专利名称：亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(也称莲必治)的冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
亚硫酸氢钠穿心莲内酯，系将从穿心莲(Andrographis paniculate Nees)叶中提取分离所得的穿心莲内酯(Andrographolide)，经与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐，具有清热解毒，抗菌消炎之功效，本品试用于临床对菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃体炎及上呼吸道感染等疾患，具有良好的疗效(孟正木.穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物的结构研究.药学学报，1981，16(8)571～574.)。目前，由亚硫酸氢钠穿心莲内酯制成的灭菌水溶液(莲必治注射液)已收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十九册P168。国外未见报导。穿心莲内酯的二萜双环与五元内酯环是抗炎解热的必要条件，若结构破坏，药物疗效就降低。由于内酯环易于水解，因此亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射液在贮存过程中不稳定，放置一段时间后pH值会明显降低，同时含量有所下降，从而影响疗效。
发明内容
本发明公开了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的稳定的注射用制剂，即亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂(也称注射用莲必治)，具体内容如下本发明的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，含下列组分及重量比亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份赋形剂0.1～2份上述赋形剂优选甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸或右旋糖酐。
优选的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂组成为亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份甘露醇0.4份单剂量优选每一支中含主药亚硫酸氢钠穿心莲内酯0.1g～0.75g。
用本发明的组分及重量比制备的冻干制剂外观均较饱满，溶解性好，溶解后溶液澄明度好，pH稳定，符合药典上对冻干制剂的要求。
本亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其冻干前溶液的pH为3～9，冻干后再溶解时pH为3～9。优选冻干前溶液的pH为4～6，冻干后再溶解时pH为4～6。
上述亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂，加注射用水溶解，加入针用活性炭，搅拌，脱炭，溶液用氢氧化钠溶液调节pH，加注射用水至规定量后，用微孔滤膜过滤，得滤液，分装，冻干，扎封，即得。其中加入注射用水的总量优选为亚硫酸氢钠穿心莲内酯重量的5～10倍。
一般地，临床用样品每单位剂量规格为0.25g。更优选的配方及制备方法如下取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g，甘露醇100g，加注射用水1.8L溶解，按0.1％(w/v)浓度加入针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用2％氢氧化钠溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水至2L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，检验合格后，分装，每单位灌装2ml溶液，冻干，扎封，即得。
将上述制得的注射用莲必治样品，采用抗生素玻璃模制瓶包装，置于高温60℃、相对湿度90％、4500LX光照条件下，分别在0、5、10天取样。对注射用莲必治进行影响因素试验考察。
考核项目分别为性状、溶液的澄清度与澄明度、水分、pH值、有关物质(％)、亚硫酸氢钠穿心莲内酯的含量(％)。
检测方法参照《中成药 部颁标准 第十九册》“莲必治注射液”的检测方法。试验结果见表1、2、3。
表1 注射用莲必治60℃影响因素试验结果考核项目0天 5天 10天白色或类白色冻白色或类白色冻白色或类白色冻性状干块状物或粉末干块状物或粉末干块状物或粉末溶液的澄清度溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清澄明，微量白点、 澄明，微量白点、 澄明，微量白点、澄明度无异物，合格 无异物，合格 无异物，合格pH值4.98 4.99 4.97水分(％)2.7 2.6 2.6有关物质(％)1.81 1.86 1.24亚硫酸氢钠穿心100.67100.27100.95莲内酯(％)表2 注射用莲必治相对湿度90％影响因素试验结果考核项目0天 5天 10天白色或类白色冻干 白色或类白色冻白色或类白色冻干性状块状物或粉末 干块状物或粉末块状物或粉末溶液的澄清度溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清澄明，微量白点、 澄明，微量白点、 澄明，微量白点、澄明度无异物，合格 无异物，合格 无异物，合格
pH值 4.98 4.98 4.99水分(％) 2.7 2.9 2.7有关物质(％) 1.81 2.07 1.71亚硫酸氢钠穿心莲100.67 100.73100.00内酯(％)表3 注射用莲必治4500LX光照影响因素试验结果考核项目 0天 5天 10天白色或类白色冻干白色或类白色冻白色或类白色冻干性状块状物或粉末干块状物或粉末块状物或粉末溶液的澄清度 溶液澄清溶液澄清 溶液澄清澄明，微量白点、澄明，微量白点、 澄明，微量白点、澄明度无异物，合格无异物，合格 无异物，合格pH值 4.984.99 5.00水分(％) 2.7 2.5 2.6有关物质(％) 1.811.24 1.89亚硫酸氢钠穿心莲100.67 100.77100.22内酯(％)结论注射用莲必治在高温60℃、相对湿度90％、4500LX光照条件下放置10天，性状、溶液的澄清度与澄明度、pH值、水分、有关物质(％)、亚硫酸氢钠穿心莲内酯含量(％)均无明显变化。
将本发明注射用莲必治与莲必治注射液(水针)在同样室温条件下留样观察，结果见表4、表5表4 注射用莲必治室温留样考察结果考核项目 0月 12月 24月白色或类白色冻白色或类白色冻白色或类白色冻性状干块状物或粉末干块状物或粉末干块状物或粉末澄明度符合规定 符合规定 符合规定pH值 5.02 4.99 4.96有关物质(％) 1.82 2.19 2.16亚硫酸氢钠穿心莲内101.25101.00100.8酯(％)
表5 莲必治注射液(小针)室温留样考察结果考核项目 0月 12月 24月性状 澄清溶液澄清溶液 澄清溶液澄明，微量白点、澄明，微量白点、 澄明，微量白点、澄明度无异物，合格无异物，合格 无异物，合格pH值 4.583.96 3.62亚硫酸氢钠95.393.6 91.8穿心莲内酯(％)结论经过24个月的考察，莲必治注射液(小针)中亚硫酸氢钠穿心莲内酯含量有所降低，pH值有明显降低，已超出范围(《中成药 部颁标准 第十九册》中，注射液的pH值应为4.0～6.0)。而莲必治冻干制剂的含量及pH值几乎无变化，质量稳定。
本发明注射用莲必治溶血性试验表明注射用莲必治在试管里终浓度为0.25mg/ml时对家兔红细胞无溶血和凝聚作用；注射用莲必治刺激性试验表明家兔耳缘静脉滴注注射用莲必治37.5mg/kg，每日静脉注射一次，连续滴注3天，无明显的刺激作用；注射用莲必治过敏性试验合格，豚鼠隔日每只腹腔注射浓度为2.5mg/ml的注射用莲必治0.5ml，共3次，分别与首次注射后的第14天和第21天进行攻击，结果均未出现过敏性反应症状。
具体实施例方式
实施例1配方亚硫酸氢钠穿心莲内酯 250g甘露醇100g加水至2L制备方法取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g，甘露醇100g，加注射用水1.8L溶解，加入1.8g针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用2％氢氧化钠溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水至2L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，分装，每单位灌装2ml溶液，冻干，扎封，即得。
实施例2
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 100g乳糖 120g加水至1L制备方法取亚硫酸氢钠穿心莲内酯100g，乳糖120g，加注射用水0.9L溶解，加入0.9g针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水至1L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，分装，每单位灌装1ml溶液，冻干，扎封，即得。
实施例3亚硫酸氢钠穿心莲内酯 750g甘氨酸 200g加水至 6L制备方法取亚硫酸氢钠穿心莲内酯750g，甘氨酸200g，加注射用水5.4L溶解，加入5.4g针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水至6L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，分装，每单位灌装6ml溶液，冻干，扎封，即得。
实施例4亚硫酸氢钠穿心莲内酯 500g右旋糖酐 150g加水至 4L制备方法取亚硫酸氢钠穿心莲内酯500g，右旋糖酐150g，加注射用水3.6L溶解，加入3.6g针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水4L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，分装，每单位灌装4ml溶液，冻干，扎封，即得。
权利要求
1.亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其特征是含下列组分及重量比亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份赋形剂 0.1～2份。
2.权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其中赋形剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸或右旋糖酐。
3.权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其特征是含下列组分及重量比亚硫酸氢钠穿心莲内酯1份甘露醇 0.4份。
4.权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其特征是单剂量为每一支中含主药亚硫酸氢钠穿心莲内酯0.1g～0.75g。
5.权利要求1、2、3或4的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其特征是冻干前溶液的pH为3～9，冻干后再溶解时pH为3～9。
6.权利要求5的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂，其特征是冻干前溶液的pH为4～6，冻干后再溶解时pH为4～6。
7.权利要求1至6中任一项亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂，加注射用水溶解，加入针用活性炭，搅拌，脱炭，溶液用NaOH溶液调节pH，加注射用水至规定量后，用微孔滤膜过滤，得滤液，分装，冻干，扎封，即得。
8.权利要求7的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法，其中加入注射用水的总量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯重量的5～10倍。
9.权利要求7的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法，按每单位剂量含0.25g亚硫酸氢钠穿心莲内酯计，用如下方法制备取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g，甘露醇100g，加注射用水1.8L溶解，按0.1％w/v浓度加入针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭，溶液用2％NaOH溶液调节pH值4.0～6.0，加注射用水至2L后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得滤液，分装，每单位灌装2ml溶液，冻干，扎封，即得。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(也称莲必治)的冻干制剂及其制备方法，其特征是含亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂。本发明的注射用莲必治质量稳定，外观饱满，溶解性好，再溶解后溶液澄明度好，pH稳定。
文档编号A61K31/365GK1554338SQ20031011272
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年12月23日
发明者易八贤, 耿伯显 申请人:南京易川药物研究所