专利名称：一种皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物的制备及应用领域，具体是一种丁卡因碱基皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂组方及应用。
背景技术：
临床常用的局部麻醉方法有注射麻醉，粘膜表面麻醉，浸润麻醉等，用于完整皮肤表面麻醉的上市品种较少，使用最多的是阿斯利康公司的进口制剂EMLA(恩纳)乳剂和贴片。
完整皮肤表面麻醉可用于临床医疗实践中的各种皮肤小手术(手术刀、激光、冷冻、烧灼等)、医学美容、静脉穿刺、动脉插管和血透时的瘘管插管，甚至一般的静脉和肌肉注射前麻醉止痛等。现有临床局麻制剂中，普通局麻制剂往往不易透过完整的皮肤，起效慢，作用时间短，而注射麻醉或浸润麻醉会造成注射疼痛和局部解剖组织结构变形，给临床操作带来一定难度，而且有些情况如疣切除等又不适宜局部浸润麻醉。进口的表面麻醉制剂起效时间仍较长(约1-2h)，麻醉深度和效能有限，有时达不到应用要求，且价格昂贵。因此，开发一种起效时间短，药效时限长，麻醉镇痛深度强，适用于完整皮肤表面麻醉镇痛制剂，具有广泛的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于开发出一种无痛、无损伤性的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，提供一种丁卡因碱基凝胶剂组方，对丁卡因碱基组方进行调整试制及质量控制的研究，为使达到良好的临床麻醉效果，更好解决完整皮肤表面麻醉问题。这种麻醉镇痛凝胶制剂具有麻醉镇痛起效时间短，药效时间长，镇痛效能强并具有一定消毒作用的特点。
本发明是通过这样的方法来实施的本发明是一种丁卡因碱基皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂组方，其特征在于其配方主要成分为丁卡因碱基，辅助成分为增稠剂、促渗剂、pH值调节剂等，取增稠剂在200～1000rpm转速搅拌状态下，分散于水中，形成凝胶基质，将丁卡因碱基与薄荷脑研匀过200目筛，搅拌状态下加入凝胶基质中混匀，再加入无水乙醇混匀，用三乙醇胺或1M NaOH调节pH值为6～11，加蒸馏水，继续搅拌混匀即得。
所述的皮肤表面麻醉凝胶镇痛制剂组成比例(重量比)为局麻药 2.5-7.5.
增稠剂 1-5促渗剂 22-88pH调节剂适量蒸馏水 余量所述的局麻药主要是丁卡因碱基，也可以是利多卡因所述的增稠剂主要是卡波姆，具体为卡波姆940，卡波姆934，卡波姆941。也可以是CMC等所述的促渗剂主要是薄荷脑与药用无水乙醇所述的pH调节剂 浓度为0.1-1％三乙醇胺或1M NaOH
实施配方举例(重量比) 实施工艺过程取1～5％增稠剂在200～1000rpm转速搅拌状态下，分散于水中，形成凝胶基质，将2.5～7.5％丁卡因碱基与2～8％薄荷脑研匀过200目筛，搅拌状态下加入凝胶基质中混匀，再加入20～80％无水乙醇混匀，用0.1～1％的三乙醇胺或1M NaOH调节pH值为6～11，加蒸馏水至100％，继续搅拌混匀即得。
本发明的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂采用丁卡因碱基为主要成分，丁卡因碱基为强脂溶性物质，与其盐酸盐(盐酸丁卡因)及其他局麻药物相比，具有起效快，皮肤渗透能力强，作用持续时间长的特点，是理想的经皮局麻药物。
本发明的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂含有丙烯酸树脂类的卡波姆，为白色疏松的粉末，具有较强的吸湿性，有一定酸性，与碱性物质中和形成凝胶，表观晶莹，非常适合用来制备霜剂或凝胶剂，用后感觉舒适，是皮肤用凝胶剂的优良基质。
本发明的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂使用三乙醇胺、氢氧化钠作为pH调节剂，可调节卡波姆体系pH值使粘性与弹性达到最佳状态，成为良好的载药基质。
本发明的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂中所含有的促渗剂为薄荷脑与药用乙醇，薄荷脑与无水乙醇在单独使用时对丁卡因碱基有一定的促渗作用，以一定比例联用时，效果很显著，能大大提高局麻药透过皮肤百分率，动物与人体实验表明，与进口制剂恩纳相比，以薄荷脑与乙醇联合促渗的丁卡因碱基皮肤表面局部麻醉凝胶剂起效快，作用时间长，且镇痛效能较强。
本发明的皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶剂，对完整皮肤的渗透作用强，起效快，无明显刺激性，并能维持较长时效。临床可用于皮肤浅表的小手术(如包皮环切、尖锐湿疣及其他的激光治疗)，静脉穿刺置管、腰穿、肌肉注射等，也可用于纹眉、修眉、开双眼皮等医学美容手术。具有无痛、舒适、使用方便、效果好的优点。因含有特定浓度地乙醇，该制剂同时具有一定杀菌消毒的作用，能够为用药皮肤表面提供洁净无菌的环境，减少污染，给临床操作带来很大的便利。
本发明采用离体小鼠皮肤渗透试验测定制剂的体外释药行为(图1)；采用刺痛感受测量仪模拟刺痛对健康受试者进行药效观察，联合采用4级口述分级评分法(Verbal rating score，VRS)和视觉模拟平分法(Visual analogucscale，VAS )评定麻醉镇痛效果(图2、3)。
图1不同处方丁卡因凝胶的体外累积释放图A4％丁卡因凝胶(○4％T)B含5％薄荷脑的4％丁卡因凝胶(●5％M+4％T)C含70％乙醇的4％丁卡因凝胶(■70％E+4％T)D含70％乙醇与5％薄荷脑的4％丁卡因凝胶(▲70％E+5％M+4％T)说明图中y轴为累积释放量，x轴为时间。
图中，单独丁卡因凝胶有一定的累积渗透量，单独使用70％乙醇与单独使用5％薄荷脑作促渗剂对丁卡因4h后的累积渗透量均有所增加，而联合应用70％乙醇与5％薄荷脑作促渗剂，则丁卡因随时间的累积渗透量大大增加。体外渗透试验表明，联合应用70％乙醇与5％薄荷脑作促渗剂能够显著增加丁卡因对完整皮肤的渗透量。
图2丁卡因凝胶与恩纳人体镇痛药效图(VAS评分)A含5％薄荷脑与含70％乙醇的4％丁卡因凝胶(◇)B4％丁卡因凝胶(■)C恩纳乳膏(▲)说明视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)采用一根长10cm的水平线段，两端标明0和10。0端代表无痛，10端代表剧烈的疼痛。让受试者在线段上标出自己疼痛的相应位置，然后用尺子量出疼痛的数值(cm)。数值越小说明麻醉镇痛效果越好，临床认为5cm以下为可接受的麻醉镇痛效果。图中y轴为VAS评分值，x轴为时间。A药在45min后即可产生临床可接受的麻醉镇痛效果，持续麻醉镇痛时间大于6h。恩纳乳膏在70min后产生临床可接受的麻醉效果，持续麻醉时间大于5h，A药的VAS分值明显小于恩纳乳膏和不含促渗剂的丁卡因凝胶。
图3丁卡因凝胶与恩纳人体镇痛药效图(VRS评分)A含5％薄荷脑与含70％乙醇的4％丁卡因凝胶(◇)B4％丁卡因凝胶(■)C恩纳乳膏(◆)
说明4级口述分级评分法(verbal rating score，VRS)分级标准0分，无痛；1分轻微疼痛；2分中等度疼痛；3分剧烈的疼痛，其中0分和1分为临床可接受的麻醉效果；2分和3分为临床不可接受的麻醉效果。
图中y轴为达到临床可接受麻醉镇痛效果人数百分率(以0分为标准)，x轴为时间。如用药40分钟后有50％的受试者经疼痛测试后感觉为0分(不痛)，则y值为50％。
A药在50min后即有80％以上的受试者感觉不痛，6h后仍有80％以上的受试者感觉不痛。效果明显好于不含促渗剂的丁卡因凝胶和恩纳乳膏。
本发明的临床试验受试验者16名健康受试者(6男，10女)，平均年龄为(20.2±1.5)岁，平均身高为(164.9±8.9)cm，平均体重为(56.5±9.5)kg。试验前健康受试者均签署知情同意书。
试验方法采用随机双盲设计，在健康受试者的双侧前臂掌侧选8块面积约4cm2区域，皮肤要求无破损且光滑，先用95％酒精擦拭去脂(利于凝胶渗透)，再将安慰剂与各种含药凝胶1g按事先设计的方案(各含药凝胶剂为8×8拉丁方设计，Tab 8)涂于其上，无过敏性胶布覆盖。40分钟后拭去药物，并用75％酒精擦去残留药物。
疼痛测试在用药30分钟后开始，在最初的120分钟每隔10分钟测一次，以后每隔20分钟测一次，持续6小时。采用4级口述分级评分法(verbalrating score，VRS)和视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评定麻醉效果。
VRS法分级标准0分，无痛；1分轻微疼痛；2分中等度疼痛；3分剧烈的疼痛，其中0分和1分为临床可接受的麻醉效果；2分和3分为临床不可接受的麻醉效果。VAS法采用一根长10cm的水平线段，两端标明0和10。0端代表无痛，10端代表剧烈的疼痛。让受试者在线段上标出自己疼痛的相应位置，然后用尺子量出疼痛的数值(cm)。
临床试验结果由临床实验作1说明本发明积累渗透量随时间增加而增加，其增加值远大于″恩纳″。
图2说明用VAS评分其分值明显低于″恩纳″。
图3说明用VRS评分，6小时内受试者感觉不痛。
结果表明，含5％薄荷脑+70％乙醇的丁卡因凝胶起效起效时间为(43.7±9.9)min，持续麻醉时间6h。EMLA乳膏起效时间为(72.5±79.4)min，不含透皮促进剂的丁卡因凝胶起效时间为(49.8±22.6)min。
比较现有技术，本发明的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂具有以下显著特点1，具有突出的麻醉、镇痛效果，具有起效时间短(少于1小时)，麻醉时效长，可达4-8小时，麻醉深度强，同时还兼具一定消毒抑菌作用。
2，其麻醉效果优于现有进口产品，对比试验表明本发明麻醉凝胶制剂起效时间 43±9.9分钟持续麻醉时间 6小时EMIA(恩纳)乳膏麻醉起效时间 72.5±79.4分钟持续时间 49.8±22.6分钟经临床实验认为麻醉效果很好。
3，它对完整皮肤渗透作用强，麻醉镇痛起效快(只需45分钟)，无明显刺激性，药效维持时间长(可达4-8小时)，同时具有杀菌消毒作用，使用药部位洁净无菌，临床可用于皮肤浅表的小手术(如包皮环切、尖锐湿疣及其他激光治疗)，静脉穿刺置管、腰穿、肌肉注射等，也可以用于纹眉、纹眼线、修眉、开双眼皮等医学美容手术的的局部麻醉镇痛。
权利要求
1.一种完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于它是由丁卡因碱基、增稠剂、促渗剂、pH调节剂配制而成的凝胶制剂。
2.如权利要求1所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于其组成成分为(重量比)a)局麻药 2.5-7.5b)增稠剂 1-5c)促渗剂 22-88d)pH调节剂适量e)蒸馏水 余量
3.如权利要求1或2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于所述的局麻药是丁卡因碱基或利多卡因。
4.如权利要求1或2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于所述的增稠剂是卡波姆，具体为卡波姆940，卡波姆934，卡波姆941。
5.如权利要求1或2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于所述的增稠剂也可以是CMC。
6.如权利要求1或2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于所述的促渗剂为2-8％薄荷脑，其细度少于200目；与药用无水乙醇20-80％。
7.如权利要求1或2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于所述的pH调节剂为浓度为0.1-1％三乙醇胺或1M NaOH。
8.如权利要求1、2所述的完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂，其特征在于取1～5％增稠剂在200～1000rpm转速搅拌状态下，分散于水中，形成凝胶基质，将2.5～7.5％丁卡因碱基与2～8％薄荷脑研匀过200目筛，搅拌状态下加入凝胶基质中混匀，再加入20～85％无水乙醇混匀，用0.1～1％的三乙醇胺或1M NaOH调节pH值为6～11，加蒸馏水至100％，继续搅拌混匀即得。
全文摘要
本发明关于一种完整皮肤表面局部麻醉镇痛凝胶制剂的制备及其用途，具体是以丁卡因碱基为主体，添加增稠剂、促渗剂、pH调节剂配置而成的凝胶制剂。该体系具有麻醉镇痛起效时间短，时效长，镇痛效能强等优点，同时还兼具一定消毒作用，是一种理想的完整皮肤表面麻醉镇痛凝胶制剂。本发明可广泛应用各种局部皮肤临床操作和医学美容手术等。
文档编号A61P23/02GK1626164SQ20031010920
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月9日 优先权日2003年12月9日
发明者陈红专, 刘毅, 周冠怀, 荣征星, 冯菊妹, 冯雪梅 申请人:上海第二医科大学