代以来，人工晶状体(Intraocular Lens，IOL)植入体形式的眼科医疗器件已经用作患病的或受损的天然晶状体的替代物。在绝大多数时候，是在手术取出例如白内障的患病的或受损的天然晶状体的同时将IOL植入到眼内。几十年以来，制作这些IOL植入体的优选的材料是聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methyl methacrylate)，PMMA)，这是一种坚硬的、玻璃样的聚合物。
最近几年来得到流行的是更柔软的、更易弯曲的IOL植入体，这是因为它们具有可压缩、折叠、卷曲或其它变形的能力。这些更柔软的IOL植入体可以在通过眼角膜切口被置入眼内之前被变形。在将IOL置入到眼内之后，因为柔软材料的记忆特性，IOL可以恢复为它的初始的变形前的形状。可以通过比更硬的晶状体所需的切口(如5.5到7.0mm)更小的切口(即小于4.0mm)将以上所述的更柔软的、更易变形的IOL植入体植入到眼内。对于更硬的IOL植入体，更大的切口是必需的，因为必须通过比不可变形的IOL的光学部分的直径稍微更大的角膜切口置入晶状体。因为已经发现更大的切口与更高的术后并发症例如诱导散光的发生率相关，因此更硬的IOL植入体在市场上已经较不常用。
随着小切口白内障手术的新进展，更加注重于发展适合用于生产IOL植入体的柔软的、可折叠的材料。目前商品化的IOL材料通常属于以下三种材料中的一种硅酮(silicone)、亲水性丙烯酸以及疏水性丙烯酸。
一旦植入IOL，通常会使得晶状体上皮细胞(LEC)黏附或蔓延于IOL表面。这种LEC在IOL表面的生长造成不良的IOL的混浊，而需要取出或置换IOL。同样不良的是，硅酮材料所生成的IOL会吸收在以后的非相关的眼部手术中所使用的硅酮油而造成IOL的混浊。
因为目前在生产例如IOL的眼科装置中所能使用的生物相容性聚合材料的明显缺陷，所以需要一种适合用于生产IOL的稳定的、生物相容性聚合材料，它能减少或消除LEC在植入体表面的生长以及减少或消除IOL吸收以后的眼科手术中所使用的硅酮油的危险。
发明内容
根据本发明，利用具有催化剂功能性的反应性亲水性聚合物对用于生产接触镜及医疗植入体(例如人工晶状体)的含官能团的聚合材料的表面进行修饰。用具有催化剂功能性的反应性亲水性聚合物促进其与由含官能团的聚合材料所生成的接触镜及IOL等植入体的表面形成共价化学键。这种对形成共价化学键的促进作用简化了涂覆过程，并减少了相关费用。依照需要涂覆的含特殊官能团的聚合材料，选择本发明的优选的具有催化剂功能性的反应性亲水性聚合物。根据本发明，所选择的用于表面修饰的具有催化剂功能性的一或多种反应性亲水性聚合物必须具有与需要涂覆的一或多种含官能团的聚合材料互补的化学官能团。这种互补的化学官能团使得聚合材料的官能团与反应性亲水性聚合物之间的化学反应能够形成彼此之间的共价化学键。反应性亲水性聚合物的催化剂功能性促进了彼此之间的共价化学键的形成。因此，一或多种反应性亲水性聚合物被连接到接触镜、IOL等医疗器件的一或多种含官能团的聚合材料的表面以完成它们的表面修饰。IOL植入体的这种表面修饰减少或消除了对以后暴露的硅酮油的吸收；减少或消除了表面钙化；减少或消除了晶状体上皮细胞的表面生长和/或减少了用于植入过程的置入器通过时的摩擦。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于光学装置生产中所使用的具有所需的物理性能的生物相容性聚合组合物的表面修饰涂层。
本发明的另一个目的是提供一种用于具有较高屈光指数的聚合组合物的表面修饰涂层。
本发明的另一个目的是提供一种用于适合用于生产眼科植入体的聚合组合物的表面修饰涂层。
本发明的另一个目的是提供一种用于聚合组合物的表面修饰涂层，它能减少或消除聚合组合物植入眼内后的晶状体上皮细胞在其表面生长。
本发明的另一个目的是提供一种用于聚合组合物的表面修饰涂层，它能减少或消除聚合组合物植入眼内后发生表面钙化。
本发明的另一个目的是提供一种用于手术植入体的表面修饰涂层，它能减少以置入器植入时因经涂覆的植入体通过而产生的摩擦。
仍是本发明的另一个目的是提供一种用于聚合组合物的表面修饰涂层，其能较简单地生成并应用。
从下面的具体实施方式
以及权利要求书中可以清楚易懂地认识到本发明的这些及其它的目的和优点，其中一些已经被具体地描述，而另一些没有被描述。
具体实施例方式
表面的结构和组成决定了固体材料的许多物理特性及最终用途。例如湿度、摩擦性、静电电荷以及黏附性都极大地受表面特性的影响。特别受到关注的是表面特性对生物相容性的影响。因此，对例如植入体的医疗器件而言，表面特性的变化在生物技术的应用上是特别重要的。
