专利名称：扩大维生素剂量范围的方法
背景技术：
维生素D中毒自1992年维生素D被发现以来就已为人所知。在脂溶性维生素中，给予超过生理剂量的维生素A及D会导致中毒。就维生素D而言，其毒性为血钙与血磷水平升高的结果，血钙及血磷水平升高导致主要为肾、心脏、主动脉以及其它组织的钙化。肾衰竭或如心脏和主动脉的其他重要器官的衰竭可导致死亡。还已知，维生素D在实现其功能前必须经过体内代谢，先在肝脏中代谢为25-羟基维生素D3(25-OH-D3)以及之后在肾中代谢为1，25-二羟基维生素D3-(1，25-(OH)2D3)。然后，1，25-(OH)2D3刺激肠道钙及磷的吸收、增加肾脏钙的重吸收，以及最重要的是，在甲状旁腺激素依赖过程(parathyroidhormone dependent process)中刺激钙自骨中的动员。因此，至今为止天然维生素D激素的一种重要且不可避免的活性为与剂量直接相关的从骨中动员钙和磷。
还已知1，25-(OH)2D3通过与蛋白质二聚的受体RXR作用于靶基因效应元件，从而或者刺激或者抑制转录。基因产物实现归因于1，25-(OH)2D3的功能。随着剔除受体的小鼠的发展，以及II型维生素D依赖性佝偻病是由维生素D受体(VDR)突变或多种突变导致的这一发现，很明显，维生素D的活性即使不是全部也有大部分是通过VDR介导的。该受体已在一些组织上发现，这些组织先前不曾被认为是维生素D作用的靶组织并理所当然地被认为未在其动员钙和磷的功能中起作用。这些靶组织为甲状旁腺、皮肤的角化细胞、胰腺的岛细胞、以及淋巴细胞。此外，Suda与其同事已明确地表示，维生素D激素如1，25-(OH)2D3导致早幼粒细胞分化为单核细胞，这是一种被认为与钙无关的作用。由于该分化以及培养物中癌组织生长的抑制，维生素D化合物可被用于癌症分化治疗的可能性令人激动地呈现。而且，还已知1，25-(OH)2D3及其许多类似物抑制自身免疫疾病。用维生素D化合物如1，25-(OH)2D3及若干种其类似物局部治疗牛皮癣疾病的应用是另一个充分确定的事实。然而，通过给药维生素D化合物实现这些治疗方法的主要局限为维生素D化合物的首要作用通常是以骨质为代价提高血浆钙与磷。因此，若给药过高剂量的维生素D化合物，则很可能维生素D中毒。曾尝试合成不会升高血钙而可依然可在体外作用以抑制培养物中的癌细胞的维生素D类似物，但是迄今为止许多这些类似物都是由于它们被快速代谢并导致失活而呈非高钙血性(non-calcemic)。虽然该研究仍在继续，但本发明提供一种可供选择的途径，由此可给药相对高剂量的维生素D化合物、其类似物、或维生素D模拟物(mimetics)而不伴发维生素D中毒。因此，通过联合给药阻断骨钙动员的药物可抑制或防止或至少最小化钙自骨中的动员，从而允许用越来越高的剂量的维生素D化合物或模拟物在不需要提高血钙时用于疾病的治疗。本发明提供该方法。
发明内容
本发明使用双膦酸盐、或降钙素、或其它破骨细胞介导的骨重吸收抑制剂以阻断骨钙动员，并从而防止维生素D化合物或维生素D类模拟物导致高钙血症。结果，可向患者给药高剂量维生素D化合物而仅具很小的维生素D中毒或高钙血症的危险，且抑制癌症、牛皮癣或自身免疫疾病的可能性显著。更具体而言，本发明提供一种服用高剂量维生素D化合物或维生素D模拟物而不产生高钙血症或导致维生素D中毒的方法，其包括以适当的剂量方案向以维生素D化合物或维生素D模拟物治疗的哺乳动物给药有效量的骨钙重吸收抑制剂。本发明还提供治疗牛皮癣的方法，其包括以适当的剂量方案向患有牛皮癣的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。此外，治疗选自白血病、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌中的癌症的方法包括以适当的剂量方案向患有上述癌症的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。本发明的另一个方面为治疗选自多发性硬化、狼疮(lupis)、炎症性肠疾病、I型糖尿病、宿主抗移植物反应以及器官移植排斥中的自身免疫疾病的方法，其包括以适当的剂量方案向患有上述疾病的患者给药有效剂量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。
1，25-(OH)2D3导致早幼粒细胞分化及抑制早幼粒细胞生长的发现引导一些研究者研究该分化的用途，并已导致维生素D激素及其它药物可诱导破骨细胞形成的发现。维生素D激素看来似乎不仅参与单核细胞的分化而且进一步参与多核细胞的形成及多核细胞转变成活性破骨细胞的激活。这是由维生素D激素通过其刺激蛋白质RANKL的生成的受体介导的，该蛋白质RANKL与破骨细胞前体结合为被称作RANK的RANKL受体，该受体位于破骨细胞前体和成熟破骨细胞的膜表面。正是该信号之后激活破骨细胞的发育和破骨细胞的功能。一种天然分泌的可溶性版本的(version)RANK被称作护骨素(OPG)，其可通过与膜结合或膜分泌的RANKL结合以阻断该分化或激活途径(参考例如第WO96/26271号PCT申请)。初步研究已表明OPG、或仅含RANK(sRANK)胞外域的合成重组可溶性蛋白可防止1，25-(OH)2D3诱导的血清钙增加。
具体地，本发明应用骨钙动员抑制剂，特别是双膦酸盐、OPG、可溶性合成RANK、或包括融合于人Fc的OPG或可溶性RANK(OPG-Fc、sRANK-Fc)的长寿嵌合蛋白以阻断骨钙的动员，由此防止高钙血症以及所导致的软组织钙化。因此，可对患者应用高剂量的1α，25-二羟基维生素D3(1，25-(OH)2D3)、其类似物、药物前体或其它维生素类化合物(本文称作“模拟物”)而仅具有很小的产生高钙血症的危险。具体地，发现阿仑磷酸盐可阻滞1，25-(OH)2D3与其非常有效的类似物2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α，25-二羟基维生素D3(本文称作2MD)两者的骨钙动员活性。
