专利名称：加兰他敏缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及神经系统药物加兰他敏缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
加兰他敏是50年代前苏联学者从石蒜科植物雪莲花Galanthus woronovii和水仙属植物Narcissus spp.分离得到的菲啶类生物碱。随着对老年性痴呆病机理认识深入，加兰他敏作为第二代胆碱酯酶抑制剂进行了进一步研究。1987年美国Davis Bonnie率先获得了加兰他敏治疗老年性痴呆专利。加兰他敏于2000年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首次上市，2001年获美国FDA许可用于治疗阿尔茨海默症，现已在25个国家上市。临床用于改善阿尔茨海默病患者总体功能。该药具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱酯酶，并且能够调节脑内的烟碱受体位点，可显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。大多数患者耐受良好，毒副作用较低。常见初始剂量或高剂量的副作用为恶心、呕吐、头晕、口干等症状，在适应或停药后可消失，无心、肝、肾毒性，无致癌作用，故可长期服用。用药周期为2-3个月，我国于60年代从国产紫花石蒜、红花石蒜分离得到加兰他敏，始收载于1977年版中国药典，用其氢溴酸盐，用来治疗重症肌无力，小儿麻痹症后遗症，术后肠肌麻痹，尿潴留以及作为箭毒的解毒药。我国于1999年批准该药用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。现已公开的制剂有胶囊、片剂、口服液、分散片等，国内临床使用方法为一日4次。加兰他敏普通制剂具有在血浆中通常快速上升(较小的Tmax和较高的Cmax)并快速下降(6-8小时达到低谷)的特点。老年痴呆症病人自主意识差，每日数次给药，患者易产生对抗的情绪，因此减少给药次数，可提高病人服药的顺应性，将加兰他敏制成缓释制剂，可解决此类问题。CA1326632专利公布了加兰他敏缓释制剂的制造，中国专利CN99814988公开了一种制造加兰他敏缓释制剂的膜控释制剂。
本发明在以上专利技术的基础上，发明了利用骨架型缓释技术制成的缓释制剂以及该缓释制剂的制备方法。与现有技术相比，制造方便，成本低廉，效果优良，避免药物在血浆中峰谷效应，用药次数降至一日2次；因此，方便了医患双方；按《药物经济学》观点，减少了沉没成本，避免了有效资源浪费。
发明内容
本发明的缓释制剂，活性成分加兰他敏化学名是11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef](2)苯并氮杂-6-醇氢溴酸盐。
本发明提供了加兰他敏一种新的药物制剂，该制剂能12小时提供加兰他敏的缓释。
本发明的加兰他敏缓释制剂包括片剂、胶囊剂或其他可口服的剂型。
本发明还提供了加兰他敏缓释制剂的制备方法。
本发明的加兰他敏缓释制剂，包含加兰他敏和缓释基质以及药物可接受的载体。
本发明的缓释制剂制备方法，包括将加兰他敏与适宜的缓释基质、稀释剂等成分混合均匀，加入粘合剂制粒，所得湿颗粒烘干至一定程度，加入润滑剂，压制成适当规格和大小的片剂。
本发明的加兰他敏缓释制剂，加兰他敏的用量为4mg--40mg。
本发明的加兰他敏缓释制剂，其中的缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的10％(重量百分数)以上。
在使用不同的缓释材料制剂时用量不同。缓释材料羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、乳糖等在制剂中的用量为10-90％，聚乙烯吡咯烷酮为0.5-10％。
本发明的加兰他敏缓释制剂，所述的必要的辅料组分为稀释剂，可以选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糖粉中的一种或其组成的混合物，其用量占所述片剂的1％-50％(重量百分数)。
本发明的加兰他敏缓释制剂，所述的必要的辅料组分为粘合剂，可以选自具有粘合特性的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糖浆的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的1％-20％(重量百分数)。
本发明的加兰他敏缓释片剂，在压成片剂前，可加入有效量的药学上可接受的润滑剂，包括硬脂酸镁、滑石粉等中的一种或其组成的混合物。其用量占所述片剂的0.1％-5％(重量百分数)。
本发明的加兰他敏缓释制剂在稳定性、释放度，生物利用度，副作用、治疗效果等方面均优于现有技术。
与现有技术相比，本发明的加兰他敏缓释制剂制造方便，成本低廉，释放稳定，效果优良，避免药物在血浆中峰谷效应，用药次数降至一日1-2次；因此，方便了医患双方；按《药物经济学》观点，减少了沉没成本，避免了有效资源浪费，产生了意想不到的效果。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1氢溴酸加兰他敏缓释片10mg/片氢溴酸加兰他敏10.0g羟丙甲纤维素(HPMC)35.0g海藻酸钠 15.0g预胶化淀粉25.0g乳糖 20.0g聚乙烯吡咯烷酮0.5g共制成1000片制备工艺将氢溴酸加兰他敏、羟丙甲纤维素、海澡酸钠、预胶化淀粉、乳糖分别粉碎过80目筛，混合均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂制粒，干燥、整粒，压片即得。
实施例2氢溴酸加兰他敏缓释胶囊10mg/粒氢溴酸加兰他敏 10.0g羟丙甲纤维素(HPMC) 35.0g海藻酸钠15.0g
预胶化淀粉25.0g乳糖 20.0g聚乙烯吡咯烷酮0.5g共制成1000粒制备工艺将氢溴酸加兰他敏、羟丙甲纤维素、海澡酸钠、预胶化淀粉、乳糖分别粉碎过80目筛，混合均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂制粒，干燥、整粒，装入胶囊即得。
权利要求
1.一种加兰他敏缓释制剂，其特征是包括加兰他敏或其药学上可接受的盐，缓释基质和/或药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，能至少12小时提供加兰他敏的缓释。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中加兰他敏的量为4-40mg。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
5.根据权利要求1-3所述的缓释制剂，其中缓释基质的量占所述制剂的10％以上。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述的药物可接受的载体选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糖粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述的药物可接受的载体的量占所述剂型的1-50％。
8.根据权利要求1所述的缓释制剂，是片剂、胶囊剂或其他可口服的制剂。
9.权利要求1的缓释制剂，每单位剂量含有的组分为氢溴酸加兰他敏5--40mg/剂羟丙甲纤维素 10--90mg/剂海藻酸钠 10--90mg/剂预胶化淀粉10--90mg/剂乳糖 10--90mg/剂聚乙烯吡咯烷酮0.5-10mg/剂
10.权利要求1的缓释制剂，每剂含有的组分为氢溴酸加兰他敏10mg/剂羟丙甲纤维素 35mg/剂海藻酸钠 15mg/剂预胶化淀粉25mg/剂乳糖 20mg/剂聚乙烯吡咯烷酮0.5mg/剂
全文摘要
本发明涉及神经系统药物加兰他敏缓释制剂及其制备方法，本发明的制剂能至少12小时提供加兰他敏的缓释，本发明的缓释制剂，其中加兰他敏的量为4－40mg，缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、乳糖、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
文档编号A61K9/52GK1543959SQ200310115720
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月28日 优先权日2003年11月28日
发明者李思成 申请人:李思成