所提供的下面的详细描述将使得本发明所属领域的任何人员都可以制备和应用本发明，并给出了本发明人所认为的实施本发明的最佳方式。
本发明涉及利用互补的反应性官能团对医疗器件的表面修饰，这些医疗器件包括但不限于人工晶状体(IOL)。尽管为了简化的目的在此之后将只指IOL，但这种指向并不是限制性的，因为本方法也适合于对其它的医疗器件和植入体进行表面修饰，同IOL一样。为了进行本发明的对IOL的表面修饰，在IOL材料和表面修饰处理聚合物(SMTP)之间引入互补的反应性官能团。例如，如果反应性亲水性SMTP具有环氧官能团，那么被处理的IOL材料必须具有能与SMTP的官能团相互反应的互补官能团。在这种情况下，IOL材料可以包括与SMTP环氧官能团相互反应的基于乙醇的单体，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯。同样，如果IOL是由含环氧化物单体材料合成的，可以将含甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物的亲水性SMTP用于依照本发明的表面修饰。
本发明的表面修饰方法优选地使用一或多种反应性SMTP以及一种化学添加剂来涂覆IOL。化学添加剂用于使至少一种所述反应性SMTP具有催化剂功能性，以加速涂覆过程。本发明的反应性SMTP是各种亲水性单体与至少一种具有与待涂覆的IOL的化学官能团相互补的反应性化学官能团单体的共聚物。例如，根据本发明待涂覆的IOL含有羧酸官能团。那么，为获得互补的化学官能团，形成SMTP的其中一种共聚物可以含有甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)单体单元以及N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)单体单元。同样的，SMTP可包括含有羧酸官能团的亲水性三元共聚物以及第三种单体或化学添加剂，添加剂可以是例如3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA)。在该SMTP体系中，DMAPMA作用为三胺催化剂。
根据本发明所使用的适宜的亲水性单体可以是非质子型的，例如丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮，或质子型的，例如甲基丙烯酸及甲基丙烯酸2-羟乙酯。适宜的亲水性单体的特殊实例包括但不限于N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺，但优选使用高亲水性的N，N-二甲基丙烯酰胺。
具有反应性的化学官能团的适宜的单体包括，但不限于，例如具有环氧化物、羧酸、酸酐、噁唑啉酮(oxazolinone)以及醇官能团的单体。
赋予反应性SMTP以催化剂功能性的适宜的化学添加剂包括但不限于3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺、2-(N，N-二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(N，N-二甲氨基)乙基丙烯酸酯、(N，N-二甲基氨甲基)苯乙烯、N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]丙烯酰胺以及3-(N，N-二甲氨基)丙基丙烯酸酯。
具有催化剂功能性的适宜的反应性SMTP的实例包括但不限于上述的亲水性单体与至少一种具有反应性的化学官能团的单体以及至少一种具有催化剂功能性的单体或化学添加剂的共聚物和三元共聚物。通过本领域人员已知的自由基聚合技术可以生成这些反应性SMTP。
依照本发明用于制备例如接触镜、IOL、角膜嵌体(corneal inlay)、角膜外嵌体(corneal onlay)等医疗器件的合适的含官能团的聚合材料具有透明性、较高的屈光指数(约1.4或更高)、较低的玻璃化转变温度(Glass Transition Temperature)为约25摄氏度或更低、以及较高的拉伸性(约80％或更高)。本发明的这些含有官能团的聚合材料具有所述的特殊的物理特性，也同样具有但不限于，例如，羟基官能团、羧酸官能团、噁唑酮官能团、酸酐官能团、次氯酸官能团、反应性酯官能团及环氧化物官能团的官能团。具有羟基官能团的合适的聚合材料的实例包括但不限于甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸甘油酯以及2-羟丙基甲基丙烯酸酯。具有羧酸官能团的合适的聚合材料的实例包括但不限于甲基丙烯酸、丙烯酸以及N-羧基-β-氨基丙酸-N-乙烯基酯。具有噁唑酮官能团的合适的聚合材料的实例包括但不限于2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4′-(2′-异丙烯基-2′-噁唑啉-5-酮)环己烷、螺-4′-(2′-乙烯基-2′-噁唑啉-5-酮)环己烷以及2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮。具有酸酐官能团的合适的聚合材料的实例包括但不限于甲基丙烯酸酐、马来酸酐和丙烯酸酐。具有环氧化物官能团的合适的聚合材料的实例包括但不限于甲基丙烯酸缩水甘油酯。
