专利名称:旋光丙酮衍生物及其制备方法
本发明涉及具有中枢活动肌弛缓剂作用的旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮(下文称之为丙酮衍生物)及其制备方法。
众所周知，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3哌啶子基-丙酮(tolperisone，日本专利公布号20，390/65)，象β-氨基苯基·乙基甲酮一样，具有中枢活动肌弛缓剂的作用。Tolperisone已被广泛用于医治因肌张力过强而引起的痉挛性麻痹等疾病。
但是，Tolperisone在效果和持续时间等方面不总是能令人满意，因此要求对这些方面进行改进。
本发明可提供旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮及制备旋光-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮的方法。该方法的特点是首先使dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应，以生成二种对比非对映盐;将此盐进行光学离析处理，再将沉积的非对映盐结晶进行分解，并离析出旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮。
本发明的目的化合物如下1.l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮，和2.d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮。
举例来说，本发明化合物的制备可按照下述方法进行。这种方法是使丙酮衍生物的外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸在合适的溶剂中进行反应，以生成两种非对映盐;对所得的溶液浓缩和冷却，或者将可降低该盐溶解度的溶剂加入该溶液，以沉积出微溶性非对映盐的结晶;从液体中分离出该结晶，和使由旋光丙酮衍生物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应所得的盐，通过碱性水溶液分解，然后可以分离出丙酮衍生物的旋光异构物。
虽然本发明所用的溶剂不受限制，但要求溶剂既能溶解丙酮衍生物的外消旋物又能溶解旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸以生成非对映盐，并要求溶剂能在室温到溶剂沸点的温度范围下既能溶解微溶性又能溶解易溶性两种非对映盐，然后可通过浓缩和冷却的方法或加入其它溶剂的方法，以结晶的形式沉积出微溶性非对映盐。可优先选用的溶剂为酮类(例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮)、醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)和脂族羧酸烷基酯(例如乙酸C1～C4烷基酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)。尤以乙酸乙酯和异丙醇最为可取。
所用的丙酮衍生物外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基二甲酸之比约为每当量前者0.5～1.5当量后者，尤以约1当量后者为佳。
既然是这样，如果使用D-乙酰苯胺基乙酸，那么丙酮衍生物d-异构物的结晶盐会以微溶性非对应盐的形式被沉积出，而如果使用L-乙酰苯胺基乙酸或D-羟基二丁酸，那么沉积出的是丙酮衍生物的l-异构物的结晶盐。
虽然不限制丙酮衍生物的外消旋物与旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸反应的温度，但此温度最好是在室温到溶剂沸点的范围之内。此外，虽然所用的溶剂量与非对映盐量之比可以约在0.1～10倍(体积/重量)这样宽的范围内，但最好为0.1～4倍(体积/重量)左右。
结晶的沉积时间约为1～150小时，较好约为1～60小时，最好约为10～50小时。
结晶沉积温度要低于所用溶剂的沸点，可优先选用的温度约在0～70℃的范围内，特别宜优先选用的温度在0～50℃的范围内。降低溶解度的溶剂有四氢呋喃、乙酸乙酯和醚类等。
可在0～50℃下(较好是在0～30℃下)碱(例如氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠的稀水溶液等)的水溶液中进行，使所得旋光非对映盐分解成旋光丙酮衍生物和旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羟基丁二酸，在此情况下碱用量可为每当量非对映盐1当量或1当量以上的碱。
从分解溶液离析出旋光丙烷衍生物，可通过非亲水溶剂(例如乙醚醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等)在0～40℃下的萃取，然后蒸除溶剂的方法来实现。
此外，在同时存在碱的水溶液和上述有机溶剂的情况下进行盐的分解时，可使旋光丙酮衍生物的分解和萃取同时完成。
当使用本发明的化合物作中枢肌松弛剂时，可以通过口服或肠胃外使用这种化学药品。虽然有效剂量因就医患者的条件和年龄以及投药方法而异，但剂量一般为0.1～20毫克/千克/天。
本发明化合物可以药用制品的形式服用，药用制品是将该化合物与适宜的药用载体混合制成的。这种药用制品有片剂、颗剂、细粒剂、粉剂、胶囊剂、针剂和栓剂等等。
下面介绍本发明化合物的药效。
使用1号化合物(即l-异构物)作试验化合物。
1.对鼠的局部缺血去脑强直的作用用福田等的方法〔H.福田T.Ito，S.桥本和Y.宫藤，日本药物杂志，24，810(1974)〕。局部强直缺血的特征是四肢强直，特别是前肢。这种病被认为由α-运动神经元的机能亢进引起的。此等标本被认为是痉挛性麻痹最好的试验模型。这种对强直模型有弛缓作用的药物，一直是作为具有中枢动作肌弛缓作用的药物。
按照福田等的方法，诱发雄Wister鼠(200～400克)强直。将一只鼠在麻醉情况下插入气管以后，将其背部固定在固定支架上，结扎主颈动脉和用双极凝固器(WICRO-IC，水保药物工业公司制造)烙基动脉，以阻塞血液循环。按下述方法记录强直程度。
在诱发强直之后，使该鼠的前爪握住赛璐珞板的一端。在此板的两侧装备有应变仪。当前爪强直产生的力作用于赛璐珞板时所测得的电阻变化，通过桥路以张力的形式被记录在用墨水书写的记录器上。
按下式计算强直抑制率强直抑制率＝100- (投药30分钟后的张力)/(投药前的张力) ×100(%)所得的结果如表1所示。
将所试验的化合物溶解在蒸馏水中，通过事先已插在胃内的导管投药，剂量为100毫克/千克。
2.急性毒性通过使用家鼠和50%致命剂量(LD50，毫克/千克)的化合物，测定在静脉投药和胃内投药时的毒性。
所得的结果如表1所示表1化合物抑制率 LD50静脉投药 胃内投药1号 51.3% 107毫克/千克 620毫克/千克本发明化合物对去脑强直模型(被称作某些类型痉挛性麻痹的模型)具有直强弛缓作用，并预期对痉挛性麻痹的肌张力机能亢进的恢复，或因脑血管、脑麻痹和脊柱等病引起的其它各种病的恢复，具有明显的效果。
下面所列举的参比例和实施例，可对本发明的化合物作更具体的说明。
实施例1d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐。
(ⅰ)在150毫升异丙醇中溶解24.7克dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和D-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D-212.8°，C＝1.0，乙醇)。待生成盐后，在减压下将溶液浓缩至60毫升，然后在冰箱中静置过夜。过滤分离沉淀出的结晶，将粗结晶在30毫升异丙醇中重结晶，从而得到13.4克〔α〕20D为-39.2°(C＝1.0，甲醇)的d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸盐。
(ⅱ)在150毫升水中溶解10.3克(ⅰ)中所得的d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸盐，向所得溶液中加入150毫升乙醚。用4%的碳酸氢钠水溶液中和上述溶液，并用乙醚萃取。醚层用1N HCl萃取。水层用二氯甲烷萃取数次，然后用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层。继之于减压下蒸出溶剂，残余物在乙酸二氯甲烷乙酯中重结晶，从而得到5.1克d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其〔α〕20D为+44.05°(C＝1.0，甲醇)，熔点为155-157℃。
实施例2l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐。
(ⅰ)用与实施例1相同的方法，只是用L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝215.9°，C＝1.0，乙醇)代替用D-乙酰苯胺基乙酸，制备〔α〕20D为+39.3°(C＝1.0，甲醇)的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸盐。
(ⅱ)用与实施例1(ⅱ)相同的方法处理l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸盐，制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其〔α〕20D为-43.3°(C＝1.0，甲醇)，熔点为155-157℃。
实施例3l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐(ⅰ)向1400毫升乙酸乙酯中溶解306克dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和210克L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝+210.0°，C＝1.0，甲醇)。待生成盐后，将溶液于室温下静置过夜，然后约在5℃下搅拌3小时。过滤沉积出的结晶并在减压下进行干燥，从而制得粗的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸盐第一结晶219克(产率43%，含量约93%，旋光纯度约98%)。
将滤液于减压下浓缩至574克，在室温下静置2天，然后在约5℃下搅拌3小时。沉积的结晶经过滤，然后在减压下进行干燥，从而制得粗的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸盐第二结晶175克(含量约85%，旋光纯度约92%)。
(ⅱ)向上述(ⅰ)所制备的第一和第二结晶(总量394克)加入630毫升10%的氯化钠水溶液、950毫升乙酸乙酯和60毫升氨水。用315毫升10%的氯化钠水溶液萃取、洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁进行干燥。继之将29克气态氯化氢在冷却下(25℃或低于25℃)逐步通入乙酸乙酯溶液中。再于内部温度约5℃下搅拌所得的溶液。结晶经过滤后，用370毫升乙酸乙酯洗涤，然后于减压下进行干燥，从而制得217克l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐(含量99%，旋光纯度97%)。
(ⅲ)将上述(ⅱ)所制得的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，用与(ⅱ)相同的方法进行处理，从而制得高纯度的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其含量为99.5%或更高，旋光纯度为99.5%或更高，和〔α〕20D为-45.0°(C＝1.0，甲醇)、熔点156-159℃。
实施例4d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐(ⅰ)向35毫升异丙醇中溶解14.3克(50.0毫摩尔)ddl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮，和9.66克(50毫摩尔)D-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝-210.0°，C＝1.0，甲醇)。待生成盐后，将溶液置于冰箱中静置过夜。结晶经过滤后，用乙醚洗涤，然后在减压下进行干燥，从而制得粗d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸盐12.5克〔含量约90%或更高，旋光纯度约97%或更高，〔α〕20D为-39°至-40°(C＝1.0，甲醇)〕。
(ⅱ)用实施例3中(ⅱ)和(ⅲ)的相同方法处理上述(ⅰ)所制的粗d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸盐，从而制得高纯度的d-2-甲基-1-(-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其含量为99.5%或更高，旋光纯度为99.5%或更高，〔α〕20D为+44.8°(C＝1.0，甲醇)和熔点为156-159℃。
实施例5l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐(ⅰ)向65毫升乙酸乙酯中溶解14.3克(50.0毫摩尔)dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和9.66克(50.0毫摩尔)L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝+212.8°，C＝1.0，甲醇)。待生成盐后，在减压下将溶液浓缩至残余量为27克，然后在室温下静置7天。向溶液中加入45毫升10%的氯化钠水溶液，87毫升乙酸乙酯和4.2毫升氨水，并萃取乙酸乙酯层。用35毫升10%的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁进行干燥。继之，在冷却条件下(25℃或更低)向乙酸乙酯溶液加入12.5毫升4N盐酸/二噁烷溶液。于减压下浓缩所得溶液。向残留液中加入85毫升乙酸乙酯。再将所得溶液于室温下搅拌1-2小时，然后过滤结晶并用乙酸乙酯洗涤，再于减压下进行干燥，从而制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐14.6克(含量99%，旋光纯度92%)。
(ⅱ)上述(ⅰ)所制得的粗l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，用实例3(ⅱ)和(ⅱ(ⅲ)的相同方法进行处理，从而制得高纯度的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其含量为99.5%或更高，旋光纯度为99.5%或更高〔α〕20D为-44.8°(C＝1.0，甲醇)。
实施例6(ⅰ)在46毫升热丙酮中溶解1.42克(5.0毫摩尔)dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和0.67克(5.0毫摩尔)D-羟基丁二酸(〔α〕20D＝+6.98°，C＝1.0，甲醇)。待生成盐后，将混合物于室温下静置。滤出粗结晶，再在丙酮中进行重结晶，从而制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-羟基丁二酸盐，其旋光纯度约约为96.6%，〔α〕20D为-27°至-28°(C＝1.0，甲醇)。
(ⅱ)上述(ⅰ)制得的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-羟基丁二酸盐，用与实施例3(ⅱ)和(ⅲ)的相同方法进行处理，从而制得高纯度l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐，其含量为99.5%或更高，旋光纯度为99.5%或更高，〔α〕20D为-44.8°(C＝1.0，甲醇)，烙点为158至159℃。
参考实施例1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮的盐酸盐向2.5克1-(4-三氟甲基苯基)-1-丙烷、1.11克仲甲醛、1.6克氢氯化吡咯烷以及20毫升异丙醇的混合物中加入0.1毫升浓盐酸，将所得溶液加热回流16小时。反应完全后，将反应溶液在减压下蒸发得到残余物。向所得残余物加入水并用乙酸乙酯洗涤。含水层用氨水碱化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸发，从而制得类似于油的1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮1.58克(44.8%)。
IRνneatmaxcm-1169NMR＊δ(CDCl3，四甲基硅烷)1.25(d，3H，J＝7.OHz，-COCH(CH3)CH2-)，1.4-2.1(m，
)，
2.3-3.2(m，6H，
)，3.65(1H，m;
)，7.70(2H，d，J＝8.OHz，芳烃H)，8.05(2H，d，J＝8.OHz，芳烃H)Mass m/e＊＊(相对强度)285(2.21，M+)，214(100)，173(100)，145(100)，95(29.7)，84(100)将该类似于油的1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮溶解于乙醚中，并向溶液通入气态氯化氢，从而制得对比盐酸盐。
权利要求
1.一种旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和其一种药用盐。
2.根据权利要求
1所述的丙酮和其药用盐，其中的旋光化合物是l-异构物。
3.一种制备旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮的方法，其特征是使dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮与旋光乙酰苯胺乙酸或旋光羟基二丁酸反应，以生成两种对比非对映盐。然后对该盐进行光学离析处理，使沉积出的结晶非对映盐分解，以离析出旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮。
4.依据权利要求
3所述的方法，其中的旋光乙酰苯胺基乙酸是L-异构物，旋光羟基二丁酸是D-异构物和最终目的旋光产物是l-异构物。
5.根据权利要求
3所述的方法，其中的光学离析用溶剂是从酮类、醇类和脂族羧酸烷基酯中选出的至少一种溶剂。
6.根据权利要求
3所述的方法，其中的光学离析用溶剂是乙酸乙酯。
7.根据权利要求
3所述的方法，其中在光学离析中的结晶沉积时间约为1～150小时，结晶沉积温度约为0～70℃。
8.根据权利要求
3所述的方法，其中沉积结晶非对映盐的分解是在0～50℃下的碱的水溶液中进行的。
专利摘要
旋光2—甲基—1—(4—三氟甲基苯基)—3—吡咯烷—1—丙酮及其制备方法。
文档编号C07D295/108GK87106871SQ87106871
公开日1988年6月8日 申请日期1987年10月9日
发明者塩沢明, 石川道雄, 杉村秀夫, 成田和久, 山本裕高, 逆井武次, 大朏和男, 藏重修二 申请人:日本化药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan