专利名称：含有草尿酸衍生物的肾衰竭用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及将草尿酸衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的肾功能衰竭用制剂。
背景技术：
日本的慢性透析患者数量达到21万9千人(2001年末)，而且还有进一步增加的趋势，每年增加数达到约1万3千人，所以人们将注意力集中在肾病的预防和早期发现、肾病的治疗、肾功能衰竭发展的抑制、人工透析及肾移植治疗的配备和普及等方面。本发明人等在寻求高安全性的有效的肾功能衰竭用制剂的化合物中，发现本发明的草尿酸衍生物具有抑制肾功能衰竭发展的作用，至此完成本发明。已知，如日本特公平6-60152号公报所述，本发明的草尿酸衍生物具有降低血糖的作用，但具有抑制肾功能衰竭发展的作用却是新的见解。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种副作用小、安全性高的新型肾功能衰竭用剂。本发明人等在对草尿酸衍生物进行了深入研究后，结果发现草尿酸衍生物具有优良的抑制肾功能衰竭发展的作用，作为肾功能衰竭用剂，具有很高的应用价值，从而完成本发明。
图1为将本发明化合物5-甲基草尿酸给肾功能衰竭的试验大白鼠服用时，对血液中的肌酸酐增加的抑制作用的研究结果。
具体实施例方式
本发明是将下述通式(I)所示的草尿酸衍生物或其药学上可接受的盐中的至少一种作为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
式中，R1、R2可相同也可不同，分别表示氢原子、烷基、环烷基，或R1和R2与将它们结合的氮原子一起形成杂环，R3表示氢原子或烷基。
上述通式(I)中，R1、R2可相同也可不同，分别表示氢原子、烷基、环烷基，或R1和R2与将它们结合的氮原子一起形成杂环。其中的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、硬脂基等直链或支链状的碳原子数1～20的烷基，其中的环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数3～8的环烷基，R1和R2与将其结合的氮原子一起形成的杂环，优选为氮丙啶基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、吗啉基等。R3表示氢、烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、硬脂基等直链或支链状的碳原子数1～20的烷基。
本发明化合物中的优选化合物如下5-甲基草尿酸、5-乙基草尿酸、5-正丁基草尿酸、5-异丁基草尿酸、5-叔丁基草尿酸、5-正己基草尿酸、5-(1，3-二甲基丁基)草尿酸、5-正癸基草尿酸、5-环戊基草尿酸、5-环己基草尿酸、5-甲基草尿酸铵盐、5-乙基草尿酸铵盐、5-甲基草尿酸甲酯、5-甲基草尿酸乙酯、5-正丁基草尿酸甲酯、5-异丁基草尿酸乙酯、5，5-二甲基草尿酸甲酯、5，5-二甲基草尿酸乙酯、5-环己基草尿酸乙酯、5-环庚基草尿酸乙酯、N-(1-呱啶基羰基)草氨酸甲酯、N-(1-呱啶基羰基)草氨酸乙酯、5-甲基草尿酸正丁酯、5-甲基草尿酸异丁酯、5-甲基草尿酸正辛酯、5-正丁基草尿酸正丁酯、5-环己基草尿酸异丙酯、5-环己基草尿酸正丁酯。
本发明的草尿酸衍生物，包括上述通式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐，或与铝、锌等金属及铵等所成盐等。也可以是与有机胺、酸等所成盐。这些盐可用公知方法利用游离的本发明草尿酸衍生物制造，或者也可相互变换(转化)。
当本发明化合物中存在顺-反式体、旋光异构体、构象异构体等立体异构体时，或者以水合物、配位化合物等状态存在时，本发明也包括上述任一种的立体异构体、水合物、配位化合物。上述本发明的草尿酸衍生物及其制造方法揭示于日本特公平6-60152号公报中。
本发明化合物可与适当的医药用载体或稀释剂进行适当组合制成药品，也可利用通常的任何方法制成制剂，例如，可制成片剂、胶囊剂、粉末剂、液剂等口服剂，或皮下、静脉、肌肉、直肠、鼻腔投药用非口服制剂。在配方中，本发明的化合物可以其药学上可接受的盐的形态使用，也可单独使用本发明的化合物，或将其适当组合使用，还可用作其它医药活性成分的配合剂。
口服用制剂可直接或与适当的添加剂——例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、柠檬酸钙等常用赋形剂——一起，与结晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶等结合剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石、硬脂酸镁等润滑剂，以及增量剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等适当组合，制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
而注射剂可制成注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖注射液等水性溶剂或植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等非水性溶剂的溶液、悬浊液或乳化液，根据需要，还可适当添加溶解助剂、均匀膨胀剂、悬浊剂、乳化剂、稳定剂、保存剂等常用添加剂。
而且，根据疾病种类、患者等，除最适用于治疗的上述之外的剂型，还可制成栓剂、吸入剂、气溶胶剂、糖浆剂、点眼剂、软膏等外用制剂等。
本发明化合物的优选服用量可根据服用对象、剂型、服用方法、服用期等进行改变，为达到预期效果，通常对于成人而言，口服用量为，有效成分量为每天50～5000mg、优选为100～3000mg。非口服时(例如注射剂)，一般以少于口服的量就能达到效果，例如，为上述口服量的1/3～1/10的用量就已足够。
以上述通式(I)所示的化合物为所含有效成分的本发明的肾功能衰竭用剂的优选实施方式举例如下。
(1)以上述通式(I)的R3为氢的化合物为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
(2)以上述(1)所述化合物中的R2为氢的化合物为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
(3)以上述(2)所述化合物中的R1为烷基的化合物为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
(4)以上述(3)所述化合物中的R1为甲基的化合物为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
(5)以5-甲基草尿酸或其药学上可接受的盐为所含有效成分的肾功能衰竭用制剂。
(6)以5-甲基草尿酸或其药学上可接受的盐为所含有效成分的肾功能衰竭发展抑制剂。
实施例1 肾功能衰竭发展的抑制作用让8周大的乌斯特雄性大白鼠口服腺嘌呤，制作肾功能衰竭动物样品(参照《肾和透析》，1991年，临时增刊号，440～445页和Naphron，44卷，1986年，230～234页等)。通过连日服用腺嘌呤(200mg/kg)，使肾功能指标的血中肌酸酐值缓慢升高，服用前为044±0.02mg/dL，约3周后，上升到4.12±0.53mg/dL。肌酸酐-清除率(mJ/kg/hr)的值从315.3±13.8降至25.7±4.4，肾功能降至1/10。
给该腺嘌呤诱发肾功能衰竭的大白鼠从服用腺嘌呤的第7天开始连续17天口服本发明化合物的5-甲基草尿酸18.8mg/kg和37.5mg/kg。比较服用试验药前与服用后的血液中的肌酸酐值，研究伴随着肾功能衰竭的发展试验药物对肌酸酐增加(ΔCr)的抑制作用，结果示于图1。用5只一组的大白鼠进行试验，求出平均值±标准误差，利用Dunnett检测法检测与发病对照组(Control)的有效差。(*P＜0.05)实施例2 一次服用毒性试验给SD系大白鼠(6周，雄性雌性各5只)，通过静脉注射服用75～600mg/kg的5-甲基草尿酸，结果是即使为600mg/kg服用量，对于一般症状、体重、解剖检验，全都未出现异常，当然也完全没有死亡案例。
工业应用性如上述药理试验结果可知，本发明化合物能有效抑制随着肾功能衰竭的发展的血液中肌酸酐值的增加。在大白鼠一次服用毒性试验中，也可确认没有任何毒性。如上所述，本发明的化合物是呈现出优良的肾功能衰竭发展的抑制作用、且副作用小、安全性高的化合物，是有望长期服用的肾功能衰竭用制剂，实用价值非常高。
权利要求
1.一种肾功能衰竭用制剂，其特征在于，含有以下述通式(I)所示的草尿酸衍生物或其药学上可接受的盐中的至少一种作为有效成分， 式中，R1、R2可相同也可不同，分别表示氢原子、烷基、环烷基，或R1和R2与将它们结合的氮原子一起形成杂环，R3表示氢原子或烷基。
2.如权利要求1所述的肾功能衰竭用制剂，其特征在于，是肾功能衰竭的治疗剂或预防剂。
3.如权利要求2所述的肾功能衰竭用制剂，其特征在于，是急性肾功能衰竭的治疗剂或预防剂。
4.如权利要求2所述的肾功能衰竭用制剂，其特征在于，是慢性肾功能衰竭的治疗剂或预防剂。
5.如权利要求1所述的肾功能衰竭用制剂，其特征在于，是肾功能衰竭发展的抑制剂。
全文摘要
本发明涉及作为慢性肾功能衰竭用制剂的有效成分具有优良的抑制肾功能衰竭发展作用的草尿酸衍生物。本发明化合物草尿酸衍生物是具有优良的有效抑制伴随肾功能衰竭的发展的血液中肌酸酐增加的肾功能衰竭发展的抑制作用、且副作用小、安全性高的化合物，是有望长期服用的肾功能衰竭用制剂，实用价值非常高。
文档编号A61K31/22GK1681488SQ03821699
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月10日 优先权日2002年9月11日
发明者内木充, 沼泽拓身 申请人:日本脏器制药株式会社