用于生产本发明的IOL或类似的医疗器件的合适的含官能团的聚合材料包括但不限于可折叠的或可压缩的材料，例如硅酮聚合物、烃和碳氟化合物聚合物、水凝胶、软的丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、带亲水性单体单元的硅酮聚合物、含氟的聚硅氧烷弹性体以及它们的组合。本发明的一个优选的含官能团的聚合材料是由甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸6-羟己酯(HOHEXMA)构成的水凝胶，也就是聚(HEMA-共-HOHEXMA)。聚(HEMA-共-HOHEXMA)是用于生产IOL植入体的优选的聚合材料，因为它具有将近18％(重量)的平衡水成分，以及将近1.474的高屈光指数，该指数超过了眼内房水的屈光指数(1.336)。高屈光指数是生产IOL所需的特性，它使得以最小光学厚度获得高光学倍数。通过使用高屈光指数的材料，用IOL可以纠正视力缺陷。聚(HEMA-共-HOHEXMA)是生产IOL的合适材料，因为它的机械强度使得它能耐受相当大的物理操作。聚(HEMA-共-HOHEXMA)也具有适合于IOL植入体应用所需的复原特性。由具有所需的复原特性的材料如聚(HEMA-共-HOHEXMA)所生成的IOL植入体在眼内可以以更受控制的方式而不是爆发性地展开成预先设定的形状。IOL植入体的爆发性展开是不受欢迎的，因为这对眼的精细组织有潜在的伤害。聚(HEMA-共-HOHEXMA)在眼内也具有空间稳定性，这也同样是所需的性能。
尽管本发明揭示的内容优选地适用于由可折叠或可压缩材料所形成的柔软的或可折叠的IOL植入体或类似的医疗器件，但其同样可以适用于由相对硬质的材料例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)所形成的更硬的、可变形性更低的具有触感部分(haptics)的晶状体，该触感部分由相同的或一种不同的材料形成。
依照本发明，用含官能团的一或多种聚合材料生产含官能团的IOL植入体。然后选择出一或多种如上所述的具有催化剂功能性的本发明的反应性亲水性SMTP，使得SMTP具有与构成IOL的含官能团的一或多种聚合材料的化学官能团互补的化学官能团。这种互补的化学官能团使得在形成IOL的聚合材料表面的官能团与一或多种反应性亲水性SMTP的官能团之间能发生化学反应。官能团之间的化学反应形成了彼此之间的共价连接。反应性亲水性SMTP的催化剂功能性作用为促进官能团之间的化学反应以缩短表面修饰过程所需的时间。根据本发明的表面修饰过程，含羟基官能团的IOL聚合材料将优选地进行利用含羧酸官能团、异氰酸官能团或环氧基官能团的反应性亲水性SMTP的表面修饰。同样的，含羧酸官能团的IOL聚合材料将优选地进行利用含有提供环氧基官能团的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)单体单元的反应性亲水性SMTP的表面修饰。
在下面的实施例中更详细地描述了根据本发明用一或多种具有催化剂功能性的反应性亲水性SMTP对由含官能团的一或多种聚合材料所构成的IOL的表面修饰。
实施例1反应性亲水性N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)及甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)共聚物的合成 分子量＝99.13分子量＝142.16分子式＝C5H9NO 分子式＝C7H10O348g，0.48摩尔12g，0.08摩尔
将蒸馏得到的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，48克，0.48摩尔)、蒸馏得到的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，12克，0.08摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，0.096克，0.0006摩尔)及甲苯(600ml)加入到1升的反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有溶解的氧气。然后在氮气的绝热包裹下将反应瓶加热到60摄氏度20小时。然后在很好的机械搅拌下，将反应混合物缓慢地加入到6升乙醚中。沉淀反应性聚合物并用真空过滤收集。将固体放置于30摄氏度真空烤箱中过夜以去除乙醚，得到50.1克反应性聚合物(83％产率)。将反应性聚合物放置于干燥器中储存直到使用。