根据本发明优选的方法，患者首先服用骨钙重吸收抑制剂，如双膦酸盐、降钙素、OPG，或者sRANK或其它类似的RANKL结合剂或抑制剂(OPG-Fc、RANK-Fc)以防止骨钙动员。其后，可以比先前认为可能不会导致高钙血症的更高的剂量服用维生素D类似物或化合物。或者，可同时服用骨重吸收抑制剂与维生素D化合物。因此，在给药骨钙动员阻滞药物时，就1，25-(OH)2D3而言，其治疗剂量可从0.5μg/患者/日扩大至5或10μg/患者/日。该方法可防止高钙血症的产生并导致获得可抑制癌症、预防自身免疫疾病或缓解牛皮癣的浓度。
预期该方法的应用可允许维生素D化合物的剂量水平10倍以上的增加，而患者产生高钙血症的危险很低。
这些附图描述目前设想的实现本发明的最佳方式。
图1为用本发明方法治疗的小鼠给予剂量后体重对时间的作图；及图2为以本发明方法治疗的小鼠给予剂量后血清钙对时间的柱状图。
具体实施例方式
如说明书和权利要求书中所用，术语“羟基保护基团”表示任何通常用于暂时保护羟基官能团的基团，例如烷氧基羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(下文简称为“甲硅烷基”)以及烷氧基烷基。优选那些对碱稳定但在需要时可轻易去掉的羟基保护基团。烷氧基羰基保护基团为烷基-O-CO-基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或烯丙氧基羰基。术语“酰基”表示具有1到6个碳原子的所有异构形式的烷酰基，或者如草酰基、丙二酰基、琥珀酰基、戊二酰基的具有1到6个碳原子的羧基烷酰基，或者如苯甲酰基或卤素、硝基或烷基取代的苯甲酰基的芳基酰基。在本说明书或权利要求书中使用的“烷基”代表具有1到10个碳原子的所有异构形式的直链或支链烷基。烷氧基烷基保护基团为如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、或四氢呋喃基与四氢吡喃基的基团。优选的甲硅烷基保护基团为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基和类似的烷基化的甲硅烷基。术语“芳基”指苯基，或者由烷基、硝基或卤素取代的苯基。
“被保护的羟基”为由任何上述通常用于暂时或永久保护羟基官能团的基团，如前面所定义的甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基或烷氧基羰基衍生或保护的羟基。术语“羟基烷基”、“氘代烷基”及“氟烷基”指分别被一个或多个羟基、氘或氟取代的烷基。
于此所用的术语“高钙血症”与“维生素D中毒”指的是血清钙浓度等于或高于2mg/100ml血清。维生素D化合物的“中毒剂量”为向如人类的哺乳动物给药维生素D化合物时导致高钙血症或维生素D中毒的剂量。
术语“适当的剂量方案”指的是以适当的剂量及适当的时间间隔向患者给药维生素D化合物和骨钙重吸收抑制剂以有效地治疗目标疾病的治疗方案。如在药物学领域众所周知的，上述剂量和时间间隔可根据治疗的疾病、其严重程度以及接受治疗的患者的反应进行调整。
维生素D化合物如此处所用术语“维生素D化合物”包含经活化可通过VDR控制哺乳动物中各种维生素D反应过程(vitamin D-responsive processes)中的一种或多种，即肠钙吸收、骨动员、骨矿化以及细胞分化的化合物。因此，本发明包含的维生素D化合物包括胆钙化醇和麦角钙化醇及它们的代谢物，以及表现出高钙血性或细胞分化活性的合成的胆钙化醇和麦角钙化醇类似物。该术语“维生素D化合物”还包括结构上没有联系的维生素D类化合物，此处称作“维生素D模拟物”，其同样通过VDR活化。并非限制本发明包含的维生素D化合物，这些合成的胆钙化醇和麦角钙化醇类似物包括这类化合物，如5，6-反式-胆钙化醇和5，6-反式-麦角钙化醇、氟化的胆钙化醇、侧链同系化的胆钙化醇和侧链同系化的Δ22-胆钙化醇、侧链被截断的胆钙化醇、19-去甲胆钙化醇和麦角钙化醇、以及2-位取代的胆钙化醇和麦角钙化醇。
就结构而言，本发明所包含的维生素D化合物可用下面的式I表示 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)x-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且如上所示的结构的侧链基团R可代表任何甾族化合物的侧链类型。
更具体而言，R可代表饱和或不饱和的1到35个碳原子的烃基，其可为直链、支链或环状且可含有一个或多个额外的如羟基或受保护的羟基、氟、羰基、酯基、环氧基、氨基或其它杂原子的取代基。以下结构代表这种类型优选的侧链， 其中立体化学中心(相应于甾族化合物编号的C-20)可具有R或S构型(即碳20的天然构型或20-表构型)，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)p-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
C-20处甲基取代基的波状线表示碳20可具有R或S构型。
侧链的特别重要的实例由式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的结构表示 一些可用于此处的维生素D化合物的具体实例包括维生素D代谢物或类似物，如维生素D3、维生素D2、1α-羟基维生素D3、1α-羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D2、25-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、24，24-二氟-25-羟基维生素D3、24，24-二氟-1α，25-二羟基维生素D3、24-氟-25-羟基维生素D3、24-氟-1α，25-二羟基维生素D3、2β-氟-25-羟基维生素D3、2β-氟-1α-羟基维生素D3、2β-氟-1α，25-二羟基维生素D3、26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基维生素D3、26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基维生素D3、24，25-二羟基维生素D3、1α，24，25-三羟基维生素D3、25，26-二羟基维生素D3、1α，25，26-三羟基维生素D3、23，25-二羟基维生素D3、23，25，26-三羟基维生素D3、以及相应的1α羟基化形式、25-羟基维生素D3-26，23-内酯及其1α羟基化衍生物、羟基维生素D3及1α，25-二羟基维生素D3的侧链去甲基、双去甲基、三去甲基及四去甲基类似物、1α-羟基孕钙化醇以及其高及双高衍生物、1α，25-二羟基-24-表-维生素D2、24-高-1，25-二羟基维生素D3、24-双高-1，25-二羟基维生素D3、24-三高-1，25-三羟基维生素D3以及1α，25-二羟基维生素D3相应的26-或26，27-位的高、双高或三高类似物、以及那些如上所列举的化合物的相应的19-去甲基及2-取代的化合物。
在该说明书应注意的是，术语“24-高”指的是在侧链碳24位增加一个亚甲基而术语“24-双高”指的是在侧链碳24位增加两个亚甲基。同样地，术语“三高”指的是增加三个亚甲基。并且，术语“26，27-二甲基”指的是在碳26和27位增加一个甲基从而式I中R3与R4的实例都为乙基。同样地，术语“26，27-二乙基”指的是在碳26，27位增加一个乙基从而式I中R3与R4的实例都为丙基。
当侧链不饱和时，结构I的维生素D化合物的具体且优选的实例为1α-羟基-22-脱氢维生素D3；1α，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；25-羟基-22-脱氢维生素D3；24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；
24-双高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二甲基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二甲基-24-双高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二乙基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二乙基-24-双高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二丙基-24-高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；26，27-二丙基-24-双高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3；以及26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羟基-22-脱氢维生素D3。
当侧链饱和时，结构I的维生素D化合物的具体且优选的实例为1α-羟基维生素D3；1α，25-二羟基维生素D3；25-羟基维生素D3；24-高-1，25-二羟基维生素D3；24-双高-1，25-二羟基维生素D3；24-三高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二甲基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二甲基-24-双高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二乙基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二乙基-24-双高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二丙基-24-高-1，25-二羟基维生素D3；26，27-二丙基-24-双高-1，25-二羟基维生素D3；以及26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羟基维生素D3。
以上所列的维生素D化合物中，若一特定取代基连接于碳2位，则应将其加至命名中。例如，若碳2位连接一烷基取代基且此烷基取代基为甲基，则名称“2-甲基”应放在每个所命名化合物之前。若乙基为该烷基取代基，则名称“2-乙基”应放在每个所命名化合物之前，依此类推。同样，若碳2处连接一亚烷基取代基且此亚烷基取代基为亚甲基，则名称“2-亚甲基”应放在每个所命名化合物之前。若亚乙基为该亚烷基取代基，则名称“2-亚乙基”应放在每个所命名化合物之前，依此类推。2-烷基-19-去甲维生素D化合物在第6,127,559号美国专利中有更完整的描述，其公开内容特意并于此处作为参考。2-亚烷基-19-去甲维生素D化合物在第5,843,928号美国专利中有更完整的描述，其公开内容特意并于此处作为参考。其它维生素D化合物公开于第6,369,099号美国专利中，其公开内容特意并于此处作为参考。此外，若连接于碳20位的甲基为表型或非天然构型，术语“20(S)”或“20-表”应包含入每个所命名化合物中。若需要，所命名化合物还可为具有上述式(c)或(d)侧链的维生素D2类型以及以两个氢原子代替连接于A-环碳10位的正亚甲基的19-去甲基类型。19-去甲维生素D化合物在第5,587,497号美国专利中有更完整的描述，其公开内容特意地并于此处作为参考。
应用于本发明方法中的优选维生素D化合物为1α，25-二羟基维生素D3及2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3(本文称作“2MD”)具有基础结构I的维生素D化合物的制备可通过一般通用的方法实施，即二环的Windaus-Grundmann型酮与烯丙基型氧化膦缩合，若需要的话然后对在后化合物的C-1和C-3位去保护。该合成众所周知，可参考第5,843,928及5,945,410号美国专利以获得对该技术更详细的说明。
就结构而言，维生素D模拟物可通过但不限于Boehm等(Chem.Biol.6265-275，1999)及Polek等(The Prostate 49224-233，2001)报导的非断甾体类(non-secosteroidal)VDR配体或其衍生物代表，其所有公开都特意并于此处作为参考。激活VDR的维生素D模拟物的实例为那些由Boehm等鉴定的(Chem.Biol.6265-275，1999)以及胆汁酸石胆酸与若干种其衍生物(Makishima等，Science 2961313-1316，2002)。
维生素D模拟物实施例包括但不限于以下五种化合物
骨重吸收抑制剂如前文所述，给药骨钙重吸收抑制剂以预防由维生素D化合物导致的高钙血症。术语“骨钙重吸收的抑制剂”或“骨钙重吸收抑制剂”包含阻断或至少基本阻断机体自骨中重吸收钙的能力的化合物。这种化合物包括雌激素，雄激素，如白细胞介素(IL)-4、IL-12、IL-13、IL-18的抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类型的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂(例如罗格列酮(rosglitazone)、匹格列酮(piaglitazone))(Bendixen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 982443-2448，2001)，降钙素，双膦酸盐(例如阿伦磷酸盐、利塞膦酸盐)，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂(Childs等，J.Bone Miner.Res.17192-199，2002)，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)(Childs等，J.Bone Miner.Res.17192-199，2002)，护骨素(OPG)(Morony等，J.Bone Miner.Res.141478-1485，1999)，
OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)(Morony等，J.Bone Miner.Res.141478-1485，1999)，OPG模拟物(Takasaki等，Nature Biotech 151266-1270，1997)，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽(Lomaga等，Gene&develop.131015-1024，1999；Ye等，Nature 418443-447，2002)，嵌合可透膜Traf6诱骗肽(Ye等，Nature 418443-447，2002)，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂(Wong等，Mol.Cell 41041-1049，1999)，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)、应激活性蛋白激酶(SAPKs)(p38s)的抑制剂(Darnay等，J.Biol.Chem.2747724-7731，1999；Matsumoto等，J.Biol.Chem.27531155-31161，2000)，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂(Franzoso等，Genes&Develop.113482-3496，1997)，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂(Nakamura等，Endocrinology 1395182-5193，1998)，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物(Nakamura等，Endocrinology1395182-5193，1998)，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
上述化合物可根据所期望的结果而单独或多种联合使用。
出于治疗目的，根据本领域已知的常规方法，由式I定义的维生素D化合物，或如由Boehm等(Chem.Biol.6265-275，1999)及Polek等(The Prostate 49224-233，2001)定义的维生素D模拟物以及骨钙重吸收抑制剂可分别配制用于如下所述的药物学应用，如作为无害溶剂中的溶液，或者适宜的溶剂或载体中的乳剂、混悬剂或分散剂，或者采用固体载体的丸剂、片剂或胶囊剂。任何这种配方还可包含其它药物学可接受的及无毒的赋形剂，如稳定剂、抗氧化剂、黏合剂、着色剂或者乳化剂或矫味剂。
维生素D化合物或模拟物及骨钙重吸收抑制剂可分别口服、局部、非胃肠道或透皮给药。维生素D化合物或模拟物和/或骨钙重吸收抑制剂适于通过注射或静脉内输注或适宜的无菌溶液给药，或为经食道给药的液体或固体的形式，或者为适宜透皮给药的霜剂、软膏剂、贴剂或类似的载体给药。剂量为每日0.1μg到每日100μg的维生素D化合物及剂量为每日7.0mg到每日700mg的骨钙重吸收抑制剂适用于治疗目的。如本领域所公知，上述剂量可根据所治疗的疾病、其严重程度以及患者的反应调整。通常以足够量给药，从而可提供0.1mg/kg到10mg/kg体重的骨钙重吸收抑制剂。维生素D化合物或模拟物和/或骨钙重吸收抑制剂可分别适当地各自独立给药，或者可以适当的剂量方案同时给药，或者在发现适于不同生物活性程度的条件下可与另一种剂量渐次变化的维生素D化合物或模拟物和/或骨钙重吸收抑制剂一同给药。
应用于上述牛皮癣、癌症及其它恶性或自身免疫疾病的治疗的组合物包括有效量的一种或多种上式I定义的维生素D化合物或模拟物以及一种或多种于此定义的骨钙重吸收抑制剂作为活性成分，以及各自适合的药物载体。该组合物可基本上同时给药或者优选的方法为含有骨钙重吸收抑制剂的组合物先给药，之后给药含有维生素D化合物的组合物。还设想含有维生素D化合物或模拟物和骨钙重吸收抑制剂二者的单一组合物。可用于本发明的所有这种组合物的有效剂量为每克组合物约0.1μg到100μg的维生素D化合物或模拟物以及每克组合物7mg到700mg的骨重吸收抑制剂，并且可配制用于局部、透皮、口服或非胃肠道给药。
该组合物可配制成霜剂、洗剂、软膏剂、局部贴剂、药丸、胶囊剂或片剂，或者如在药物学无害并可接受的溶剂或油中的溶液剂、乳剂、分散剂或混悬剂的液体形式，且上述制剂可另外包含其它药物学无害或有益的成分，如稳定剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、黏合剂或矫味剂。
该组合物适于以足够量给药以达到预期效果。上述的剂量是适合的，必须了解的是，如本领域所公知的，所提供的量必须根据疾病严重程度以及患者的病情和反应进行调整。
本发明的剂型包括活性成分以及其适用的药物学可接受的载体以及任选的其它治疗成分。该载体必须为“可接受的”意谓着其与制剂中的其它成分相容且对其赋形剂无害。
适合口服给药的本发明的剂型可以采取如每个都含有预定量的活性成分的胶囊、小药囊、片剂或锭剂的离散单位的形式；散剂或颗粒剂形式；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂的形式；或者水包油乳剂或油包水乳剂的形式。
直肠给药的剂型可采取包含活性成分与如可可脂的基质的栓剂的形式，或者灌肠剂的形式。
适合非胃肠道给药的剂型通常包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，该制剂优选与接受者的血液等渗。
适合局部给药的剂型包括液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、敷贴剂、如霜剂、软膏剂或糊剂的水包油或油包水的乳剂；或者如滴剂的溶液剂或混悬剂；或者喷雾剂。
该剂型通常可以剂量单位形式表示，且可由药学领域众所周知的任何方法制备。术语“剂量单位”意谓一个单元，即可作为物理及化学稳定的单位剂量向患者给药的单一的剂量，其包括活性成分本身或其与固体或液体药物学稀释剂或载体的混合物。
实施例自Harlan-Sprague Dawley获得八周龄雄性CD1小鼠并且喂食如Suda等(1970)所述的含有0.47％钙、0.3％磷的纯化食谱11，并补充维生素A、D、E和K。到达两天后，使该鼠转而食用同为食谱11却含0.02％钙、0.3％磷以及补充A、D、E和K的食谱。从而，动物基本上进食无钙膳食。在动物转而进食低钙餐两天后，向其给予以下剂量1.7μg/kg体重和/或4.5μg/kg体重的2MD或500μg/kg体重的1，25-(OH)2D3。先将小鼠分成6/组且经口服给药提供所示剂量水平的维生素D化合物。将获自Sigma的阿伦膦酸盐溶解至磷酸缓冲盐中并且经腹膜内给药100μl的体积。治疗后第2、3、4及8天收集血清。用原子吸收光谱测定总血清钙。
在整个试验期间定期测量动物的体重。
治疗组n＝6动物/组组1-Neobee oil(4mg/kg体重)组2-1X PBS(100μl)组3-阿伦膦酸盐(～1.75mg/kg体重)+Neobee oil组4-2MD(4.5μg/kg体重，于Neobee oil中)+1X PBS组5-2MD(4.5μg/kg体重，于Neobee oil中)+阿伦膦酸盐(～1.75mg/kg体重)组6-1，25-(OH)2D3(500μg/kg体重，于Neobee oil中)+1X PBS组7-1，25-(OH)2D3(500μg/kg体重，于Neobee oil中)+阿伦膦酸盐(～1.75mg/kg体重)组8-阿伦膦酸盐(～1.75mg/kg溶于PBS)，24hr后2MD(4μg/kg体重)油和维生素D化合物都通过经口管饲法给药。阿伦膦酸盐及PBS腹膜内给药100μl体积。
结果如表1所示，除接受2MD的组外体重没有变化。因此，高钙血症及中毒的体重减轻指征在接受2MD的小鼠中非常明显。所有其它组在试验期间维持其体重。较低的图说明，与2MD相同，1，25-(OH)2D3在2天内导致血清钙显著升高。3天后2MD显示进一步的高钙血作用，而1，25-(OH)2D3的效果已经消退。至第4天，1，25-(OH)2D3不显示高钙血作用，而2MD仍显示12.5mg/100ml的高钙血值。给药阿伦膦酸盐明显能阻断由1，25-(OH)2D3或2MD导致的血清钙升高，而阿伦膦酸盐本身并不改变血清钙浓度。这些结果证明，可通过同时服用双膦酸盐阿伦膦酸盐彻底防止用强效的维生素D类似物、2MD或1，25-(OH)2D3自身治疗后钙自骨中动员导致的高钙血症。从而，可能在阿伦膦酸盐存在下继续安全地以高水平的2MD对小鼠进行治疗，并且因此可应用于确定其治疗恶性肿瘤或一些钙不参与其中的其它疾病的效力。据预期，降钙素可与OPG、sRANK、OPG-Fc或RANK-Fc类似地用于防止以骨质为代价升高血钙或用于预防骨源高钙血症。
权利要求
1.一种向哺乳动物给药中毒剂量的维生素D化合物而不产生高钙血症的方法，其包括以合适的剂量方案向所述哺乳动物给药有效量的骨钙重吸收抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是经口给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是非胃肠给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是透皮给药。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是局部给药。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是以0.1mg/kg体重-100mg/kg体重的剂量给药。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂于维生素D化合物之前给药。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂与维生素D化合物基本同时给药。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物选自具有以下结构的化合物中 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且基团R可由下式结构代表 其中碳20位的立体化学中心可为R或S构型，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)P-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物是1α，25-二羟基维生素D3。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素D化合物是选自任何能与VDR结合并激活其转录能力的化合物的维生素D模拟物。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂选自以下组中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂，降钙素，双膦酸盐，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，护骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模拟物，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽，嵌合可透膜Traf6诱骗肽，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或应激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制剂，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂为阿伦膦酸盐。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
16.一种治疗牛皮癣的方法，其包括以合适的剂量方案向患有牛皮癣的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂在维生素D化合物之前给药。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂与维生素D化合物或模拟物基本同时给药。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是经口给药。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是非胃肠道给药。
21.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是透皮给药。
22.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是局部给药。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂是以约7mg/天-700mg/天的剂量给药，所述维生素D化合物是以约0.1μg/天-100μg/天的剂量给药。
24.如权利要求16所述的方法，其中所述维生素D化合物选自具有以下结构的化合物中 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且基团R可由下式结构代表 其中碳20位的立体化学中心可为R或S构型，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)P-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
25.如权利要求16所述的方法，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
26.如权利要求16所述的方法，其中所述维生素D化合物是1α，25-二羟基维生素D3。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述维生素D化合物是选自任何能与VDR结合并激活其转录能力的化合物的维生素D模拟物。
28.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂选自以下组中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂，降钙素，双膦酸盐，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，护骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模拟物，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽，嵌合可透膜Traf6诱骗肽，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或应激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制剂，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
29.如权利要求16所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂为阿伦膦酸盐。
30.一种治疗选自白血病、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的方法，其包括以合适的剂量方案向患有上述疾病的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂于维生素D化合物之前给药。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂与维生素D化合物基本同时给药。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂和维生素D化合物之一或两者是经口给药。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂和维生素D化合物之一或两者是非胃肠道给药。
35.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂和维生素D化合物之一或两者是透皮给药。
36.如权利要求30所述的方法，其中所述维生素D化合物是以约0.1μg/天-100μg/天的剂量给药，所述骨钙重吸收抑制剂是以约7mg/天-700mg/天的剂量给药。
37.如权利要求30所述的方法，其中所述维生素D化合物选自具有以下结构的化合物中 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且基团R可由下式结构代表 其中碳20位的立体化学中心可为R或S构型，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)P-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
38.如权利要求30所述的方法，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
39.如权利要求30所述的方法，其中所述维生素D化合物是1α，25-二羟基维生素D3。
40.如权利要求30所述的方法，其中所述维生素D化合物是选自任何能与VDR结合并激活其转录能力的化合物的维生素D模拟物。
41.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂选自以下组中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂，降钙素，双膦酸盐，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，护骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模拟物，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽，嵌合可透膜Traf6诱骗肽，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或应激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制剂，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
42.如权利要求30所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂为阿伦膦酸盐。
43.一种治疗选自多发性硬化、狼疮、炎症性肠疾病、I型糖尿病、宿主抗移植物反应以及器官移植排斥中的自身免疫疾病的方法，其包括以适当的剂量方案向患有上述疾病的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂在维生素D化合物之前给药。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂基本与维生素D化合物或模拟物同时给药。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是经口给药。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是非胃肠道给药。
48.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂以及维生素D化合物之一或两者是透皮给药。
49.如权利要求43所述的方法，其中所述维生素D化合物是以约0.1μg/天-100μg/天的剂量给药，所述骨钙重吸收抑制剂是以约7mg/天-700mg/天的剂量给药。
50.如权利要求43所述的方法，其中所述维生素D化合物选自具有以下结构的化合物中 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且基团R可由下式结构代表 其中碳20位的立体化学中心可为R或S构型，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)P-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
51.如权利要求43所述的方法，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
52.如权利要求43所述的方法，其中所述维生素D化合物是1α，25-二羟基维生素D3。
53.如权利要求43所述的方法，其中所述维生素D化合物是选自任何能与VDR结合并激活其转录能力的化合物的维生素D模拟物。
54.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂选自以下组中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂，降钙素，双膦酸盐，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，护骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模拟物，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽，嵌合可透膜Traf6诱骗肽，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或应激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制剂，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
55.如权利要求43所述的方法，其中所述骨钙重吸收抑制剂为阿伦膦酸盐。
56.一种包含维生素D化合物与骨钙重吸收抑制剂以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物。
57.如权利要求56所述的药物组合物，其包含每克组合物约0.1μg-100μg的维生素D化合物。
58.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述维生素D化合物选自具有以下结构的化合物中 其中R6和R7分别代表氢或R6和R7共同代表一个亚甲基，R8代表氢、羟基或受保护的羟基，R9和R10可分别独立地代表氢、烷基、羟基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团、基团-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分别选自氢、烷基、羟基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x为从2到5的整数的-(CH2)X-基团，并且基团R可由下式结构代表 其中碳20位的立体化学中心可为R或S构型，以及Z选自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中双键可具有顺式或反式几何异构体，且其中Y选自氢、甲基、-COR5和结构如下的基团 其中m与n独立地代表0到5的整数，其中R1选自氢、氘、羟基、受保护的羟基、氟、三氟甲基、以及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分别独立地选自氘、氘代烷基、氢、氟、三氟甲基及可为直链或支链且可任选地具有羟基或受保护的羟基取代基的C1-5烷基，且其中R1与R2共同代表羰基、或亚烷基、＝CR2R3、或其中p为从2到5整数的-(CH2)P-基团，其中R3与R4共同代表羰基、或其中q为从2到5整数的-(CH2)q-基团，其中R5代表氢、羟基、受保护的羟基或C1-5烷基，以及其中任何位于侧链20、22或23位的CH基团可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分别被氧或硫原子代替。
59.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羟基维生素D3。
60.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述维生素D化合物是1α，25-二羟基维生素D3。
61.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述维生素D化合物是选自任何能与VDR结合并激活其转录能力的化合物的维生素D模拟物。
62.如权利要求56所述的药物组合物，其包含每克组合物约7mg-700mg的骨钙重吸收抑制剂。
63.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述骨钙重吸收抑制剂选自以下组中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的细胞因子，噻唑烷二酮类的过氧化物酶体增生激活型受体(PPAR)γ的激活剂，降钙素，双膦酸盐，NFkB(RANK)胞外域制剂的受体激活剂，RANK模拟物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，护骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模拟物，TNF受体相关因子6(Traf6)诱骗肽，嵌合可透膜Traf6诱骗肽，Traf6诱骗肽模拟物，src抑制剂，胞外受体激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或应激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制剂，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制剂，肽/c-Fos的小分子抑制剂，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制剂，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制剂，膜结合RANK的小分子拮抗剂，RANK配体三聚或活化作用的小分子抑制剂，破骨细胞表达的整联蛋白的含RGD的抑制剂，整联蛋白抑制剂的小分子模拟物，Cathespin K抑制剂，酒石酸盐耐受酸磷酸酶抑制剂，以及具液泡的ATP酶抑制剂。
64.如权利要求56所述的药物组合物，其中所述骨钙重吸收抑制剂为阿伦膦酸盐。
65.如权利要求56所述的药物组合物，其被配制用于经口给药。
66.如权利要求56所述的药物组合物，其被配制用于非胃肠道给药。
67.如权利要求56所述的药物组合物，其被配制用于透皮给药。
68.如权利要求56所述的药物组合物，其被配制用于局部给药。
全文摘要
给药骨钙重吸收抑制剂从而使高剂量的维生素D化合物或模拟物可用于治疗非钙相关性疾病如癌症、牛皮癣以及自身免疫疾病而不存在肾、心脏、及主动脉的钙化。骨钙重吸收抑制剂包括双膦酸盐、OPG或称作sRANK的可溶性RANKL受体，其作用并阻断钙自骨中的动员，并从而预防高钙血症以及其所导致的软组织的钙化。因此，可应用高剂量的1α，25－二羟基维生素D
文档编号A61K31/565GK1694711SQ03824888
公开日2005年11月9日 申请日期2003年6月26日 优先权日2002年9月5日
发明者赫克托·F.·德卢卡, J.·韦斯利·派克, 洛里·A.·普拉姆, 尼鲁帕玛·K.·舍弗德, 玛格丽特·克拉格特－达姆 申请人:威斯康星校友研究基金会