专利名称：一种防治肿瘤的脂肪乳输液及生产方法
技术领域：
本发明涉及一种脂肪乳输液，尤其是一种具有防治肿瘤功能的脂肪乳输液及生产方法。
背景信息；在中国传统医药宝库中，五加科人参属植物是一种较为珍贵的药材，其药用价值一直受到推崇。该属植物除人参[P.ginseng]、西洋参[P.Quinquefolium]、三七[Panax notoginseng]三种外，供药用或研究的尚有竹节参[P.japonieus]、珠子参[P.japonicus C.A.Meyer var major]、狭叶假人参[P.pseudo-ginseng subsp.himalaicus var angustifolius]、喜马拉雅假人参[P.pseudo-ginseng sccbsp.himalaicus]、假人参[P.pseudo-ginseng wall subsp.Pseudo-ginseng]、羽叶三七[P.japonicus var bipinnatifolius]、姜状三七[P.zingiberens]、三叶三七[P.trifolius]及屏边三七[P.stipuleanatus]等。绞股蓝因含有大量的达马烷型人参皂苷而在近20年来受到人们的关注。在对绞股蓝中的达马烷型人参皂苷进行研究的同时，人们还发现人参皂苷、西洋参皂苷、三七皂苷、绞股蓝皂苷等均属于达马烷型皂苷，并将它们统称为人参皂苷，这与植物化学上的概念是一致的。人参抗肿瘤，尤其是经过加工后的红参抗肿瘤，是中华传统医学在几千年的临床实践中总结出来的宝贵经验。许多传统抗肿瘤医药方中都用到人参属植物药材。中国民间亦有许多人相信和使用人参属植物抗肿瘤。在二十世纪九十年代，中国、日本和韩国等国的科研人员在传统医学的基础上，应用现代科技相继发现了人参二醇类皂苷如人参二醇、原人参二醇、人参皂苷C-K、人参皂苷Rh2、Rg3、F2、Rd三七皂苷Fe、绞股蓝皂苷XV11等，以及人参三醇类皂苷如人参三醇、原人参三醇、人参皂苷Rh1、F1、F3、Rg1、Rf、Rg2、Re、rf、三七皂苷R2、R3、R6等的抗肿瘤活性。但由于这些成分在原植物药材中的含量极低(0.001％～0.05％)，即使在人参的加工产品红参中Rh2的含量也极低，所以难于达到批量制备的目的，且提取分离有一定的难度。目前正在研究开发的产品有人参皂苷C-K、人参皂苷Rh2、人参三醇二琥酯钠等。由于这些有效物质的脂溶性较高，而稳定性较差，所以生物制剂性质不佳，制备成注射剂有较大的难度。因此Rg3和Rh2均只能开发成口服剂，但临床反映却较差。亦有研究将其制备成冻干粉针剂的，如人参皂苷C-K冻干粉针。冻干粉针的优点是稳定性较好，但在使用时要将其加入到输液中，这样会增加护士的工作量，尤其在抢救危急重症病人时会延误宝贵的时间，且在配液过程中产生二次污染。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术之不足，将上述化合物制成性能稳定，方便使用，减少污染机会，提高生物利用度的具有防治肿瘤功能的脂肪乳输液。
本发明通过下列技术方案实现一种防治肿瘤的脂肪乳输液，其特征在于每瓶输液含有甾体类防治肿瘤的有效成分0.01～0.8g及能提供高能的脂肪酸或其衍生物的药用辅料。
所述甾体类防治肿瘤的有效成分为五加科人参属植物人参、西洋参、三七中的微量达马烷型皂苷或其加工过程中所产生的新皂苷或半合成产品，或者为五环三萜皂苷，或者为齐墩果酸及其衍生物、白桦酸及其衍生物、熊果酸及其衍生物，或者为薯蓣皂苷(素)或它们的半合成品。
所述微量达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品为含0～3个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。
所述微量达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品最佳为1～2个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。
所述微量达马烷型皂苷或新皂苷具体为人参二醇、人参三醇、原人参二醇、原人参三醇、C-K、人参皂苷Rh2、Rh1、Rg3、F1、F2、F3、Rg1、Rf、Rg2、Rg2、Rd、Re、rf、三七皂苷R2、Fe、R3、R6中的一种或几种。
所述半合成产品具体为人参二醇琥珀酸酯、人参二醇羧甲基醚、人参二醇谷氨酸酯，人参三醇琥珀酸酯、人参三醇羧甲基醚、人参三醇谷氨酸酯中的一种或几种。
本脂肪乳输液剂中脂肪酸或其衍生物为饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或必需脂肪酸，具体是大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一种或几种。
所述脂肪乳输液，在脂肪乳乳化时所加的表面活性剂为天然的动物、植物或发酵的表面活性剂，具体是卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂等。根据需要可在脂肪乳中加入其他一些不影响脂肪乳化和稳定性的其他营养剂或治疗药剂。如氨基酸、维生素中的一种或几种。
所用原辅料均从市场上购买。各有效成分单体含量＞95％。
要发明提供的一种防治肿瘤的脂肪乳输液通过下列工艺方法制得一、将药物先溶于制备所需的油脂中，并注意使其完全溶解；二、将乳化剂溶于水相或油相；三、将油相及水相于50～80℃用组织打碎机制得粗乳；四、将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳；五、调节pH，过滤除粗乳滴与碎片，滤液分装，扎盖。
以上所有操作均在氮气保护下进行，配液过程在100级的条件下。
先将制剂预热，于121℃灭菌(15分钟)，或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却，阴凉处保存。
本发明提供的防治肿瘤的脂肪乳输液经实验表明一、稳定性在常温下该脂肪乳输液放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求。
二、血管刺激性试验用大白兔做刺激性实验，该脂肪乳输液的刺激性为0级，即无明显变化。
三、药效研究表明具有抗肿瘤作用。
综上所述，本发明具有性能稳定，使用方便，污染机会减少，生物利用度高等特点，同时能提高免疫功能，防止癌细胞转移，浸润抗癌细胞，诱导癌细胞调亡，阻止肿瘤内血管新生及逆转肿瘤耐药性，使抗肿瘤作用和能量补充相互结合。
具体实施例方式
实施例1人参二醇脂肪乳输液，配方人参二醇180g 大豆油 7500g甘油1250g大豆磷脂750g制备工艺在100级的条件下，将人参二醇先溶于适量的大豆油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入人参二醇大豆油液、大豆油、甘油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶180mg之规格的人参二醇脂肪乳输液成品。
实施例2人参皂苷C-K脂肪乳输液，配方人参皂苷C-K10g 红花油 6000g甘油 1000g 大豆磷脂700g制备工艺在100级的条件下，将人参皂苷C-K先溶于适量的甘油和红花油的混合油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入人参皂苷C-K混合液、红花油、甘油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶10mg之规格的人参皂苷C-K脂肪乳输液成品。
实施例3人参皂苷Rh2脂肪乳输液，配方人参皂苷Rh240g 芝麻油6500g月见草油 1000g甘油 1200g大豆磷脂 700g制备工艺在100级的条件下，将人参皂苷Rh2先溶于适量的月见草油和甘油(1∶1)的混合油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入人参皂苷Rh2的混合油液、月见草油、芝麻油、甘油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶40mg之规格的人参皂苷Rh2脂肪乳输液成品。
实施例4人参三醇脂肪乳输液，配方人参三醇 800g大豆油7500gγ-亚麻酸 1000g 甘油 1250g大豆磷脂 750g制备工艺在100级的条件下，将人参三醇先溶于适量的大豆油和甘油(6∶1)的混合油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂加入注射用水20000ml，再加入人参三醇混合液、大豆油、γ-亚麻酸、甘油等，补加注射用水至50000ml。于60～70℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶0.8g之规格的人参三醇脂肪乳输液成品。
实施例5Rg1脂肪乳输液，配方Rg1589g 大豆油7500g二十二碳六烯酸及其酯500g 维生素E 100g甘油1250g卵磷脂350g制备工艺在100级的条件下，将Rg1先溶于适量的水和甘油(10∶1)的混合液中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将卵磷脂加入注射用水20000ml，再加入Rg1液、大豆油、甘油、二十二碳六烯酸乙酯，补加注射用水至50000ml。于55～60℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶589mg之规格的Rg1脂肪乳输液成品。
实施例6人参二醇琥珀酸酯脂肪乳输液，配方人参二醇单琥珀酸酯65g 大豆油500g沙棘油600g甘油 1250g脑磷脂650g制备工艺在100级的条件下，将人参二醇琥珀酸酯先溶于适量的大豆油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将脑磷脂、甘油加入注射用水20000ml，再加入人参二醇琥珀酸酯液、大豆油、沙棘油，补加注射用水至50000ml。于70～75℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶65mg之规格的人参二醇琥珀酸酯脂肪乳输液成品。
实施例7白桦酸脂肪乳输液，配方白桦酸 460g大豆油7500gL-精氨基酸 10g 甘油 1250g大豆磷脂750g制备工艺在100级的条件下，将白桦酸先溶于适量的甘油中，并注意使其完全溶解。在氮气保护下，将大豆磷脂、氨基酸加入注射用水20000ml，再加入白桦酸甘油液、大豆油、甘油，补加注射用水至50000ml。于70～80℃用组织打碎机制得粗乳。将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳(脂肪乳)。用4号垂熔漏斗过滤，精滤液送入分装机，按每瓶50ml分装，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000瓶50ml∶460mg之规格的白桦酸脂肪乳输液成品。
为清楚地说明本发明的可能组合，提供以上实施例，但绝不是为了限制本发明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
本发明提供的脂肪输液其药学研究及功效
1、脂肪乳的的稳定性实施例1、2、3、4、5、6、7七个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该脂肪乳的各种处方均可达到1年左右的保质期。
脂肪乳稳定性试验结果样品样品含量、鉴别1月 2月 3月 6月 12月例1合格合格合格合格合格例2合格合格合格合格合格例3合格合格合格合格合格例4合格合格合格合格合格例5合格合格合格合格合格例6合格合格合格合格合格例7合格合格合格合格合格结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、七个实施例制备的脂肪乳输液的刺激性试验取健康家兔28只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为14组，每个实施例样品用两组，分别在其左右腿股四头肌上注射实验样品脂肪乳输液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表反应级刺激反应0 无明显变化1 轻度充血，其范围小于0.5～1.0cm2 中度充血，其范围小于0.5～1.0cm3 重度充血，伴有肌肉变性4 出现坏死，有褐色变性5 出现广泛性坏死结果七组试验的脂肪乳输液的刺激性均为0级，即无刺激性。达到输液剂对刺激性的要求。
3、初步药效研究结果经过体外抗肿瘤实验表明各种制备的样品在相同浓度的情况下，其抗肿瘤的活性与原料相当或更好些。
权利要求
1.一种防治肿瘤的脂肪乳输液，其特征在于每瓶输液含有甾体类防治肿瘤的有效成分0.01～0.8g及能提供高能的脂肪酸或其衍生物的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述甾体类防治肿瘤的有效成分为五加科人参属植物人参、西洋参、三七中的微量达马烷型皂苷或其加工过程中所产生的新皂苷或半合成产品，或者为五环三萜皂苷，或者为齐墩果酸及其衍生物、白桦酸及其衍生物、熊果酸及其衍生物，或者为薯蓣皂苷(素)或它们的半合成品，其中微量达马烷型皂苷或新皂苷具体为人参二醇、人参三醇、原人参二醇、原人参三醇、C-K、人参皂苷Rh2、Rh1、Rg3、F1、F2、F3、Rg1、Rf、Rg2、Rg2、Rd、Re、rf、三七皂苷R2、Fe、R3、R6中的一种或几种；半合成产品具体为人参二醇琥珀酸酯、人参二醇羧甲基醚、人参二醇谷氨酸酯，人参三醇琥珀酸酯、人参三醇羧甲基醚、人参三醇谷氨酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述微量达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品为含0～3个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。
4.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述微量达马烷型皂苷或新皂苷或半合成产品最佳为1～2个的单糖分子或琥珀酸或氨基酸的脂溶性较高的达玛烷型皂苷或其他酯类醚类衍生物。
5.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述脂肪乳输液剂中脂肪酸或其衍生物为饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或必需脂肪酸，具体是大豆油、花生油、精炼米糠油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海鱼油、油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述脂肪乳输液，在脂肪乳乳化时所加的表面活性剂为天然的动物、植物或发酵的表面活性剂，具体是卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述脂肪乳中加入不影响脂肪乳化和稳定性的氨基酸、维生素中的一种或几种营养剂或治疗药剂。
8.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所述脂肪乳输液通过下列工艺方法制得一、将药物先溶于制备所需的油脂中，并注意使其完全溶解；二、将乳化剂溶于水相或油相；三、将油相及水相于50～80℃用组织打碎机制得粗乳；四、将粗乳迅速冷却至20℃以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳；五、调节pH，过滤除粗乳滴与碎片，滤液分装，扎盖。
9.根据权利要求1所述的脂肪乳输液，其特征在于所有操作均在氮气保护下进行，配液过程在100级的条件下。
全文摘要
本发明提供一种防治肿瘤的脂肪乳输液，其特征在于每瓶输液含有甾体类防治肿瘤的有效成分0.01～0.8g及能提供高能的脂肪酸或其衍生物的药用辅料。它具有性能稳定，使用方便，污染机会减少，生物利用度高等特点，同时能提高免疫功能，防止癌细胞转移，浸润抗癌细胞，诱导癌细胞调亡，阻止肿瘤内血管新生及逆转肿瘤耐药性，使抗肿瘤作用和能量补充相互结合。
文档编号A61K31/704GK1628677SQ20031010407
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月17日 优先权日2003年12月17日
发明者杨兆祥 申请人:昆明紫健生物技术有限公司