以下是制备下表1中所列举的反应性SMTP(实施例1b-1e)的实施例1的常用方案。
表1.实施例1b-1e反应性的DMA-共-GMA聚合物
实施例2合成N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的水溶性反应性聚合物 分子量＝99.13 分子量＝300.15分子量＝142.16分子式＝C5H9NO分子式＝C9H6F8O2分子式＝C7H10O316g，0.16摩尔 1g，0.003摩尔4g，0.028摩尔
将蒸馏得到的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，16克，0.16摩尔)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，1克，0.003摩尔)、蒸馏得到的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，4克，0.028摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，0.03克，0.00018摩尔)及甲苯(300ml)加入到500毫升的反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有的溶解的氧气。然后在氮气的绝热包裹下将反应瓶加热到60摄氏度20小时。然后在很好的机械搅拌下，将反应混合物缓慢地加入到3升乙醚中。沉淀反应性聚合物并用真空过滤收集。将固体放置于30摄氏度的真空烤箱中过夜以去除乙醚，得到19.3克反应性聚合物(产率92％)。将反应性聚合物放置于干燥器中储存直到使用。
以下是制备下表2中所列举的反应性SMTP(实施例2b-2e)的实施例2的常用方案。在表2的所有合成中所设定的反应时间是20小时以及溶液是四氢呋喃(600ml)。在表2的所有反应中所设定的AIBN水平为0.0006摩尔。
表2.实施例2b-2e反应性DMA-共-OFPMA-共-GMA聚合物
实施例2f合成N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA)、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)和聚乙二醇1000单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)的反应性亲水性共聚物 分子量＝ 99.13 分子量＝300.15分子量＝142.16分子式＝C5H9NO 分子式＝C9H6F8O2分子式＝C7H10O3 分子量＝1113.35分子式＝C51H100O25
将蒸馏得到的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，8克，0.08摩尔)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，1克，0.003摩尔，直接使用(used as received))、蒸馏得到的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，4克，0.028摩尔)、聚乙二醇1000单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA，8克，0.007摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，0.03克，0.00018摩尔)及四氢呋喃(THF，300ml)加入到500毫升的反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有的溶解的氧气。然后在氮气的绝热包裹下将反应瓶加热到60摄氏度72小时。快速蒸发溶剂，随后冰冻干燥得到8.8克蜡样半固体的反应性聚合物(产率42％)。
实施例2g合成N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和4-乙烯基环己基-1，2-环氧化物(VCHE)的反应性亲水性共聚物 将蒸馏得到的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP，53.79克，0.48摩尔)、4-乙烯基环己基-1，2-环氧化物(VCHE，10.43克，0.084摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，0.05克，0.0003摩尔)及四氢呋喃(THF，600ml)加入到1升的反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有的溶解的氧气。然后在氮气的绝热包裹下将反应瓶加热到60摄氏度20小时。然后在很好的机械搅拌下，将反应混合物缓慢地加入到6升乙醚中。沉淀共聚物并用真空过滤收集。将固体放置于30摄氏度的真空烤箱中过夜以去除乙醚，得到21克反应性聚合物(产率32％)。将反应性聚合物放置于干燥器中储存直到使用。
实施例3含叔胺基团的反应性聚合物的合成
将试剂N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，16克，0.16摩尔)、甲基丙烯酸(MAA，4克，0.05摩尔)以及3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA，4.34克，0.025摩尔)混和到四氢呋喃(THF，50ml)与纯净水(50ml)的1∶1混合液中。充入氮气15分钟以去除体系中的氧气。加入AIBN(0.0328克，0.0002摩尔)并在氮气的绝热包裹下将温度升高到60摄氏度24小时。快速蒸发去除溶剂。然后将聚合物溶解于200ml 2-丙醇中，在MgSO4上干燥。用大体积乙醚(2升)沉淀分离出反应性聚合物。然后在真空容器中干燥聚合物24小时(产量11克)。
实施例4含叔胺基团的反应性聚合物的合成
将N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，32克，0.32摩尔)、甲基丙烯酸(MAA，4克，0.05摩尔)、3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA，17.36克，0.102摩尔)、AIBN(0.0656克，0.0004摩尔)、四氢呋喃(THF，200ml)及蒸馏水(200ml)加入到1000ml反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有的溶解的氧气。然后将反应瓶加热到60摄氏度24小时。然后将聚合物溶解于3升甲醇中，在MgSO4上干燥。用大体积乙醚(8升)沉淀分离出反应性聚合物。然后在真空容器中30摄氏度干燥聚合物24小时。产量是32.78克(61.43％)。将反应性聚合物放置于干燥器中储存直到使用。
实施例5合成反应性聚合物DMA-共-MAA 分子量＝[99.13]mon分子量＝[86.09]mon分子式＝[C5H9NO]mon 分子式＝[C4H6O2]mon128g，1.2832g，0.37
将DMA(128克，1.28摩尔)、MAA(32克，0.37摩尔)、AIBN(0.24克，0.0016摩尔)及无水2-丙醇(2000ml)加入到3000ml反应瓶中。反应容器装配有磁力搅拌器、冷却器、温度控制器以及氮气入口。往溶液中充入氮气15分钟以去除所有的溶解的氧气。然后在氮气的绝热包裹下将反应瓶加热到60摄氏度72小时。快速蒸发将反应混合物的体积减少一半。用8升乙醚沉淀出反应性聚合物，然后真空过滤收集。然后在真空容器中30摄氏度干燥聚合物过夜以去除乙醚，得到142.34克反应性聚合物(产率89％)。将反应性聚合物放置于干燥器中储存直到使用。
以下是制备下表3中所列举的反应性SMTP(实施例5b-5c)的实施例5的常用方案。
表3.实施例5b-5c反应性的DMA-共-MAA聚合物
实施例6医疗器件的表面修饰
首先用Boston AdvanceTM(Bausch & Lomb Incorporated，Rochester，New York)清洗液清洗Boston XOTM(Bausch & Lomb Incorporaed，Rochester，New York)晶状体。如下制备来自实施例1的DMA-共-GMA及来自实施例3的DMA-共-MA-共-DMAPMA的反应性聚合物溶液。第一种溶液是DMA-共-GMA[86/14]溶液(4克/80ml水)。用DMA-共-MA-共-DMAPMA[68/21/11]制备第二种溶液(4.0克/80ml水)。将聚合物溶液通过MilliporeTM5微米型LS(Millipore Products，Bedford，Massachusetts)滤过膜，然后混和得到重量比为5％的聚合物的混和溶液。然后将晶状体放置在5ml反应性聚合物混合物中，并在室温放置4、8和16个小时或在55摄氏度放置1个小时。然后用纯净水洗涤处理过的晶状体两次，用KimWipeTM(Kimberly-Clark，Inc.，Mississauga，Ontario)棉纸垫干并进行x射线光电子分光镜(XPS)分析，分析的结果显示于表4中。晶状体被含氮的聚合物所覆盖。在氟和硅酮水平下降的同时，氮的水平从0.1％(＝0)增加到＞3％。如下计算氟比率[F]对照-[F]测定/[F]对照。数值代表被涂层聚合物所覆盖的氟的量，其中1＝100％被覆盖。
表4.实施例6的XPS结果
实施例7医疗器件的表面修饰首先用Boston AdvanceTM清洗液清洗Boston XOTM晶状体。如下制备来自实施例1的DMA-共-GMA[86/14]及来自实施例4的DMA-共-MA-共-DMAPMA[67.7/10.6/21.6]的反应性聚合物溶液。
处理A是溶解于60ml纯净水的5％DMA-共-GMA[86/14](1.5克)及DMA-共-MAA-共-DMAPMA[67.7/10.6/21.6](1.5克)溶液。然后将晶状体放置在5ml反应性聚合物混合物中，并在室温放置16个小时或在55摄氏度放置1个小时。在这两种条件下将聚合物溶液凝胶化。从凝胶中取出晶状体并用XPS分析晶状体表面的组成。
处理B是溶解于60ml纯净水的2.5％DMA-共-GMA[86/14](0.75克)及DMA-共-MAA-共-DMAPMA[67.7/10.6/21.6](0.75克)溶液。然后将晶状体放置在5ml反应性聚合物混合物中，并在室温放置16个小时或在55摄氏度放置1个小时。在这两种条件下将聚合物溶液凝胶化。从凝胶中取出晶状体并用XPS分析晶状体表面的组成。
处理C是溶解于60ml纯净水的5％DMA-共-GMA[86/14](0.3克)及DMA-共-MAA-共-DMAPMA[67.7/10.6/21.6](0.3克)溶液。然后将晶状体放置在5ml反应性聚合物混合物中，并在室温放置16个小时或在55摄氏度放置1个小时。聚合物溶液在这些条件下变得粘稠的但没有凝胶化。用XPS分析晶状体表面的组成。
表5.实施例7的XPS结果
实施例8用非叔胺对医疗器件进行表面修饰首先用Boston AdvanceTM清洗液清洗Boston XOTM晶状体。通过将各0.5克的来自实施例1的DMA-共-GMA[86/14]及来自实施例5的DMA-共-MAA[76/24]的反应性聚合物混和于20ml纯净水中生成上述聚合物的溶液。然后将晶状体放置于5ml反应性的聚合物混合物中并在室温下放置过夜。然后用纯净水洗涤处理的晶状体两次，用KimWipeTM棉纸垫干并进行x射线光电子分光镜(XPS)分析，分析的结果显示于表6中。当与实施例6和7相比氟和硅酮水平只有轻度下降时，氮水平的增加＜2％。如下计算氟比率[F]对照-[F]测定/[F]对照。数值代表被涂层聚合物所覆盖的氟的量，其中1＝100％被覆盖(0.08＝被覆盖的氟的8％)。
表6.实施例8的XPS结果
依照本发明生产的表面经过修饰的医疗器件例如IOL可以是任何一种设计，该设计使得医疗器件能被卷曲或折叠成小横切面，使得它适合于通过较小的切口，也就是4.0mm或更小的切口。例如，IOL可以是单部件或多部件设计，并可包括光学及触感部分。光学部分是用作晶状体的部分，触感部分附着于光学部分并将光学部分保持于眼内的适当的位置。在单部件设计中，触感部分可以与光学部分形成一个整体，或者在多部件设计中，通过桩接(staking)、粘合或其它本领域人员已知的方法可以将触感部分与光学部分连接。
本发明的IOL可制备为具有由相同或不同材料所形成的光学部分及触感部分。优选地，根据本发明，光学和触感部分是由具有相同的屈光指数、低玻璃化转变温度的组合物构成。然而，如美国专利5,217,491与5,326,506所描述的，光学部分和触感部分也可以是由不同的组合物和/相同组合物的不同配比所形成，上述两个专利的全部内容均在此一起并入作为参考。一旦选定了特殊的组合物，可以用所需形状的模具或以柱状的形式对材料进行铸型，并将它们加工成圆盘。然后在低于玻璃化转变温度的温度下将这些圆盘加工成IOL。然后用本领域人员已知的常用方法将这些无论模铸或机械加工成的IOL清洗、磨光、包装并消毒。
除了IOL，本发明的材料也适合用作为其它的光学装置，例如接触镜、人工角膜、囊袋伸展环、角膜嵌体、角膜环等装置。
在眼科领域已经常规使用由本发明的独特材料生产的IOL。在手术过程中，在眼的角膜上形成一切口，最常见的是取出眼内的天然晶状体并在关闭切口之前把用本发明的材料生产并经过涂覆的IOL置入到眼的后房或晶状体囊中。然而，如果需要，本发明的经过表面修饰的IOL植入体也适合于植入到前房中。优选的用植入体置入器完成植入，不过也可用眼科领域人员已知的其它技术。
虽然在此显示和描述了本发明的某些特殊结构和组合物，本领域人员显然能够明白的是，可以对本发明进行各种变更而不脱离本发明构思的精神和范围，且本发明也不限于在此所显示及描述的具体结构，而是如附加的权利要求书所指定的范围。
权利要求
1.一种表面经过修饰的医疗器件，其包括一种由含官能团的聚合材料制得的医疗器件；和被施于所述医疗器件表面的、含有具有催化剂功能性的添加剂的一或多种反应性亲水性聚合物；其中所述含官能团的聚合材料与所述一或多种反应性亲水性聚合物之间的化学反应在彼此之间形成共价键。
2.权利要求1的医疗器件，其中所述医疗器件为人工晶状体。
3.权利要求1的医疗器件，其中所述医疗器件为接触镜或角膜嵌体。
4.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述具有催化剂功能性的添加剂选自N，N-二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺、2-(N，N-二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(N，N-二甲氨基)乙基丙烯酸酯、(N，N-二甲基氨甲基)苯乙烯、N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]丙烯酰胺和3-(N，N-二甲氨基)丙基丙烯酸酯。
5.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述含官能团的聚合材料包括选自甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸甘油酯、3-羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-羧基-β-氨基丙酸-N-乙烯基酯、2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4′-(2′-异丙烯基-2′-噁唑啉-5-酮)环己烷、螺-4′-(2′-乙烯基-2′-噁唑啉-5′-酮)环己烷、2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯的一种材料。
6.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述含官能团的聚合材料选自硅酮聚合物、烃和碳氟化合物聚合物、水凝胶、丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、带亲水性单体单元的硅酮聚合物、含氟的聚硅氧烷弹性体及其组合。
7.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述含官能团的聚合材料为聚(HEMA-共-HOHEXMA)。
8.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物是由选自非质子型和质子型的亲水性单体所生成。
9.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物是由选自N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺的亲水性单体所生成。
10.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物是由具有反应性化学官能团的亲水性单体所生成，所述反应性化学官能团选自环氧官能团、羧基官能团、酸酐官能团、噁唑啉酮官能团和醇官能团。
11.权利要求1的表面经过修饰的医疗器件，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物是聚(DMA-共-GMA)。
12.一种制备表面经过修饰的医疗器件的方法，其包括以一种含官能团的聚合材料制得医疗器件；和将含有具有催化剂功能性的添加剂的一或多种反应性亲水性聚合物暴露在所述医疗器件的表面；其中所述含官能团的聚合材料与所述一或多种反应性亲水性聚合物之间的化学反应在彼此之间形成共价键。
13.权利要求12的方法，其中所述医疗器件为人工晶状体或角膜嵌体。
14.权利要求12的方法，其中所述医疗器件为接触镜。
15.权利要求12的方法，其中所述具有催化剂功能性的添加剂选自3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺、2-(N，N-二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(N，N-二甲氨基)乙基丙烯酸酯、(N，N-二甲基氨甲基)苯乙烯、N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]丙烯酰胺和3-(N，N-二甲氨基)丙基丙烯酸酯。
16.权利要求12的方法，其中所述含官能团的聚合材料包括选自甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸甘油酯、3-羟丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-羧基-β-氨基丙酸-N-乙烯基酯、2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4′-(2′-异丙烯基-2′-噁唑啉-5-酮)环己烷、螺-4′-(2′-乙烯基-2′-噁唑啉-5′-酮)环己烷、2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、马来酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯的一种材料。
17.权利要求12的方法，其中所述含官能团的聚合材料选自硅酮聚合物、烃及碳氟化合物聚合物、水凝胶、丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、带亲水性单体单元的硅酮聚合物、含氟的聚硅氧烷弹性体及其组合。
18.权利要求12的方法，其中所述含官能团的聚合材料为聚(HEMA-共-HOHEXMA)。
19.权利要求12的方法，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物由选自非质子型和质子型的亲水性单体所生成。
20.权利要求12的方法，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物由选自N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺的亲水性单体所生成。
21.权利要求12的方法，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物由具有反应性化学官能团的亲水性单体所生成，所述反应性化学官能团选自环氧官能团、羧基官能团、酸酐官能团、噁唑啉酮官能团和醇官能团。
22.权利要求12的方法，其中所述一或多种反应性亲水性聚合物是聚(DMA-共-GMA)。
23.一种应用权利要求1的表面经过修饰的医疗器件的方法，其包括在眼部生成切口；和通过所述切口植入所述表面经过修饰的医疗器件，然后闭合所述切口。
24.权利要求23的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中所述医疗器件是人工晶状体。
25.权利要求23的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中所述医疗器件是角膜嵌体。
26.权利要求23、24或25中任一项的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中先将天然晶状体自所述眼中取出，然后再将所述表面经过修饰的医疗器件植入到所述眼内。
27.权利要求23或24的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中先将天然晶状体自所述眼中取出，然后再将所述表面经过修饰的医疗器件植入到所述眼的晶状体囊内。
28.权利要求23、24或25中任一项的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中先将天然晶状体自所述眼中取出，然后再用植入置入器将所述表面经过修饰的医疗器件植入到所述眼内。
29.权利要求23或24的应用表面经过修饰的医疗器件的方法，其中先将天然晶状体自所述眼中取出，然后再用植入置入器将所述表面经过修饰的医疗器件植入到所述眼的晶状体囊内。
全文摘要
本发明提供了一种表面经过修饰的医疗器件，例如人工晶状体植入体，其由一或多种含官能团的材料形成，所述修饰使用了具有催化剂功能性的反应性亲水性聚合物，如此可以减少或消除晶状体上皮细胞在其表面生长，减少或消除其对随后的手术中所暴露的硅酮油的吸收，和/或减少植入置入器的摩擦。另外，本发明提供了制备和应用表面经过修饰的人工晶状体植入体的方法。
文档编号A61L27/00GK1665552SQ03815387
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月12日 优先权日2002年6月28日
发明者小保罗·L.·瓦林特, 约瑟夫·A.·麦吉, 约瑟夫·C.·萨拉莫内 申请人:博士伦公司