专利名称：水溶性青蒿素制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及青蒿素药物制剂，特别是水溶性青蒿素制剂的制备方法。
背景技术：
青蒿素是我国1986年批准上市的优良抗疟药，具有速效、低毒、对抗氯喹原虫株有效等特点。当时是以青蒿素栓剂上市，未有其它剂型。后由于体外药效学试验表明青蒿素衍生物(双氯青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚)的效价比青蒿素高若干倍，因而使青蒿素类药物的研发放弃了母体而专著于其衍生物。但青蒿素衍生物的价格却比青蒿素高4倍以上，且其稳定性都不及青蒿素优。
中国发明青蒿素抗疟至今已30年，但由于青蒿素衍生物制剂在国际市场上价格高企，不能进入发展中国家的公立医疗机构(中国、越南除外)，因而全球95％的疟疾病人仍然用不上最优秀的抗疟药青蒿素。
最近，李国桥等通过临床试验证明，青蒿素的抗疟效价在病人体内与体外试验结果截然不同等剂量的青蒿素与双氢青蒿素在病人体内的杀虫速度无明显区别。这表明青蒿素进入体内后迅速转化为双氢青蒿素而发挥杀虫作用，在实验室条件下或工业生产亦已证明，以青蒿素为原料合成双氢青蒿素，其得率在90％以上。有鉴于此，把青蒿素直接制成各种制剂，包括水溶性注射剂、口服剂和栓剂等，将可大大降低成本而广泛进入发展中国家的公立医疗机构，使全球大多数疟疾患者用得上青蒿素。由于青蒿素的稳定性良好，现有几种衍生物的稳定性均不如青蒿素，从而更有理由重新肯定以青蒿素直接研制各种制剂的优越性。
发明内容
本发明的目的是将难溶于水的青蒿素，采用药物增溶剂羟丙基环糊精(HPB)制成包合物，进而制成水溶性的注射用青蒿素，从而使其发挥速效的特点，用于治疗不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者。
本发明的另一个目的，在于改善青蒿素的水溶性以后，对其片剂、栓剂、透皮吸收制剂等不仅能大幅度提高生物利用度，提高疗效，而且可以降低成本。
基于当前在环糊精类辅料中，HPB在增溶能力、提高药物稳定性以及安全性上均较好，故选取用HPB对药物进行包合。对包合物验证、药物含量测定、制备方法、制备工艺各条件和稳定性等进行了考察，制得了包合物，提高了水溶性，制成了水溶性良好的注射用青蒿素。
本发明的目的是这样实现的一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，该方法是用增溶剂10-20份加蒸馏水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加剂0-20份，在0-80℃水浴搅拌反应2-8水时后室温放置12-18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
——所述的增溶剂有羟丙基环糊精(HPB)，二甲基环糊精，羟乙基环糊精，以羟丙基环糊精为佳。
——所述的添加剂有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以乙醇为佳。
——所述的干燥有在真空度0.08Mpa下减压真空干燥，或-40℃的冷冻干燥或喷雾干燥，以减压真空干燥为佳。
本发明方法制得的青蒿素包合物为白色透明晶状或粉末状，包合物验证经外光谱中原青蒿素的1736.7cm-1的内酯峰和832.9cm-1、882.9cm-1、1116.9cm-1、过氧基峰均在包合物光谱中消失，说明青蒿素和HPB产生了包合作用，形成了包合物。
包合物中药物青蒿素的含量测定采用中国药典2000年版的青蒿素的含量测定法，经扫描，仅在290.5nm处有青蒿素的最大吸收，而HPB无吸收，吸收光谱与克分子吸收光谱一致，因此确定在290.5nm测定吸收度，计算含量。
本发明的方法简易，重现性好，成本低廉，很易制成注射剂，从而可发挥青蒿素速效治疗疟疾的特点，给不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者带来福音。
具体实施例方式
实施例1称取20份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水75份，加入青蒿素1份，乙醇16份，在恒温水浴中50℃搅拌反应4小时。室温放置16小时，滤过，得滤液约65份，再以除菌过滤，滤液冷冻干燥，得白色粉末状包合物。包合率79％。
实施例2称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水40份，加入青蒿素0.5份，在恒温水浴中80℃搅拌反应2小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
实施例3称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水40份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒温水浴中50℃搅拌反应4小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液在80℃水浴中，真空度0.08Mpa下减压浓缩至干，真空干燥得白色透明晶体固体。
该固体在常温下，溶于30份蒸馏水中，其溶液与浓缩前滤液及纯客体物点于一薄层板上，结果三个样品的斑点完全一致。
实施例4称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水30份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒温水浴中50℃搅拌反应1小时，再在50-36℃搅拌4小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
实施例5称取HPB 5g，加蒸馏水20ml溶解，至烧杯中，加含青蒿素0.5g的6ml乙醇溶液，搅拌8小时，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
在用于治疗疟疾患者时，可按医生所嘱剂量，用注射用水溶解后，即可注射。
权利要求
1.一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，其特征在于该方法是用增溶剂10-20份加蒸馏水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加剂0-20份，在0-80℃水浴搅拌反应2-8水时后室温放置12-18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的增溶剂有羟丙基环糊精(HPB)，二甲基环糊精，羟乙基环糊精，以羟丙基环糊精为佳。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的添加剂有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以乙醇为佳。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的干燥有在真空度0.08Mpa下减压真空干燥，或-40℃的冷冻干燥或喷雾干燥，以减压真空干燥为佳。
全文摘要
本发明涉及一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，特征在于该方法是用增溶剂10－20份加蒸馏水20－80份加青蒿素0.5－1份加添加剂0－20份，在0－80℃水浴搅拌反应2－8水时后室温放置12－18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。本发明的方法简易，重现性好，成本低廉，很易制成注射剂，从而可发挥青蒿素速效治疗疟疾的特点，给不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者带来福音。
文档编号A61K31/357GK1554336SQ200310117479
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年12月23日
发明者刘旭, 孙淑玲, 张美义, 宋健平, 施凛荣, 周克鼎, 李国桥, 刘 旭 申请人:广州国桥医药研究有限公司