专利名称：灯盏花素高效缓释组合物及其颗粒胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种灯盏花素缓释组合物，尤其涉及灯盏花素缓释组合颗粒胶囊。
背景技术：
灯盏花素是从菊科植物灯盏细草中提取的灯盏花甲素、乙素的混合物，其中乙素为主要成份。灯盏花素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液粘度、降低外周阻力、减少血小板和抑制血小板凝集的作用，临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血及脑血栓形成等。
目前有灯盏花素针剂、粉针剂、颗粒剂、片剂。由于其口服生物利用度低(约16％)、半衰期短(约2小时)，故治疗时需加大治疗药量，多次服用。为克服这些缺点，国内有各种缓释制剂(CN1364516A，CN1383817A，CN1385162A)的专利申请。一般均通过制成固体分散物、包合物、共融物以提高生物利用度，再采用阻滞剂来达到延长作用的目的。上述技术未考虑体内十二指肠、小肠上端、小肠下端、大肠中pH的不同，从而不能保证在十二指肠、小肠上端、小肠下端、大肠都有可溶的颗粒可吸收的药物，从而保证在体内能有足够长的时间维持足够的血浓度。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种灯盏花素高效缓释组合物及其颗粒胶囊，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术构思是这样的本发明根据灯盏花素在体内可全肠吸收的特点，设计了一种可在几种pH条件下溶解的包衣颗粒组成的复合颗粒胶囊，以使其在十二指肠、小肠上端、小肠下端、大肠各有可溶的颗粒，从而保证体内能维持足够长的时间的血浓度。这种制备方法简单、易行，溶出速率可灵活调节。
其二，本发明为提高其生物利用度，采用了结晶包衣技术，即在水溶性物的晶体表面，用本品的有机溶剂和表面活性剂溶液喷涂后再制粒。口服后由于晶体的溶解，使涂布于其表面的灯盏花素也随之分散成微粒而加大了吸收。
本发明的灯盏花素高效缓释组合物的组分和含量包括pH为5.5～6.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒20～40％pH为6.5～6.8的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％pH为7.2～7.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％pH为6.8～7.2的灯盏花素速溶颗粒 20～40％。
所说的肠溶材料包括苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂或苯二甲酸醋酸纤维素等中的一种，其包裹的灯盏花素速溶颗粒能在pH＝1～2的胃液中放置2小时不破；所说的灯盏花素速溶颗粒包括灯盏花素和水溶性物的晶体；其中灯盏花素 5～30％水溶性物的晶体 70～95％；以上为重量百分比。
所述及的水溶性物包括乳糖、NaCl、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或蔗糖中的一种或一种以上。
本发明还包括上述组合物的胶囊。
本发明的灯盏花素高效缓释组合物及其颗粒胶囊的制备方法包括如下步骤(1)灯盏花素速溶颗粒的制备将灯盏花素用溶剂溶解，用酸性物质调节pH为6.8～7.2，加入适量的表面活性剂，将此溶液喷在水溶性物的晶体上，干燥，即得晶体包衣的灯盏花粒；所述及的溶剂包括乙醇、丙酮或二氯甲烷中的一种；所述及的表面活性剂包括吐温-80、十二烷基硫酸钠、卵磷酯或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上；所述及的酸性物质包括柠檬酸、醋酸或盐酸中的一种；然后采用常规的方法制粒，筛取18-40目小粒，即灯盏花素速溶颗粒；(2)将步骤(1)的灯盏花素速溶颗粒置于气流包衣机中，分别用上述的pH为5.5～6.5、pH为6.5～6.8和pH为7.2～7.5的肠溶材料包裹，然后混和，即获得本发明的灯盏花素高效缓释组合物；(3)将步骤(2)的灯盏花素高效缓释组合物灌入胶囊中，即获得含有灯盏花素高效缓释组合物的胶囊。
本发明的灯盏花素高效缓释组合物和胶囊，可分别在几种pH条件下溶解，以使其在十二指肠、小肠上端、小肠下端、大肠各有可溶的颗粒，从而保证体内能长时间维持足够的血浓度，同时，由于采用了结晶包衣技术，口服后由于晶体的溶解，使涂布于其表面的灯盏花素也随之分散成微粒，提高了其生物利用度，加大了吸收，本品能达到一天服药一次的目的。
图1为灯盏花素高效缓释组合物胶囊的体外释药曲线图。
具体实施例方式
实施例1每粒胶囊中含灯盏花素60mgpH为7.0的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)18mg，pH为5.5的苯二甲酸羟丙基甲基纤维素包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)18mg，pH为6.5的苯二甲酸羟丙基甲基纤维素包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)12mg，pH为7.5的苯二甲酸羟丙基甲基纤维素包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)12mg；其中灯盏花素速溶颗粒的处方为灯盏花素60mg，乳糖300mg，吐温-80 2mg；将灯盏花素用乙醇和吐温溶解后，采用柠檬酸调节pH至7.0喷雾于过100目筛的乳糖流化床上，干燥后取出分成4份，3份分别用三种不同pH的PMCP在流化床中包衣后，混合，灌于0号胶囊中。
实施例2每粒胶囊中含灯盏花素60mgpH为7.0的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)24mg，pH为6.0的丙烯酸树脂包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)6mg，pH为6.8的丙烯酸树脂包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)6mg，pH为7.5的丙烯酸树脂包裹的灯盏花素速溶颗粒(以灯盏花素计)24mg；其中灯盏花素速溶颗粒的处方为灯盏花素60mg，甘露醇300mg，聚氧乙烯蓖麻油2mg，聚乙烯吡咯烷酮5mg；制备过程如实施例1。
实施例3每粒胶囊含灯盏花素60mg包衣材料以及用量如实施例1，灯盏花素速溶颗粒的处方为灯盏花素60mg，蔗糖300mg，聚氧乙烯蓖麻油5mg，聚乙二醇4000 60mg；制备工艺如实施例1。
实施例4实施例1的胶囊体外释放试验按中国药典2000年版，浆法。取一粒胶囊放置于1000ml人工胃液中，搅拌2小时后倾去人工胃液，倒入1000ml pH5.5的人工肠液，2小时后再同法倒入pH6.5、pH7.5的人工肠液，各2小时，取样测定释放液中的药物量，结果见图1。
从图可见，各种不同包衣的颗粒均可在相应的pH条件下释放。因此，在体内，该复合颗粒胶囊会随着食物陆续从胃向肠转移，再由小肠至大肠，同时释放药物。由于该过程一般为16-24小时，因此，本品能达到一天服药一次的目的。
权利要求
1.一种灯盏花素高效缓释组合物，其特征在于，组分和重量百分比含量包括pH为5.5～6.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒20～40％pH为6.5～6.8的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％pH为7.2～7.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％pH为6.8～7.2的灯盏花素速溶颗粒 20～40％。所说的灯盏花素速溶颗粒包括灯盏花素和水溶性物的晶体；其中灯盏花素 5～30％水溶性物的晶体70～95％；以上为重量百分比。
2.根据权利要求1所述的灯盏花素高效缓释组合物，其特征在于，所述及的水溶性物包括乳糖、NaCl、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或蔗糖中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的灯盏花素高效缓释组合物，其特征在于，所说的肠溶材料包括苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂或苯二甲酸醋酸纤维素中的一种。
4.根据权利要求2所述的灯盏花素高效缓释组合物，其特征在于，所说的肠溶材料包括苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂或苯二甲酸醋酸纤维素中的一种。
5.一种含有权利要求1～4任一项所述的灯盏花素高效缓释组合物的胶囊。
6.权利要求1～4任一项所述的灯盏花素高效缓释组合物及其颗粒胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)灯盏花素速溶颗粒的制备将灯盏花素用适宜的溶剂溶解，用酸性物质调节pH为6.8～7.2，加入适量的表面活性剂，将此溶液喷在水溶性物的晶体上，干燥，即得晶体包衣的灯盏花粒；然后采用常规的方法制粒，即灯盏花素速溶颗粒；(2)将步骤(1)的灯盏花素速溶颗粒置于气流包衣机中，分别用上述的pH为5.5～6.5、pH为6.5～6.8和pH为7.2～7.5的肠溶材料包裹，然后混和，即获得灯盏花素高效缓释组合物。
全文摘要
一种灯盏花素高效缓释组合物及其颗粒胶囊，包括pH为5.5～6.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒20～40％，pH为6.5～6.8的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％，pH为7.2～7.5的肠溶材料包裹的灯盏花素速溶颗粒10～30％，pH为6.8～7.2的灯盏花素速溶颗粒20～40％。所说的灯盏花素速溶颗粒包括灯盏花素和水溶性物的晶体；本发明可在几种pH条件下溶解，以使其在十二指肠、小肠上端、小肠下端、大肠各有可溶的颗粒，从而保证体内能维持足够的血浓度，口服后由于晶体的溶解，使涂布于其表面的灯盏花素也随之分散成微粒，提高了其生物利用度，加大了吸收，本品能达到一天服药一次的目的。
文档编号A61K31/7048GK1543973SQ20031010857
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月13日 优先权日2003年11月13日
发明者贺芬, 侯惠民, 贺 芬 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司, 上海现代药物制剂工程研究中心有限公