专利名称:喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂的制作方法
本发明涉及新的喹啉基化合物，特别是苯并呋喃并喹啉基化合物、苯并噻吩并喹啉基化合物和茚并喹啉基化合物，它们的制备方法，以及以喹啉基化合物作为有效药物组分的抗癌剂。
在1972年，G.J.Atwell、B.F.Cain和R.N.Sealye合成了在吖啶的第9位上均有一个氨基的各种吖啶衍生物，并发现其中的一些有抑制白血病的效能(见“J.Med.Chem.”1972年，第15卷第611页)。
Cain等研究了吖啶衍生物的抗癌效能与吖啶的第9位上烷氨基的具体类型之间的关系，发现最有效的衍生物是N-(4-(9-吖啶氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(amsacrine)。(见B.F.Cain，R.N.Seelye，G.J.Atwell，“J.Med.Chem.”，第17卷第922页(1974);和B.F.Cain，G.J.Cain，G.J.Atwell与W.A.Denny，“J.Med.Chem.”，第18卷第1110页(1975))Cain等人还报导说，将构成amsacrine分子骨架结构的两个苯环之一还原，所得的化合物(即四氢amsacrine)的抗癌效能降低(见B.F.Cain，R.N.Seelye，G.J.Atwell，“J.Med.Chem.”第17卷第922页(1974))我们的研究集中于由以下通式(Ⅰ)所代表的新衍生物，特别是那些用茚并喹啉、苯并呋喃并喹啉或苯并噻吩并喹啉代替amsacrine中吖啶骨架结构的衍生物。我们发现这些衍生物具有增强的抗癌活性。基于这一发现，我们完成了本发明。
式(1)中的X是CH2、O或S。
因此，本发明是有关通式(1)所代表的新化合物，并进而提供由下列通式(4)、(5)或(6)所代表的茚并喹啉、苯并呋喃并喹啉或苯并噻吩并喹啉基化合物的制备方法
式中X为O(式(4))、S(式(5))或CH2(式(6))。该制备方法包括使由以下的通式(2)所代表的一种化合物与以下的通式(3)代表的N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺反应
式(2)中的X意义同上，Hal代表一个氯、溴或氟原子。
本发明的另一方面涉及以通式(1)代表的任何一种化合物作为有效药物成分的抗癌剂。
现在参照一些实例详细叙述本发明。
(Ⅰ)制备流程首先，参照制备流程具体地描述本发明化合物的制备方法。
(A)茚并喹啉基化合物的合成
(ⅰ)化合物(2)′的制备使已知的化合物(A)与POCl3在后面将要叙述的反应条件下反应，制备化合物(2)′。第一步中用到的化合物(A)可按照J.Schoen和K.Bogdanowicy-Sywed在“Roczniki Chem”第30卷第425页(1964)所披露的方法制备。
在此步骤中不一定要用催化剂和(或)溶剂。反应的温度范围一般是从约100℃至约200℃，最好是约200℃。反应通常在加热回流下进行0.5至3小时左右，最好是进行2小时左右。
反应产物用吡啶和乙醚淋洗，然后按已知的方法纯化，得到化合物(A)。
以化合物(A)为原料，一般可按照N.H.Cromwell，R.A.Misch在“Journal of Organic Chemistry”第26卷第3812页(1961)所披露的方法制备化合物(2)′。
在此步中可用浓硫酸和三氟化硼醚合物(BF3-Et2O)作催化剂，浓硫酸更为可取。在这一步中不用溶剂。
反应温度范围一般是50℃至106℃。反应最好是在106℃进行;这是磷酰氯的沸点。反应可在加热回流下进行0.5至3小时，最好是进行1.5小时。这样，能制得高产率的化合物(2)′。
(ⅱ)化合物(6)的制备在下述反应条件下使化合物(2)′与化合物(3)反应，制取化合物(6)。
虽然在这一步中可以使用三乙胺、吡啶或其它催化剂，但在这一步最好不用催化剂。在这一步中可用的溶剂有乙氧基乙醇和二甲基甲酰胺，最好是用乙氧基乙醇。
反应可在约100℃至约135℃进行，最好是在135℃左右进行。反应可在加热回流下持续0.5至2小时，最好是1小时左右。然后按已知方法处理所得的反应溶液以纯化反应产物，由此得到化合物(6)。
(B)苯并呋喃并喹啉基化合物的合成N-(4-((苯并呋喃并(3，2-b)喹啉-11-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺……化合物(4)。
由起始材料(P)经过中间化合物(T)制备化合物(2)′的步骤可参照S.Sunder和N.P.Peet在“J.Hetrocyclic chem.”第15卷第1379页(1978)所描述的方法进行。
将587毫克这样得到的化合物(2)′与500毫克N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺在5毫升2-乙氧基乙醇中混合，在加热回流下将此混合物搅动2.5小时。冷却后在反应溶液中加入10%的氢氧化钾水溶液使溶液呈碱性，再用氯仿萃取反应产物。氯仿相用水淋洗，干燥，然后蒸去溶剂。残留物经氧化铝柱层析纯化，由此得480毫克(产率48%)目标化合物(化合物(4))。
熔点230℃最终分析结果C，63.62，;H，4.40;N，6.46IRNujolmaxcm-13250，34101H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.00(3H，S)，3.83(3H，S)，6.74-7.24(3H，m)7.24-8.00(6H，m)，8.12-8.58(3H，m)9.34-9.62(1H，br.)MS m/z433(M+)(C)苯并噻吩并喹啉基化合物的合成N-(4-((苯并噻吩并(3，2-b)喹啉-11-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺……化合物(5)
由起始材料(S)经由中间产物(Q)制备化合物(2)′的步骤，通常按K.Gorlitzer和J.Weber在“Arch Pharm.”314，76(1980)上所披露的方法进行。
将1.0克这样得到的11-氯代苯并噻吩并(3，2-b)喹啉(化合物(2)′)和0.8克N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺溶于15毫升2-乙氧基乙醇中，加热回流搅动溶液15小时。溶液冷却后过滤，得到沉淀出的晶体，将其溶于10%的氢氧化钾溶液中，然后用氯仿萃取产物。用水淋洗氯仿层，干燥，然后蒸去溶剂。残留物用丙酮重结晶，得到0.8克化合物(5)(产率48%)。
熔点265至266.5℃(分解)最终分析结果C，61.42;H，4.35;N，9.28。
IRNujolmaxcm-13230，13301H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(3H，S)，3.68(3H，S)，6.87-8.82(11H，m)，8.91-9.21(1H，br.)，9.80-10.08(1H，br.)MS m/z449(M+)制备实例1(静脉注射与滴注剂)在化合物(4)、(5)和(6)中均加入10%盐酸。将这样形成的溶液于无菌条件下分装入小瓶中，使每瓶中均含有0.36毫升的10%盐酸，以及120毫克的化合物(4)、(5)和(6)中的一种。然后将小瓶密封贮存。
在使用时，在每个小瓶的内装物中加入19.6毫升0.85%的生理盐水溶液，得到静脉注射用制剂。
这样制得的制剂按每天20毫升的剂量，视患者的情况通过静脉注射或静脉滴注进行给药。
(Ⅱ)药理活性将本发明化合物按50毫克/公斤的剂量对小鼠连续给药时，未观察到毒性作用。本发明的化合物可以以片剂、胶囊或气溶胶的形式口服，或者静脉或皮下注射，也可以通过非口服途径给药，例如通过静脉滴注制剂或栓剂制剂的形式给药。虽然本发明化合物的有效量依患者的情况、给药方式、所用制剂的具体类型、以及给药周期或时间而变，但对成年患者采用非口服方式给药时，其有效量一般是每天0.1至80毫克/公斤体重，最好是10至50毫克/公斤体重。本发明化合物也可以通过注射或静脉滴注制剂的形式使用。另外，也可以采取在油基或水基介质中的悬浮液、溶液或乳状液的形式使用本发明化合物，以及将其与悬浮液、乳化剂、稳定剂或分散剂相混合。
如上所述，本发明化合物具有延长患者生命的极好效力而且毒性低，因此可有效地用于治疗癌症。
现在参照实例更具体地描述本发明。
实例1(化合物(1)的制备)配制邻氨基苯甲酸(0.5克，3.65毫摩尔)与1-二氢茚酮(0.72克，5.45毫摩尔)的混合物，在搅动下加热至200℃并保持1.5小时。冷却后用吡啶和乙醚淋洗反应混合物，得到晶态的化合物(A)，熔点为363到364℃。产量为0.5克(56%)。
将浓硫酸(一滴)和磷酰氯(6毫升)加到化合物(A)(0.40克，1.72毫摩尔)中，回流加热所得混合物2小时。反应完毕后，蒸去多余的磷酰氯，得到的残留物用浓氨水中和，然后用氯仿萃取。氯仿层用碳酸钾水溶液和水洗，蒸走氯仿，得到0.43克(产率99%)化合物(2)′，其熔点为162至163℃。这样得到的化合物(2)′(0.20克，0.80毫摩尔)和化合物(3)(0.18克，0.83毫摩尔)溶于乙氧基乙醇中成溶液，回流加热1小时。残留物用甲醇冲洗并纯化之，得到0.24克(产率70%)化合物(1)，熔点为245至250℃。
最终分析结果(作为C24H22N3O3S)计算值C，61.60;H，4.74;N，8.98分析值C，61.34;H，4.68;N，8.75IRNujolcm-13410，3240，13201H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，S;CH3SO2)，3.61(2H，S，CH2)，3.78(3H，S，CH3O)m/z431(M+)，352(M+-CH3SO2)制剂实例1(注射，静脉滴注)在化合物(1)中加入10%盐酸，将这样形成的溶液于无菌条件下分装在小瓶中，使每瓶中含120毫克化合物(1)和0.36毫升10%盐酸。然后将小瓶密封贮存。
在使用时，在每个小瓶的内装物中加入19.6毫升0.85%的生理盐水溶液，得到静脉注射用制剂。
这样得到的制剂按每天20毫升的剂量，视病人的情况静脉注射或静脉滴注。
试验例1抗肿瘤效果试验1)抑制KB细胞生长的效能将引起癌症的一种肿瘤细胞，即KB细胞，在体外浮动培育系统中培养。比较化合物(4)、(5)与未加化合物的对照样的药理效果。实验中所用的体系所用细胞KB细胞(来自人的口腔表皮样癌)。
所用的培养基Eagles最低必需培养基(MEM)-10%小牛血清。
培养条件37℃，在二氧化碳气体培养箱中(5%CO2)。
实验程序第0天-KB细胞稀释至2×104/毫升介质。取3毫升这样稀释的KB细胞悬浮液置于60毫米塑料盘中培养，每种剂量浓度有两个盘子。
第1天-将各种药物加到各盘中，将各盘中药物含量分别调节至100、30、10、3与1微克/毫升。
第4天-自各盘的表面剥离下细胞，用Kohlter计数器进行细胞数目计数。
评价标准按照美国国家癌症研究所(NCI)的规定，测量各药物或化合物与对照样相比显示出大体上50%生长抑制(ED50)时的浓度。一种物质或药物，若其ED50值不大于每毫升4微克，而且是人工合成的产物，则该物质被认为是有效物质。同时，在评定抑制KB细胞生长的效力时，用Kóhlter计数器对残存的细胞进行计数，数出的数目与对照样(未加化合物(1))的相比，求得50%生长抑制时的药物浓度，如此求得的浓度定为ED50值。结果如下面所示。
抗癌效力试验结果(1)抑制KB细胞生长的效力
试验例2延长患癌小鼠生存时间的效果及药物的急性毒性使用患P-388癌小鼠，与未给予此类化合物的对照小鼠比较，评价前述化合物的药效。
试验中使用的体系所用的动物CDF1小鼠(每组六只)癌(肿瘤)P-388培养细胞数106个细胞每只小鼠培养部位腹膜内(i.p.)给药日期第1和第5天，或第1至9天。
给药量若在第1和第5天给药，最大剂量选择为半数致死量(LD′50)或400毫克/公斤/天;若在第1至第9天给药，最大剂量选择为1/2半致死量或200毫克/公斤/天。用小鼠分组进行实验，其给药量为三个等级，即分别为最大剂量、1/2最大剂量和1/4最大剂量。
评价标准受到治疗的一组(给予某种药物)的生存时间(天数)与对照组(未给予药物)的生存时间之比，即T/C%，对于合成物质若是120%或更高，对于天然产物若是130%或更高，则该药物视为有效(P)。未给药物的一组的生存时间通常约为10天(中值生存时间)。在下表中，“T/C 0%”意味着有不少于三只的小鼠由于毒性在5天内死去。
(2)延长P-388老鼠存活时间的效果
权利要求
1.一种由以下通式(1)所代表的喹啉基化合物
其中X为CH2、O或S。
2.一种制备由以下通式所代表的喹啉基化合物的方法
式中的X为CH2、O或S，该方法包括使以下通式(2)代表的化合物与N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺反应
通式(2)中的X的意义同上Hal代表一个卤素原子。
3.根据权利要求
2的方法，其中通式(2)中的Hal为氯。
4.一种含有由以下通式(1)所代表的有效药物组分的抗癌剂，其中的X为CH2、O或S。
专利摘要
本发明提供一种由式(1)代表的喹啉基化合物。式(1)中X为CH
文档编号C07D498/04GK87106996SQ87106996
公开日1988年6月15日 申请日期1987年10月17日
发明者大和正利 申请人:美克德株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan