专利名称:咪唑并吡啶衍生物、含咪唑并吡啶衍生物的药物组成物及它们的制备方法
本发明涉及下记式(Ⅰ)所示的具有对H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的预防治疗剂有效的咪唑并吡啶衍生物、它的在制药学上所容许的盐类、含有上述化合物的医药组成物及它们的制备方法
苯基上也可以有取代基、8-芳烷基(或芳基)羟咪唑并[1，2-a]吡啶类已在欧洲专利申请EP33094和EP68378中公开并记载有作为抗分泌剂及细胞保护剂用是有效的。
本发明的化合物(Ⅰ)是其取代基与这些公知的化合物不同的新型化合物。
本发明者们创造并制备了多种新型化合物，并就具有以对H+，K1-腺苷三磷酸酶的抑制活性为基础的有抑制胃酸分泌作用、抗溃疡作用的物质进行了筛选的结果，了解到由上述式(1)中所示的化合物及其盐具有优良的抑制H+、K+-腺苷三磷酸酶的活性，从而完成了本发明。
以下进一步详细说明本发明的化合物。
本说明书中，除了预先有说明外，术语“低级”均表示碳数1至6的直链或带支链的碳链。因此，低级烷基指碳数1至6的直链或带支链的烷基，作为具体的基则可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
另外，作为低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基的低级烷氧基可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等碳数为1至6个的直链或带支链的烷氧基。
低级炔基为碳素2至6个的直链或带支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
R1所表示的烷基以碳数1至10个直链的或带支链的烷基为好，具体的说，除上述的低级烷基的具体例外还有庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、3-乙基戊基、2-丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。
还有，作为碳数为4至6个的链烯基较好的例子有1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基等。
还有，作为环烷基，较好的为3至6个碳数的环烷基，具体的有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为酰氧基或低级烷酰基的酰基，较好的有低级烷酰基、芳烷基酰基、芳基碳酰基，而最适宜的可举碳数为2至6个的直链或带支链的烷酰基和苯酰基。所说烷酰基的具体例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等。
作为以低级烷氧基、或者环烷基为取代基进行取代的烷基可例举前述烷基的任一个氢原子被前述低级烷氧基或环烷基所取代后的基，代表性的例子如下所示。即可分别举出为低级烷氧基取代的烷基，具体地有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基-乙氧基戊基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丙氧基戊基、异丙氧基甲基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、异丙氧基戊基、异丙氧基己基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、异丁氧基甲基、异丁氧基乙基、异丁氧基丙基、异丁氧基丁基等;为环烷基取代的烷基有环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环己基戊基、环己基己基等。
低级烷氧基取代的苯基就是当苯基中的邻、对、间位上的氢原子被前述低级烷氧基取代后的基，特别以邻位或对位的甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、异丙氧基苯基为好。
作为卤原子，氟原子、氯原子、溴原子特别为好。
因而，卤代的低级烷基，是前述低级烷基的1至3个任意氢原子被上述卤原子取代后的基，如以氯原子为例的话是氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2-氯-2-甲基乙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基等。
所谓羟基低级烷基指前述的低级烷基的任意的氢原子被羟基取代后生成的基，具体地说有羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、4-羟基己基、5-羟基-4-甲基戊基等碳数1至6个的直链或带支链的羟基烷基。
作为氰基取代的低级烷基，具体的有甲氰基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基-1-甲基乙基、1-氰基丁基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-氰基-1-甲基丙基、2-氰基-1-甲基丙基、3-氰基-1-甲基丙基、1-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-2-甲基丙基、3-氰基-2-甲基丙基、1-氰甲基丙基、1-氰基戊基、2-氰基戊基、3-氰基戊基、4氰基戊基、5-氰基戊基、1-氰基-3-甲基丁基、2-氰基-3-甲基丁基、1-氰甲基丁基、1-氰基己基、2-氰基己基、3-氰基己基、4-氰基己基、5-氰基己基、6-氰基己基等。
另外，单或两低级烷基氨基，指氨基中的一个或二个氢原子被前述低级烷基取代后所得的基。具体的有甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁氨基、异丁基氨基、戊氨基、异戊基氨基、己氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基取代后生成的单烷基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基取代后生成的对称的两烷基氨基，甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基、丁基丙基氨基等被碳数1至6个的直链或带支链的烷基中两个不相同的烷基取代后生成的不对称的两烷基氨基。
单或两个低级烷基氨基取代的低级烷基指前述低级烷基的任意的氢原子被上述的单个或两个低级烷基氨基取代后生成的基。如以两乙基氨基作为一个具体的基为例，则如两乙基氨基甲基、2-(N，N-两乙基氨基)乙基、3-(N，N-两乙基氨基)丙基、4-(N，N-两乙基氨基)丁基、5-(N，N-两乙基氨基)戊基、6-(N，N-两乙基氨基)己基，但这些并不特别限于两乙基氨基取代的基。
作为低级烷氧羰基有甲氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲-丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔-戊氧羰基、己氧羰基等由碳数1至6个直链或带支链的由醇和羧基生成的酯给出的一价基。
对于本发明的化合物(Ⅰ)，由于取代基的种类不同，有时会存在光学异构体、互变异构体等立体异构体。本发明包括把这些立体异构体分离后所得物品及其混合物。
本发明的化合物(Ⅰ)有时也会生成盐。
本发明中包括化合物(Ⅰ)的盐，特别是制药学上所容许的盐。
这样的盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等无机酸和甲酸、醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸生成的酸加成盐类(酸付加盐)和根据取代基的种类有与钠、钙等碱生成的盐及与卤代低级烷基生成的四级铵盐等。
本发明的化合物(Ⅰ)可以用种种方法制备。以下例示出有代表性的制备方法。
第一种制备方法
(式中，R1和R2的意义同前，R2a是卤原子、低级烷氧羰基，也可以是以低级烷氧羰基作为取代基进行取代的低级烷基或也可以以低级烷氧基作为取代基进行取代的苯基，R3a是氢原子、低级烷基、氰基低级烷基、或低级烷氧羰基、X是卤原子或有机磺酸残基。)如式(Ⅰa)所示的本发明化合物是由式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶基醚类和由式(Ⅲ)所示的化合物反应而制备的。
在上述反应式中，作为X所表示的卤原子有碘原子、溴原子、氯原子，作为有机磺酸残基有甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等链烷基磺酸残基、苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基等芳香族磺酸残基。
反应在惰性的有机溶剂中，将几乎等摩尔的或其中一种稍稍过量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)最好在碱的存在下，于室温下或加温下、最好在加热回流下进行为好。这里，作为惰性的有机溶剂，当R2a是卤原子时，以用醚、苯、甲苯、二甲苯等，而当R2a不是卤原子时，以用甲醇、乙醇、异丙醇等醇，苯、甲苯、二甲苯等为好。
在使用碱的情况，以用三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、卢剔啶、二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等为好。
第二种制备方法
(反应式中，R1的意义同前，R2b是任意的低级烷基，R4b是可经还原分别变成羟化低级烷基或氨基的基;R3b是羟化低级烷基、氰基低级烷基或氨基。)式(Ⅰb)或(Ⅰ′b)所示的本发明的化合物是由式(Ⅳ)或式(Ⅳ′)所示化合物还原所制得的。
这里，经还原可变成羟化低级烷基的基有低级烷氧羰基低级烷基(C3～C12)和羟基被保护的羟基低级烷基。作为这个羟基的保护基有苄基、对-甲氧基苄基、苄氧基羰基、乙缩醛型的保护基、乙酰基、苯甲酰基等。
可经还原作为可变成氰基低级烷基的基有末端为硝基甲基的硝基低级烷基、末端被
取代的低级烷基等。
可经还原变成氨基的基有氰基、硝基、亚硝基、如前述一样的被保护的氨基等。
这些基的还原包括在各种催化剂存在下的催化还原，由各种氢化物或金属和酸或液氨和金属钠等所引起的化学还原，以及在三氯化磷的吡啶液作用下的还原性脱水反应。
例如，为了使羟基或氨基的保护基还原以使它断开，用钯一炭作催化剂进行催化还原较好。
把低级烷氧羰基变成羟甲基的还原以在醚、二噁烷、四氢呋喃等有机溶剂中与铝酸锂反应的方法为好。这个反应适于在随性气体中无水条件下进行。
在把硝基、亚硝基等还原变成氨基时，用钯一炭、雷尼镍、铂黑等作为催化剂进行催化还原较好。此外当进行把用式
表示的基变成氰甲基的还原时，以雷尼镍为催化剂进行催化还原为好。当要把硝基甲基还原成氰基时，利用在三氯化磷的吡啶液作用下的还原性脱水反应为好。还有，使氰基还原变成氨基甲基的方法以用氢化铝锂的化学还原法为好。
对于这些还原，当有二个以上经受还原的取代基存在时，可以同时把所有的基，或在适当选择的条件下分段还原，或在适当选择的条件下只是使一部分基还原，或还原到一部分时终止还原。
第三种制备方法
(反应式中R1的意义同前，R2c是低级烷基，或也可以用低级烷氧基作为取代基进行取代的苯基，R3c是羟基低级烷基，R3d是卤代低级烷基。)本发明化合物中，3位上是卤化低级烷基的咪唑并吡啶衍生物(Ⅰd)可以由对应的带有羟化低级烷基的化合物(Ⅰc)在卤化剂的作用下制得。
这里所说的卤作剂有氟化氢、溴化氢等卤化氢，氯化亚硫酰等卤化亚硫酰，溴化钠等卤化碱金属，卤化磷，膦酰卤，三苯基膦酸碱金属卤化物，三苯基膦四卤化碳，三苯基膦二卤化物，二苯基三卤化正膦，三苯基膦酸二卤化物，磺酰基卤化物，锍卤化物等。
反应的进行将根据卤化剂的种类而变，考虑原料化合物，目的化化合物，卤化剂的种类来确定适当的反应条件后加以实施。例如，所说的卤化剂，当用氯化亚硫酰，溴化亚硫酰等卤化亚硫酰时，用伯醇，仲醇作为原料化合物为好，反应的进行是把化合物(Ⅰc)或它的盐和卤化剂几乎等摩尔或过量的卤化剂且最好在无溶剂或在二氯甲烷，醚，二噁烷，四氢呋喃等有机溶剂中于冷却下乃至室温下进行为好。根据反应条件的不同，反应有时也适宜在吡啶等胺类的存在下进行。
第四种制备方法
(反应式中，R1意义同前;R2e也可以是用低级烷氧基作为取代基进行取代的低级烷基，或者也可以是用低级烷氧基作为取代基进行取代的苯基;R5是可变成氰基低级烷基的基;R3e的氰基低级烷基。)本发明化合物中，含有氰基的咪唑并吡啶衍生物(Ⅰc)可以通过式(Ⅴ)所表示的化合物被氰化剂或脱水剂作用的方法制备。
这里，所说的可氰化变成低级烷基的基应该是与氰基对应的基为氢原子，卤原子，有机磺酸残基，三烷基甲硅烷基，低级烷氧剂，苯氧基，三烷基胺基，氨基甲酰基，甲酰基，低级烷氧基甲酰基，羧基，氨基甲基，氨基-羧甲基
和肟基甲基(-CH＝N-OH)等。
把这些基变成氰基的方法中包括亲核取代反应，脱水反应，氧化反应等，氰化剂按各个反应而异。例如在亲核取代反应中采用氰化钠、氰化钾等氰化碱金属，氰化银，氰化铜，氰基配位的过渡金属配位化合物等金属氰化物和氰酸等。又在经氨基、肟基甲基的脱水生成氰基的反应中，用脱水剂。上述的氰化剂就定义为包括这个脱水剂的物质。在这样的反应中用的脱水剂有五氧化二磷、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、无水三氟代醋酸、三苯基膦、三(三苯基膦)氯化铑、氮化氯化磷、亚硫酰氯、碳酰氯、氯化铝、二环己基碳二亚胺、三烷基甲硅烷基氯化物、乙酰氯、苯酰氯、氯硫鎓化物、多磷酸、氧化锡、四氯化钛、三氯三嗪等。
一当醛与羟胺作用生成肟，或一当羧基与胺作用生成酰胺时，再使肟和酰胺与上述的脱水剂作用，则醛和羧基分别变成氰基。
经氧化变成氰基的方法包括用四氧化三铅，过氧化镍的存在下与氨基甲基化合物反应的方法，使次氯酸钠、次溴酸盐、N-溴丁二酰亚胺与氨基酸盐作用的方法，在氨的存在下，与伯醇或醛和氧化铝镍或氯化亚铜一起反应的方法;这些处理剂也被包括在上述的氰化剂中。
根据各种氰化剂、原料化合物、目的化合物的种类的不同，反应条件也各不同，例如，当对应于氰基的基是卤原子、有机磺酸残基等通过取代而脱离的基时，在两甲基亚砜、二甲基甲酰胺等隋性的有机溶剂中，用化合物(Ⅴ)和对于化合物(Ⅴ)为等摩尔的乃至过量的碱金属氰化物，在冷却下乃至室温下最好于隋性气体中无水条件下使之反应为好。
当对应于氰基的基是酰胺、肟等经脱水反应变成氰基的基时，在苯、甲苯、二甲苯、均三甲基、吡啶、氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等有机溶剂中使用稍大于理论量的上述脱水剂与化合物(Ⅴ)反应为好。
氧化反应的进行是在甲醇、乙醇等醇类，苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯乙烷等有机溶剂中使上述氧化剂作用。
第五种制备方法
(反应式中，R1意义同前，R2是低级烷基，或者也可以是用低级烷氧基作为取代基进行取代的苯基，R9是碱金属离子、氢原子或低级烷基。)本发明化合物中在3位上的含有亚硝基的化合物可以通过使亚硝酸或亚硝酸低级酯等的亚硝基化剂(Ⅵ)与三位上是氢原子的咪唑并吡啶衍生物作用而制得。
反应的进行是在醚、二噁烷、四氢呋喃、醋酸等有机溶剂中或在盐酸水溶液中使化合物(Ⅰf)和与其等摩尔乃至过量的化合物(Ⅵ)在室温乃至加温下作用。
第六种制备方法
(反应式中，R1意义同前，R2f是低级烷基，M是碱金属原子。)式(Ⅰh)中所示的本发明的化合物是用使式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶醚类与醛类(Ⅶ)和氰化物(Ⅷ)反应而制备的。
在上述反应式中M表示的碱金属原子是钠、钾、锂等。
该反应以水作溶剂，取化合物(Ⅱ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)等分别为等摩尔乃至使(Ⅶ)。(Ⅷ)稍稍过量，最好在亚硝酸氢钠的存在下，在室温乃至加温下，最好在加热回流下进行为好。
其它的制备方法在本发明中包括有含各种取代基的目的化合物。这些化合物可通过进一步变换对应于各种种类的取代基来制得。对于R2或R3的取代基的变换，前面虽未作详细描述，但可用如下常用方法进行。
a)把带有氰基低级烷基的目的化合物，例如，根据下图所代表的图式进一步变换，可制备例如其他目的化合物
b)通过把带有氨基的目的化合物N-烷基化，可制备带有一或二低级烷基氨基的目的化合物。
c)通过使带有卤代低级烷基的目的化合物与硫脲反应，其次再使之与碱和烷基卤化物反应，可制备带有被·SR8(R8氰基低级烷基、低级炔基)取代的低级烷基的目的化合物。
d)通过使带有卤代低级烷基的目的化合物与低级烷氧基金属反应，可制备带有被低级烷氧基取代的低级烷基的目的化合物。
e)可通过使带有羟基低级烷基的目的化合物与可被低级酰氧基取代的低级酰基卤化物作用可制备带有可被低级酰氧基取代的低级酰氧基烷基的目的化合物。
f)可通过使咪唑环上带有的氢原子的目的化合物进行曼尼期反应来制备带有二低级烷基氨基甲基的目的化合物。再使这个化合物与低级烷基卤化物反应，可制备目的化合物的四级铵盐。
g)可通过使带有氨基的目的化合物与低级氨基卤化物、卤代磺酸、低级烷基酯反应制备带有低级酰氨基、低级烷基磺酰基氨基的目的的化合物。
可把用这样的各种方法制备成的本发明的化合物用通常的化学操作如抽提、结晶、重结晶、各种柱色谱分离法进行分离和精制。
本发明提供的化合物(Ⅰ)及其盐类有胃酸分泌抑制作用，胃粘膜保护作用(细胞保护作用)及抗溃疡作用，可用作胃酸分泌抑制剂，胃溃疡预防。治疗剂等的胃病预防或治疗剂。
本发明化合物的胃酸分泌抑制作用及抗溃疡作用是根据对H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性(Ic，50%抑制浓度)所确认的[参见生物化学和生物物理数据，728，31-38(1983)，又它的胃酸分泌抑制作用是用下述的实验方法肯定的。
用六条带有装备好的海登海因盒的雄性警狗(13～17公斤)以建立胃酸分泌相应曲线。在每次实验前18小时禁止喂食但允许给水。
在给药后进行组胺(60μg/kg/hr)皮下注射1小时。让盒内的分泌液引入一个收集容器(每15分钟换一个容器)。记录胃液体积并用一个自动滴定器通过0.05N的NaOH滴定至pH7.0来测定酸的浓度(Hiranuma Sangyo Co.，COMT ITE-7)。从两个实验中得到的结果示于下表。
表H+K+-ATP酶胃酸分泌抑制率抑制活性 (%)化合物 IC50(M) 警犬 3mg/kg p.o.
已知化合物A
6.5×10-736已知化合物B
5.4×10-421例16和18
7.9×10-682
H+K+-ATP酶胃酸分泌抑制率抑制活性 (%)化合物 IC50(M) 警犬 3mg/kg p.o.
例11
2.9×10-667例12
6.2×10-661本发明化合物Ⅰ及其盐可以直接地使用或作为本身与公知的药学上可容许的担体、赋形剂等混合而制成医药组合物使用。
给药可以片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、丸剂等经口腔给药，也可以以注射剂、糖浆剂、软膏剂、栓剂等不经口腔给药。
给药的量根据给药对象途径、症状而异，通常经口给药是成人1天20～400毫克，分二～四次服用。
(实施例)以下将揭示本发明的实施例，对本发明作更为详细的说明。但是，本发明并不限于实施例所揭示的内容。
本发明的原料化合物中也含有新的物质。有关其制造方法如参考例所示。
此外，例中mp为熔点，Mass为质谱，1HNMR为核磁共振谱。
(参考例-1)2-氨基-3-己氧基吡啶
在氮气流下，将2.0克氢氧化钠溶解于50ml的甲醇中，然后在水冷却下，加入5.5克2-氨基-3-羟基吡啶使之溶解，并在减压下蒸馏去除溶剂，使之干燥，固化。在氮气流下，加入无水二甲亚砜70ml，在水冷却之下，在此悬浊液中加入9.08克溴己烷，室温下搅拌一昼夜。将这种溶液倒入400ml水中，用醚提取(400ml，300ml)用水洗涤(300ml)之后，用无水硫酸镁干燥。减压下，蒸馏去除溶剂得到的残留物用己烷洗涤，得到6.69克目的物。
mp.55～56℃Mass(El)m/2 194(M+)同样的方法可以得到以下的化合物。
(参考例-2)2-氨基-3-(2-丁烯基氧)吡啶
mp.79～80℃/己烷中再结晶，Mass(El)m/z 164(M+)(参考例-3)2-氨基-3-(3-甲基-2-丁烯基氧)吡啶
mp.66～67℃/己烷，Mass(El)m/z 178(M+)(参考例-4)2-氨基-3-戊氧基吡啶
mp.50～51℃/己烷，Mass(El)m/z 180(M+)(参考例-5)2-氨基-3-(环己基甲氧基)吡啶
mp.116～117℃/醚，Mass(El)m/z 206(M+)(参考例-6)2-氨基-3-丁氧基吡啶
mp.53～54℃/己烷，Mass(El)m/z 166(M+)(参考例-7)2-氨基-3-辛氧基吡啶
mp.56～57℃/己烷，Mass(El)m/z 222(M+)(参考例-8)
2-氨基-3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶
油状物 Mass(El)m/z 182(M+)1HNMR(CDCl3，δ)1.02(t，3H)，3.52(q，2H)，3.80(t，2H)，4.12(t，2H)，6.56(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.67(dd，1H)(参考例-9)2-氨基-3-(1-甲基丁氧基)吡啶
油状物 Mass(EI)m/z 180(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，3H)，1.32(d，3H)，1.2-1.9(m，4H)，4.32(dt，1H)，6.54(dd，1H)，6.88(dd，1H)，7.62(dd，1H)(参考例-10)2-氨基-3-(2-乙基丁氧基)吡啶
油状物 Mass(EI)m/z 194(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.92(t，6H)，1.1-1.8(m，5H)，3.86(d，2H)，6.56(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.62(dd，1H)(参考例-11)
将1.80克氢氧化钠溶于3ml水中，加入50ml甲醇，加入5.0克2-氨基-3-羟基吡啶，在室温下搅拌5分钟之后，减压蒸馏去甲醇，干燥固化后加入100ml的二甲亚砜，加入5.0克的乙醇溴，于室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入200ml水中，用氯仿萃取，氯仿层先用5%碳酸氢钠水溶液，后用水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。在残留物中加入n-己烷，对析出的结晶进行过滤，得到3.40克2-氨基-3-乙氧基吡啶。
mp.76～77℃ Mass(El)m/z 138(M+)用同样的操作合成以下的化合物。
(参考例-12)
2-氨基-3-丙氧基吡啶mp.54～55℃ Mass(El)m/z 152(M+)(参考例13)
2-氨基-3-(2-甲基丙氧基)吡啶mp.45～46℃ Mass(El)m/z 166(M+)(参考例14)
2-氨基-3-(2-环己基乙氧基)吡啶mp.99～100℃ Mass(El)m/z 220(M)实施例1
24.0克2-氯乙酰醋酸乙酯溶于200ml乙醇之中，加入11.1克2-氨基-3-丙氧基吡啶，加入6.2克碳酸氢钠，加热回流16小时。冷却后，减压蒸馏去除乙醇，加入100ml水，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，蒸馏去除溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离法(己烷∶醋酸乙酯
(1∶1)进行精制，得到4.0克3-乙氧羰基-2-甲基-8-丙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶结晶。
mp.56～57℃ Mass(EI)m/z 262(M+)实施例2
将1.0克2-氯乙酰醋酸乙酯溶解于30ml乙醇中，加入0.8克2-氨基-3-(2-甲基丙氧基)吡啶，加入0.50克三乙胺，加热回流6小时后，加入1.0克2-氯乙酰醋酸乙酯，加热回流16小时。冷却后，减压蒸馏去除乙醇，将残留物溶于氯仿，水洗后用无水硫酸镁进行干燥，蒸馏去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯(4∶1))进行精制，得到0.45克3-乙氧羰基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶结晶。
mp.59～60℃ Mass(EI)m/z 276(M+)元素分析值(作为C15H20N2O3)C H N计算值(%) 65.20 7.30 10.14实测值(%) 64.98 7.38 10.12实施例3
将5.76克2-氨基-3-环己基甲氧基吡啶及5.0克2-氯乙酰醋酸乙酯及3.09克三乙胺溶解于100ml甲苯中，加热回流24小时。在反应液中加入100ml乙醚，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏去除溶剂，如在(乙)醚-n-己烷中再结晶，则可得到显示mp为108～109℃的5.67克8-环己基甲氧基-3-乙氧羰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
Mass(FAB)m/z 317(M++1)元素分析值(作为C16H22N2O2)C H N计算值(%) 68.33 7.65 8.85实测值(%) 68.21 7.67 8.79同样操作得到以下的化合物。
实施例4
3-乙氧基羰基-2-甲基-8-戊氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶mp.59～60℃ Mass(FAB)m/z 291(M++1)实施例5
在氩气流中，将30ml无水四氢呋喃加入0.78克氢化铝锂中并搅拌，用冰水冷却至0°-10℃，滴加由5.48克8-环己基甲氧基-3-乙氧基羰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于50ml无水四氢呋喃而得到的溶液。滴加完毕后，在0°～10℃下搅拌1小时，非常注意地加入7ml水，分解过量的氢化铝锂，加入100ml乙醚，温度回至室温，滤去不溶物质。用饱和食盐水洗涤滤液后，用无水硫酸镁进行干燥，蒸馏去除溶剂，如将残留物在(乙)醚-n-己烷中再结晶，则可得到显示出mp为146℃的4.22克8-环己基甲氧基-3-羟基甲苯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
Mass(FAB)m/z 275(M++1)元素分析值(作为C16H22N2O2)C H N计算值(%) 70.04 8.08 10.21实测值(%) 70.06 8.09 10.18同样操作可得以下化合物实施例6
3-羟甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶mp.116～117℃ Mass(FAB)m/z 249(M++1)
元素分析值(作为C14H20N2O2)C H N计算值(%) 67.72 8.12 11.28实测值(%) 67.62 8.09 11.19实施例7
3-羟甲基-2-甲基-3-丙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶mp.136～137℃ Mass(EI)m/z 220(M+)元素分析值(作为C12H16N2O2)C H N计算值(%) 65.43 7.32 12.72实测值(%) 65.26 7.28 12.68实施例8
3-羟甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶mp.130～132℃ Mass(EI)m/z 234(M+)元素分析值(作为C13H18N2O2)
C H N计算值(%) 66.64 7.74 11.96实测值(%) 66.46 7.72 11.79实施例9
将3.3克8-环己基甲氧基-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在乙醇中用氯化氢处理，形成盐酸盐之后，溶解于30ml氯化亚硫酰中，并于室温搅拌3小时。
将过剩的亚硫酰氯减压蒸馏去除，残留物如用乙酸-(乙)醚洗涤，则可得到mp为144～146℃的3-氯甲基-8-环己基甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐3.69克。
同样操作得到如下的化合物。
实施例10
3-氯甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐mp.96～98℃实施例11
在20ml无水二甲亚砜中加入2.19克氰化钠，在冰冷却下，将3.69克3-氯甲基-8-环己基甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐溶于30ml无水二甲亚砜而得的溶液滴入，回降至室温并搅拌3小时。
在反应液中加入300ml 3%重碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯萃取(150ml×3)。有机层用水洗后再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去除溶剂，残留物用醋酸乙酯-正-己烷混合溶剂进行硅胶柱色谱分离法精制，在(乙)醚-正己烷中再结晶，则得到显示熔点为145-146℃的1.3克3-氰甲基-8-环己基甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
Mass(EI)m/z 283(M+)元素分析值(作为C17H21N3O)C H N计算值(%) 72.06 7.47 14.83实测值(%) 72.09 7.47 14.71同样操作得到下面的化合物。
实施例12
3-氰甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶mp.124～125℃ Mass(EI)m/z 257(M+)
元素分析值(作为C15H19N3O)C H N计算值(%) 70.01 7.44 16.33实测值(%) 69.79 7.46 16.05实施例13
将3-羟甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐1.78克加入5ml亚硫酸氯中，室温下搅拌5小时。减压蒸馏去除亚硫酸氯，在残留物中加入乙醚，使之结晶。将1.20克氰化钠溶于30ml二甲亚砜中，将上面得到的粗结晶的二甲亚砜溶液，在冰冷却及氩气流下滴入，在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入300ml的3%碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯萃取，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏去除溶剂。残留物是以醋酸乙酯为展开溶剂，用硅胶柱色谱分离法进行精制，在己烷-醋酸乙酯中再结晶，得到0.50克3-氰甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶。
mp.113～114℃ Mass(EI)m/z 243(M+)元素分析值(作为C14H17N3O)C H N计算值(%) 69.11 7.04 17.27实测值(%) 69.00 7.08 17.07实施例14
在氮气流下，在40ml乙醇中，加入1.32克3-氯-4-氧戊烷氰，加入1.55克2-氨基-3-己氧基吡啶，然后加入0.81克三乙胺，在回流下搅拌一夜后，减压下蒸馏去除溶剂。残留物中加入碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取;用无水硫酸镁干燥后，减压下将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱分离法精制残留物，在(乙)醚中使其结晶，得到1.30克3-氰甲基-8-辛氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作为C16H21N3O)mp.119～120℃Mass(EI)m/z 166(M+)C H N计算值(%) 70.82 7.80 15.48实测值(%) 70.59 7.75 15.38同样操作得到下列的化合物。
实施例158-((E)-2-丁烯氧基)-3-氰甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
mp93～95℃/醋酸乙酯-(乙)醚Mass(EI)m/z 241(M+)
元素分析值(作为C14H15N3O)C H N计算值(%) 69.69 6.27 17.41实测值(%) 69.54 6.30 17.36实施例163-氰甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶
mp118～119℃/(乙)醚Mass(EI)m/z 255(M+)元素分析值(作为C15H17N3O)C H N计算值(%) 70.56 6.71 16.46实测值(%) 70.45 6.77 16.41实施例173-氰甲基-2-甲基-8-(1-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶2/3富马酸盐
2/3富马酸盐mp.135～140℃/乙醇-(乙)醚
Mass(EI)m/z 25(M+)元素分析值(作为C15H19N3O·2/3(C4H4O4)C H N计算值(%) 63.40 6.52 12.55实测值(%) 63.46 6.58 12.73实施例183-氰甲基-8-(2-乙基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶
mp.123～124℃/乙醚Mass(EI)m/z 271(M+)元素分析值(作为C16H21N3O)C H N计算值(%) 70.82 7.80 15.48实测值(%) 70.64 7.78 15.42实施例198-丁氧基-3-氰甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
mp.105～107℃/乙醚Mass(EI)m/z 243(M+)
元素分析值(作为C14H17N3O)C H N计算值(%) 69.11 7.04 17.27实测值(%) 69.13 7.13 17.23实施例203-氰甲基-2-甲基-8-辛氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
mp.90.5～91.5℃/(乙)醚-己烷Mass(EI)m/z 299(M+)元素分析值(作为C18H25N3O)C H N计算值(%) 72.21 8.42 14.03实测值(%) 72.18 8.40 14.01实施例213-氰甲基-8-(2-环己基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
mp.142～144℃ Mass(EI)m/z 297(M+)元素分析值(作为C18H23N3O)
C H N计算值(%) 72.70 7.80 14.13实测值(%) 72.65 7.75 14.06实施例22
在30ml乙醇中加入3.60克2-氨基-3-戊氧基吡啶及2.0ml溴化丙酮，回流2小时之后，在水冷却下加入1.0ml溴化丙酮，在回流下搅拌一夜。减压下，蒸馏去除溶剂，加入碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除溶剂，用柱色谱分离法精制残留物后，用己烷再结晶，得到2.04克2-甲基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。
mp.68～69℃ Mass(EI)m/z 218(M+)实施例23如实施例22一样操作，合成了8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
油状物，Mass(EI) m/z244(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.8～2.1(m，11H)，2.48(s，3H)，3.89(d，2H)，6.36(dd，1H)，6.60(dd，1H)，7.28(s，1H)，
7.64(dd，1H)实施例248-(环己基甲氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并[1，2-a]吡啶
在28ml二噁烷中加入2.8克8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，在50℃下，于5分钟内将20.75克异戊基亚硝酸加入后，回流下搅拌25分钟。浓缩后用柱色谱分离法精制，在己烷中使之结晶，得到目的产物1.27克。
mp.88～89℃ Mass(EI)m/z 273(M+)实施例252-甲基-3-亚硝基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
如实施例24同样操作而合成。
mp.67～68℃/己烷 Mass(EI)m/z 247(M+)实施例263-氨基-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶·富马酸盐
·富马酸盐在14.5ml醋酸及11.5ml水的混合液中溶解1.27克8-(环己基甲氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并[1，2-a]吡啶，大约30分钟内把1.50克锌粉末加入，连续搅拌30分钟。不溶物质用氟镁石过滤除去，将滤液浓缩固化。加入碳酸钠水溶液并用二氯甲烷萃取，干燥后，浓缩蒸馏去除溶剂。残留物用少量的乙醇溶解，加入0.45克富马酸的乙醇溶液，过滤得到生成的盐，干燥后，得到0.85克目的产物。
mp.188～190℃元素分析值(作为C15H21N3O·C4H4O4)C H N计算值(%) 60.79 6.71 11.19实测值(%) 60.53 6.69 11.00实施例273-氨基-2-甲基-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶·富马酸盐
·富马酸如实施例26同样操作合成。
mp.183～185℃/甲醇-乙醇Mass(EI)m/z 233(M+)元素分析值(作为C13H19N3O·C4H4O4)C H N计算值(%) 58.44 6.64 12.03
实测值(%) 58.35 6.61 11.97实施例28
将1.8克2-氨基-3-戊氧基吡啶及2.29克4-甲氧基苯甲酰甲基溴、0.84克重碳酸钠溶解于30ml乙醇中，在回流下加热两小时。
减压蒸馏去除溶剂，将得到的结晶水洗后，在醋酸乙酯中再结晶，则得到0.8克mp显示为118-119℃的2-(p-甲氧基苯基)-8-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。
Mass(EI)m/z 310(M+)元素分析值(作为C19H22N2O2)C H N计算值(%) 73.52 7.14 9.03实测值(%) 73.65 7.11 9.11实施例29用2-溴-3-丁酮
替代4-甲氧基苯甲酰甲基溴，按实施例28同样方法处理而得到以下的化合物。
2，3-甲基-8-戊氧基，咪唑并[1，2-a]吡啶
mp.53～55℃Mass(EI)m/z 232(M+)，175，162。
实施例30
·1/2富马酸将1.0克8-丙氧基-3-氯甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐溶于已溶解有250mg金属钠的30ml乙醇中，室温下搅拌24小时。减压蒸馏去除残留物，残留物用醋酸乙酯-正己烷混合溶剂作展开溶剂，用硅胶柱色谱分离法进行精制，用富马酸处理后，显示mp为160～161℃。得到0.2克8-丙氧基-3-乙氧基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶1/2富马酸盐。
Mass(EI)m/z 248(M+)元素分析值(作为C14H20N2O2·1/2C4H4O4)C H N计算值(%) 62.73 7.24 9.14实测值(%) 62.60 7.08 9.33
实施例31
在1.0克(9.8mmol)三乙胺存在下，将1.50克(9.8mmol)2-氨基-3-n-丙氧基吡啶、2.0克(15.2mmol)3-氯-4-氧戊腈溶于40ml乙醇中，回流加热16小时后，蒸馏去除乙醇，用硅胶柱色谱分离法(CHCl3)分离残留物，在己烷-酯酸乙酯中再结晶，得到0.30克(13.3%)3-腈甲基-8-丙氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
mp.106-107℃ Mass(EI)m/z 229(M+)元素分析值(作为C13H15N3O)C H N计算值(%) 68.10 6.59 18.33实测值(%) 67.92 6.59 18.21实施例32
将10克(55.48mmol)2-氨基-3-正-戊氧基吡啶及12.98克(66.56mmol)溴丙酰酸乙酯及7.0克(83.33mmol)重碳酸钠溶于200ml乙醇中，室温下搅拌2小时，然后回流加热2小时。减压蒸馏去除溶剂后，将残留物溶解于(乙)醚，用水洗涤。醚层用无水酸酸镁干燥后，减压浓缩则得到8.0克(收率为52.2%)8-正戊氧基-2-乙氧甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶，显示熔点为120-121℃。
Mass(EI)m/z 276(M+)，131，219，206，同样操作可得如下化合物。
实施例33
甲基(8-正戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸酯·1/2富马酸盐mp.78℃元素分析值(作为C16H22N2O3·1/2 C4H4O4)C H N计算值(%) 62.05 6.94 8.04实测值(%) 61.97 6.88 8.03实施例34
将0.72克2-氨基-3-环己烷甲氧基吡啶溶解于5ml无水(乙)醚中，加入0.28克吡啶后，在-10℃下，加入0.34ml 2-氯丙酰基氯的(乙)醚溶液2ml，-10℃下搅拌1小时后，用冷水洗涤，并干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残留物在(乙)醚-己烷中再结晶，将得到的2-氯-N-(3-环己烷甲氧基-2-吡啶)丙基氨盐酸盐在120℃下加热反应2小时。残留物在乙醇-(乙)醚中再结晶，得到0.35克目的产物。
mp.167-169℃ Mass(EI)m/z 260(M)
元素分析值(作为C15H20N2O2·HCl·1/4 H2O)C H N Cl计算值(%) 59.79 7.19 9.30 11.75实测值(%) 59.75 7.12 9.22 11.65实施例35
富马酸盐将8.0克(34.4mol)8-异己氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶加入150ml二噁烷，加入68.5ml(0.51mol)异戊基亚硝酸，回流下加热30分钟后，蒸馏去除溶剂，残留物中加入200ml Ac OH及100ml H2O，室温下加入9.0克(0.137mol)Zn，搅拌4小时后，过滤，蒸馏除去滤液，在残馏物中加入CHCl3、H2O，加入Na OH溶液使成碱性，过液，滤液用CHCl3萃取，干燥(Mg SO)，蒸馏去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离法(Ac O Et)进行精制，加入0.75克(6.5mmol)富马酸使之形成富马酸盐。在甲醇中再结晶，得到1.20克(9.6%)8-异己氧基-2-甲基-3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶富马酸盐。
mp.194-196℃ Mass(EI)m/z 247(M+)元素分析值(作为C14H21N3O·C4H4O4)C H N计算值(%) 59.49 6.93 11.56实测值(%) 59.51 6.91 11.58实施例36
富马酸盐在60ml二噁烷中加入1.90克(7.71mmol)8-正庚氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，加入20.7ml(0.154mol)亚硝酸异戊酯，回流下加热30分钟，减压蒸馏除去溶剂，在残留物中加入30ml Ac OH及10ml H2O，加入2.1克(32.1mmol)Zn，室温下搅拌2小时后，蒸馏去除溶剂，加入50ml CH2Cl2、20ml H2O，用Na OH水溶液使之呈碱性，用氟镁石过滤，甲醇洗涤，略微浓缩后，用CH2Cl2萃取，干燥(Mg SO4)、蒸馏去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离法精制，用常规方法制成富马酸盐，再用乙醇进行再结晶，得到0.40克(20%)8-正庚氧基-2-甲基-3-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶·富马酸盐。
mp.171-173℃ Mass(EI)m/z 261(M+)元素分析值(作为C15H23N3O·C4H4O4)C H N计算值(%) 60.46 7.21 11.13实测值(%) 60.49 7.26 11.12实施例37
在氩气流中，使1.5克(39.5mmol)氢化铝锂在100ml无水四氢呋喃中配成悬浊液。将16克(57.9mmol)8-正戊氧基-2-甲酰乙酯咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于300ml无水四氢呋喃而形成的溶液滴入，室温下搅拌30分钟后，在65℃下加热20分钟。将大约15ml水小心滴入，过滤除去不溶性物质，减压蒸馏去除溶剂之后，残留物在乙醇中用盐酸处理，在丙酮中再结晶，得到13.9克(收率88.7%)8-正戊氧基-2-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐，显示熔点为102-103℃。
元素分析值(作为C13H18N2O2·HCl)C H N Cl计算值(%) 57.67 7.07 10.35 13.09实测值(%) 57.67 7.06 10.36 13.33实施例38
在2.5升二氯甲烷中加入248克3-乙酰胺-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯-氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶及204ml吡啶，然后在0℃下，滴入297ml无水三氟醋酸。反应终了后，倒入到5升冷的饱和碳酸氢钠水溶液中分液，有机层用无水硫酸镁进行干燥，减压下浓缩干燥形成固体。残留物在二氯甲烷-(乙)醚中再结晶，得到198克3-腈甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]咪唑并[1，2-a]吡啶。
这样制得的目的产物与实施例17所得到的化合物显示同样的物性。
此外，本实施例的原料如下合成。
b)-1(参照《化学文摘》102卷，148704)
在5.5升无水的(乙)醚中溶解715克乙酰丙酸甲酯，加入催化剂数量的含醋酸的溴化氢，冷却至5℃以下。将283ml溴在2-5℃温度范围内滴入(一边查证溴滴入后产生之橙红色的消失一边继续滴)反应终了后，倒入6升冰水中，进行分液，有机层用冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，蒸馏残留物(约10mmHg，沸点92～96℃)，得到642克。(气相色谱纯度约为85%)3-溴乙酰丙酸甲酯。
b)-2在4.3升异丙醇中加入430克2-氨基-3-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]吡啶，及488克三乙胺，然后，加入870克3-溴乙酰丙酸甲酯(气相色谱纯度85-90%)，然后回流下搅拌25小时。减压蒸馏去除溶剂后，加入5升水，在6升醋酸乙酯中萃取。有机层用5升水洗涤，然后用5升饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩，使之干燥固化，得到3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]咪唑并[1，2-a]吡啶。
b)-3将上述物质溶解于2.5升甲醇中后，通10小时氨气，用冰冷却之下，加入2升(乙)醚，并将生成的结晶过滤后，得248克3-氨基甲酰甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]-咪唑并[1，2-a]吡啶。
实施例39
将4.0克(8.94mmol)(8-正戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基三甲胺碘及0.47克(9.59mmol)氰化钠在25mlN，N-二甲基甲酰胺中于99℃下搅持1小时。将反应液注入150ml冰水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，以氯仿-醋酸乙酯为展开剂，硅胶柱色谱分离法进行精制，得到0.7克8-正戊氧基-2-甲氧基甲基-3-腈甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(收率为27.3%)，显示熔点为101-102℃。
元素分析值(作为C16H21N3O2)C H N计算值(%) 66.88 7.37 14.62实测值(%) 66.65 7.30 14.50实施例40
如实施例38a，b)-2同样进行操作而制得。将0.95克8-环己基甲氧基-2-甲基-3-甲氧基碳基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的四氢呋喃(5ml)溶液加入到0.17克的氢化铝锂的四氢呋喃(5ml)溶液中，室温中搅拌3小时。一边冷却，一边加入2mL醋酸乙酯。继而加入饱和硫酸钠水溶液，然后加入(乙)醚，倾滤，反复进行二次。减压蒸馏去除溶剂之后，在盐酸-乙醇中形成盐酸盐，在乙腈-四氢呋喃中再结晶，得到0.58克8-环己基甲氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐。
mp.147-149℃ Mass(EI)m/z 288(M+)元素分析值(作为C17H24N2O2·HCl·0.1H2O)
C H N Cl计算值(%) 62.51 7.78 8.58 10.85实测值(%) 62.45 7.80 8.36 10.71实施例41
将2.7克(18.2mmol)CH3CHO的NaHSO3盐加入5ml H2O中，再加入10克(6.0mmol)2-氨基-3-正丁氧基吡啶。回流下加热1小时后，用冰冷却，将0.95克(19.3mmol)Na CN的水溶液(1.6ml)滴入，并回流下加热2小时，之后加入4ml甲醇，回流下加热6小时后，冷却并用氯仿萃取，用水洗涤，进行干燥(Mg SO4)，蒸馏去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离法(乙酸乙酯)精制，在乙酸乙酯中再结晶，得到0.25克3-氨基-8-丁氧基-2-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶。
mp.106-107℃ Mass(EI)m/z 219(M+)元素分析值(作为C12H17N3O)C H N计算值(%) 65.73 7.81 19.16实测值(%) 65.54 7.78 19.09
实施例42
将0.43克亚硫酸氢钠溶解在1毫升水中，加0.23毫升乙醛，在室温下搅拌1小时。尔后，在95℃下加入0.8克2-氨基-3-乙氧基吡啶，搅拌1小时之后，把0.40克氰化钠在0.7毫升水中的熔液加入，搅拌2小时。冷却之后，提取氯仿，水洗后，在减压下馏去溶剂。残渣经色谱法处理之后，用己烷洗涤获得50毫克3-氨基-8-n-己氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
熔点45-65℃;质谱(EI)m/z;247(M+)元素分析值(作为C14H21N30)C H N计算值(%) 67.98 8.56 16.99实测值(%) 67.62 8.47 16.88实施例43
将20克(77.72毫摩尔)8-n-戊氧基-2-甲基-3-氰甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在50克吡啶及7.85克三己胺中，边水冷，边通硫化氢气体，通4小时后，注入300毫升并搅拌。滤取析出的结晶，若由乙醇再结晶，则获得15.11克(收率为66.7%)熔点为157-159℃的(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫代乙酰胺。
元素分析值(作为C15H21N3OS0.1H2O)C H N S计算值(%) 61.44 7.29 14.33 10.94实测值(%) 61.45 7.28 14.28 10.77实施例44
使在15毫升乙醇中有1.0克(3.43毫摩尔)(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫代乙酰胺和0.35克(3.78毫摩尔)氯丙酮的溶液回流加热1小时之后，减压下馏去溶剂，使残渣溶解在水中，用碳酸钾调节成碱性后，用氯仿提取。氯仿层用无水硫酸镁干燥，且减压浓缩，由氯仿一醋酸乙酯混合溶剂作为展开溶剂，以硅胶柱色谱法精制残渣，在丙酮中作成富马酸盐，获得1.11克(收率73%)，熔点为117-118℃的8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4-甲基-2-噻唑基)甲基咪唑并[1，2-a]富马酸吡啶。
元素分析值(作为C18H23N3OS·C4H4O4)C H N S计算值(%) 59.30 6.10 9.43 7.19实测值(%) 59.15 6.09 9.34 7.16用同样的方法可获得以下的化合物。
实施例45
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)甲基咪唑并[1，2-a]氢溴酸吡啶。
熔点166-167℃元素分析值(作为C19H25N3OS·HBr)C H N S Br计算值(%) 53.77 6.17 9.90 7.56 18.83实测值(%) 53.68 6.11 9.86 7.60 18.98实施例46
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4-甲基-5-n-丙基-2-噻唑基)甲基咪唑并[1，2-a]氢溴酸吡啶。
熔点162-164℃元素分析值(作为C21H29N3OS.HBr.0.2H2O)C H N S Br计算值(%) 55.30 6.71 9.21 7.03 17.52实测值(%) 55.34 6.55 9.25 7.30 17.76实施例47
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基)甲基咪唑并[1，2-a]富马酸吡啶。
熔点126-127℃元素分析值(作为C24H27N3OS·C4H4O40.25 H2O)C H N S计算值(%) 63.92 6.03 7.98 6.09实测值(%) 63.75 5.90 7.77 6.05实施例48
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(5-乙酯基-4-甲基-2-噻唑基)甲基咪唑并[1，2-a]盐酸吡啶。
熔点160-163℃元素分析值(作为C21H27N3O3S.HCl·0.4H2O)C H N S Cl计算值(%) 56.66 6.52 9.44 7.20 7.96实测值(%) 56.70 6.46 9.39 7.18 8.22实施例49
a)将10.0克(38.86毫摩尔)8-n-戊氧基-2-甲基-3-氰甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在5毫升干燥乙醇及150毫升干燥氯仿的混合溶液中，冷却到0-10℃，通入盐酸气体，2小时后，在4℃左右下放置2天。把反应混合物注入熔有过量碳酸钾的冰水中，分离且提取有机层。而水层进一步用氯仿提取后，把提取液加在一起，用无水硫酸镁干燥后，若在减压下馏去熔剂，则可获得10.1克(收率93%)油状乙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚氨代乙酸酯(アセトイミデ-ト)这类亚氨代酯(イミデ-ト)不精制，用于以下反应。
b)使30毫升乙醇中有115克(4.94毫摩尔)乙基8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚氨代乙酸脂和丙炔胺(5.44毫摩尔)的溶液在室温下搅拌18小时后，再在65℃下反应1小时。减压下馏去溶剂，由氯仿-甲醇混合溶剂作为展开溶剂，以硅胶柱色谱法精制残渣。若在丙酮中得富马酸盐，则获得1.1克熔点为95-99℃的N-炔丙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙脒11/2富马酸盐。
元素分析值(作为C18H24N4O.1.5C4H4O4·1/4 H2O)C H N计算值(%) 58.70 6.26 11.41实测值(%) 58.69 6.37 11.32由实施例49a)所得的脒，同样可获得以下化合物。
实施例50
与实施例49一样，用磺酰胺取代丙炔胺，获得熔点为194-196℃N-氨磺酰(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙脒。
元素分析值(作为C15H23N5O3S)C H N S计算值(%) 50.97 6.56 19.81 9.07实测值(%) 51.07 6.61 19.23 8.90实施例51
若用乙酰肼取代丙炔胺，则获得熔点为195-196℃的N-乙酰基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰氨基腙。
元素分析值(作为C17H25N5O2)C H N计算值(%) 61.61 7.60 21.13实测值(%) 61.67 7.64 21.07实施例52
在200℃下，对0.8克(2.4毫摩尔)N-乙酰基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰基氨基腙加热处理3分钟。若在乙醇-醚中再结晶，则获得0.37克(收率48.9%)熔点为187-188℃的3-(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基-5-甲基三氮杂茂。
元素分析值(作为C17H23N5O)C H N计算值(%) 65.15 7.40 22.35实测值(%) 65.07 7.40 22.33实施例53
使在30毫升乙醇中有按实施例49a)合成的1.5克(4.94毫摩尔)乙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚氨代乙酸酯，在室温下搅拌18小时之后，再在65℃下搅拌1小时。减压下馏去溶剂，加15毫升浓盐酸，在100℃下搅拌90分钟。在冰冷下用碳酸钾水溶液调节碱性，用氯仿提取。氯仿层用无水硫酸镁干燥之后，在减压下浓缩，若以氯仿-甲醇混合溶剂作为展开溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，则获得0.7克(收率47.6%)熔点为148-149℃的8-n-戊氧基-3-(2-咪唑基)甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作为C17H22N4O·0.2H2O)C H N计算值(%) 67.61 7.47 18.55实测值(%) 67.97 7.49 18.16实施例54
在1.35克3-氨基-8-环己基甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶以及1.65克原甲酸乙酯的混合溶液中加入1滴浓硫酸，边搅拌，边花1小时加热到150℃。冷却后，加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后，减压下馏去溶剂。把残渣的四氢呋喃溶液(10毫升)加到0.40克氢化铝锂的四氢呋喃溶液(10毫升)中，回流搅拌1.5小时。冷却后，慢慢地加入醋酸乙酯，接着加饱和硫酸钠水溶液。加醚反复倾析2次之后，在减压下馏去溶剂。用柱色谱法处理残渣后，由在醚-己烷中再结晶，获得0.31克8-环己基甲氧基-2-甲基-3-甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶。
熔点133-135℃;质量(EI)m/z273(M+)元素分析值(作为C16H23N3O)C H N计算值(%) 70.30 8.48 15.37实测值(%) 70.19 8.43 15.20实施例55
将0.91克3-氨基-8-环己基甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶以及0.36克三乙胺熔解在10毫升干燥醚中。在0℃下，把0.25毫升乙酰氯和5毫升醚的溶液滴入。搅拌1小时后，加入氧仿，水洗涤后干燥，减压下馏去溶剂。在氩气气氛中，把由乙酸乙酯-醚使残渣再结晶所得的结晶加到0.14克氢氧锂铝的四氢呋喃溶液中，回流搅拌1.5小时。冷却之后，慢慢地加入1毫升乙酸乙酯，接着加入饱和硫酸钠水熔液。加醚反复倾析2次后，减压下馏去溶剂。用柱色谱法处理残渣之后，采用由醚-己烷再结晶获得0.36克8-环己基甲氧基-3-乙基氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
熔点89-90℃;质谱(EI)m/z287(M+)元素分析值(作为C17H25N3O)C H N计算值(%) 71.05 8.77 14.62
实测值(%) 71.03 8.70 14.38实施例56
将1.0克(3.3毫摩尔)的8-n-戊氧基-3-氯甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]盐酸吡啶溶解在50毫升乙醇中，加入0.25克(3.3毫摩尔)硫脲。回流加热2小时后，馏去乙醇，使残渣溶解在30毫升乙醇和30毫升H2O的溶液中，加入0.22毫升(3.42毫摩尔)氯乙腈。在冰冷、氩气气流下，把0.40克(10毫摩尔)Na OH和5毫升水的溶液滴入，搅拌40分钟，馏去乙醇，加入水，提取乙酸乙酯，干燥(Mg SO4)。馏去乙酸乙酯。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，由乙烷一乙酸乙酯再结晶，获得0.30克(收率30%)3-[(环甲基)硫代]甲基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。
熔点94-95℃，质谱(EI)m/z303(M+)元素分析值(作为C16H21N3OS)C H N S计算值(%) 63.33 6.98 13.85 10.57实测值(%) 63.21 6.94 13.76 10.63
以同样的方法可获得以下的化合物。
实施例57
2-甲基-8-戊氧基-3-(1-硫代丙炔基)甲基咪唑并[1，2-a]富马酸吡啶。
熔点127-128℃质谱(EI)m/z302(M+)元素分析值(作为C17H22N2OS)C H N S计算值(%) 60.27 6.26 6.69 7.66实测值(%) 60.32 6.35 6.65 7.76实施例58
在氩气气流中，把10.6克(39.15毫摩尔)8-n-戊氧基-2-羟基甲基咪唑并[1，2-a]盐酸吡啶加入70毫升冰冷的亚硫酰氯中。回到室温下连续搅拌2小时。在减压下馏去亚硫酰氯。使残渣溶解在200毫升甲醇中，在冰冷下，加513克甲醇钠，在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，使残渣熔解在醚中，用水洗涤。醚层用无水硫镁干燥后，在减压下浓缩，用醚-n-己烷混合液洗涤析出的结晶。若经滤取，则获得7.8克(收率80.4%)熔点为50℃的8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作为C14H20N2O2)C H N计算值(%) 67.72 8.12 11.28实测值(%) 67.67 8.05 11.21实施例59
在氩气气流中，使1.5克(5.54毫摩尔))8-n-戊氧基-2-羟基甲基咪唑并[1，2-a]盐酸吡啶在30毫升二氯甲烷中成悬浮液，在干冰-丙酮浴中冷却到-20℃。把1.3克(12.87毫摩尔)三乙胺加入到其中，再把0.83(6.07毫摩尔)乙酸基乙酰氯滴入。慢慢地回升到室温，在室温下搅拌1小时。用水洗涤反应液。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥之后，在减压下馏去溶剂，若残渣用富马酸在乙醇中处理，则获得1.2克(收率55.3%)熔点为97℃的8-n-戊氧基-2-乙酸基乙酸基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶1/2富马酸盐。
元素分析值(作为C17H22N2O5·1/2C4H4O4)
C H N计算值(%) 58.16 6.16 7.14实测值(%) 58.06 6.12 7.13实施例60
以与实施例58相同的方法，用乙酰氯取代乙酸基乙酰氯，则获得熔点为101-102℃的8-n-戊氧基-2-乙酸基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶1/2富马酸盐。
元素分析值(作为C15H20N2O3·1/2C4H4O4)C H N计算值(%) 61.07 6.63 8.38实测值(%) 60.95 6.63 8.25实施例61
使在70毫升甲醇中有5.0克(20.13毫摩尔)8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、1.8克(22.07毫摩尔)盐酸二甲胺以及0.66克(21.98毫摩尔)仲甲醛的溶液回流加热10小时之后，再加入0.9克(11.03毫摩尔)盐酸二甲胺以及0.33克(10.99毫摩尔)仲甲醛，加热回流5小时。减压下馏去溶剂，使残渣溶解在水中，用醚洗涤之后，用碳酸钾调节成碱性，用醚提取。醚提取液用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。使残渣溶解在50毫升乙醇中，加入3.7克(26.05毫摩尔)碘甲烷，在室温下，搅拌18小时。若滤取析出的结晶，则获得7.71克(收率85.7%)熔点为155-156℃的(8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基碘酸三甲胺。
元素分析值(作为C18H30N3O2I·1/2 H2O)C H N计算值(%) 47.37 6.84 9.20实测值(%) 47.58 6.63 9.02实施例62
使1克3-氨基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在10毫升醚中，加入0.43克三钾胺。在5℃以下，把0.30毫升乙酰氯加入到上述的溶液中。在室温下，搅拌1小时之后，在减压下馏去溶剂。残渣用柱色谱法处理之后制成富马酸盐，通过由乙醇-乙酸乙酯再结晶，获得0.31克3-乙酰胺-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶1/2富马酸盐。
熔点183-186℃，质谱(EI)m/z275(M+)元素分析值(作为C15H21N3O2·1/2 C4H4O4)C H N计算值(%) 61.25 6.95 12.60实测值(%) 60.98 6.96 12.46
实施例63
使1克3-氨基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在10毫升醚中，加入0.43克三甲胺。在5℃以下，把0.40毫升乙基磺酰氯加入到上述的溶液中。在室温下，搅拌1小时。加乙酸乙酯，用水洗涤之后，减压下馏去溶剂。在饱和氯化氢-乙醇中回流加热4小时后，馏去溶剂，由乙酸乙酯-异丙醚使残渣再结晶，则获得0.13克3-乙基磺酰胺-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。
熔点114-115℃，质谱(EI)m/z325(M+)元素分析值(作为C15H23N3O3S)C H N S计算值(%) 55.36 7.12 12.91 9.85实测值(%) 55.57 6.96 12.80 9.8权利要求
1.一种由以下一般式(Ⅰa)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基；R2为羟基、低级烷氧羰基、可由羟基、低级烷氧基或者低级烷氧羰基作为取代基取代的低级烷基，可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基或者可由低级酰氧基作为取代基取代的低级酰氧基烷基；R3a为氢原子、低级烷基、氰代低级烷基或者低级烷氧羰基，)基特征在于所说的制备方法包括由以下一般式(Ⅱ)所示的氨基取代吡啶基醚类，
(式中，R1同上所述，)与由下式(Ⅲ)所示的化合物，
(式中，R2a为卤素原子、低级烷羰基、可由低级烷氧羰基作为取代基取代的低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基；R3a同上所述；X为卤素原子或者有机磺酸残基，)进行反应。
2.一种由以下一般式(Ⅰb)或者(Ⅰ′b)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2b为低级烷基;R3b为羟代低级烷基、氰代低级烷基或者氨基，)其特征在于所说的制备方法包括由以下一般式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，
(式中，R1和R2b同上所述;R4b为通过还原反应能分别转变成羟代低级烷基或者氨基的基，)进行还原。
3.一种由以下一般式(Ⅰd)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2c为低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基;R3d为卤代低级烷基，)其特征在于所说的制备方法包括使由以下一般式(Ⅰc)所示的化合物，
(式中，R1和R2c同上所述;R3c为羟代低级烷基，)与卤化剂进行反应。
4.一种由以下一般式(Ⅰe)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2e为可由低级烷氧基取代的低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基;R3e为氰代低级烷基，)其特征在于所说的制备方法包括由以下一般式(Ⅴ)所示的化合物，
(式中，R1和R2e同上所述;R5为能代表氰代低级烷基的基，)与氰化剂或者脱水剂进行反应。
5.一种由以下一般式(Ⅰg)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2g为低级烷基或者可由低级烷氧基作为取代基取代的苯基，)其特征在于所说的制备方法包括使由以下一般式(Ⅰf)所示的化合物，
(式中，R1和R2g同上所述);与由以下一般式(Ⅵ)所示的亚硝化剂，(式中，R9为碱金属原子、氢原子或者低级烷基，)进行反应。
6.一种由以下一般式(Ⅰh)所示的咪唑吡啶衍生物或其制药学上所容许的盐的制备方法，
(式中，R1为具有4到6个碳原子的链烯基或者可由环烷基作为取代基取代的具有1到10个碳原子的烷基;R2f为低级烷基，)其特征在于所说的制备方法包括使由以下一般式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶醚类，
(式中，R2同上所述，)与由以下一般式(Ⅶ)所示的醛，(式中，R2f同上所述，)以及由以下一般式(Ⅷ)所示的碱金属氰化物(Ⅷ)，(式中，M为碱金属原子，)进行反应。
专利摘要
本发明涉及下式(I)所示的具有对H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的预防治疗剂有效的咪唑并吡啶衍生物、它的在制药学了所容许的盐类、含有上述化合物的医药组成物及它们的制备方法
文档编号C07D213/73GK87106804SQ87106804
公开日1988年5月18日 申请日期1987年10月6日
发明者柳泽勋, 太田光昭, 小出德雄, 四釜久隆, 宫田桂司 申请人:山之内制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan