银杏叶口腔崩解片及其制备方法

专利名称：银杏叶口腔崩解片及其制备方法
专利说明银杏叶口腔崩解片及其制备方法 本发明涉及一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物制剂，尤其是治疗冠心病、心绞痛、急性脑梗塞，以及脑动脉硬化或脑循环障碍等疾病的一种口腔崩解片。银杏叶又称白果叶，银杏叶入药始于明代，据记载用于治疗肺虚咳喘及心脏疾患，目前临床上多用于心脑血管疾病、哮喘、外周血管等疾病的治疗。近年来大多以银杏叶提取物作为原料，采用现代制剂技术制成各种各样的不同剂型，以方便广大患者和医务工作者使用。
一.药理及药效银杏叶提取物(GbE)的化学成分种类较多。GbE主要含有24％的黄酮甙和6％的总内酯。其中黄酮甙包括槲皮素、山茶酚和异鼠李黄素等；总内酯包括银杏内酯A、B、C、M、J和白果内酯等。此外GbE还有17种氨基酸和Ca2+、Mg2+、P、Sr、Fe等微量元素，其药理作用如下1.拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集 GbE中银杏内酯是天然的PAF受体拮抗剂，其中以银杏内酯B活性最强。董竞成等人证实将血小板活化因子(PA)加入血小板孵化液后能引起离体气管条强烈收缩，使肺组织β-肾上腺受体的数量减少；先用银杏内酯预处理后，则能拮抗PAF的这种作用，舒张支气管，从而治疗哮喘。方恩伟等人在沙土鼠双侧颈总动脉结扎缺血再灌注损伤模型中发现血PAF增高，给予银杏内酯后可明显降低血PAF，从而减轻缺血性脑损伤，缩小梗塞范围，减轻脑水肿。
2.抗氧化消除氧自由基 银杏黄酮类有显著的消除氧自由基，调节多种抗氧化酶活性并有直接抗氧化作用。Kose等将不同浓度的银杏叶提取物加入健康人红细胞悬液中，然后加入过氧化氢造成损伤，发现GbE可减少膜脂质过氧化丙二醛的生成，并呈时间和剂量依赖性，结果还显示GbE的抗氧化作用强于水溶性抗氧化剂(维生素C、谷胱甘肽等)，与脂溶性的抗氧化(生育酚)作用相似。
3.扩张血管 李旭光等人实验证实GbE有抑制血管紧张素转化酶(ACE)的作用，使血管紧张素生成减少，醛固酮及儿茶酚胺分泌减少，故有扩张心脑血管、外周血管、降低血管阻力的作用。
4.降血脂，减少病理性红细胞积聚，显著改善血液流变学异常 耿秀芳用GbE总黄酮给大白鼠腹腔注射后40d，血清甘油三酯含量明显降低(P＜0.05)、赵中杰等实验证实GbE中的微量元素也能改善动脉粥样硬化患者脂质代谢。
5.对神经系统的作用 GbE能使大白鼠海马区的毒蕈碱胆碱受体增加，并使大鼠皮层区去甲肾上腺素的更新增加，能改善和促进学习记忆的功效。GbE及其内酯还能保护小鼠神经元对抗谷氨酸的损伤，阻止谷氨酸诱发的Ca2+内流的升高，并逆转谷氨酸诱导的下丘脑弓状神经元核面积的减少。
6.其它作用 周本宏认为GbE有直接松弛气管平滑肌的作用。渊宇政临床试验证实GbE有免疫调节作用，可提高血清免疫球蛋白含量，使外周血T淋巴细胞CD3+/CD4+比值升高。Mukhtar等发现GbE能抑制B[a]P代谢和B[a]ponA加成物形成，有抗癌作用。Braquet报道GbE中银杏内酯B有抗过敏作用。
二.临床应用1.心脑血管疾病 银杏叶提取物(GbE)对冠心病及心绞痛、高血压、低血压、高血脂等均有良好疗效。临床应用证实，其有效率可达90％以上。临床主要应用于治疗脑血管痉挛、老年脑血管病、老年性痴呆、脑外伤后遗症等。
2.呼吸系统疾病 耿志广等用银杏叶片治疗缓解期哮喘患者30例。用药后治疗组与对照组相比其气道高反应性，肺功能有明显改善，差异有显著性，证实银杏叶提取物能显著降低哮喘患者的气道高反应性，并改善肺功能，对哮喘防治有积极意义。
3.泌尿系统疾病 银杏提取物(GbE)可改善肾循环，减轻炎症细胞浸润，减少细胞因子的产生从而改善肾损害。据报道，杨文青等用银杏叶胶囊治疗糖尿病肾病31例，证实患者血糖24h尿蛋白，血β2-MG、Bun、Cr等指标治疗后均改善显著。
4.消化系统疾病 李薇用复方银杏叶冲剂治疗乙肝86例，亦证实银杏叶具有改善肝微循环，减轻其纤维化的作用。有报道银杏丙酯对胃溃疡也有一定保护作用。
5.其它应用 西德一项研究发现银杏内酯B有增强癌细胞对化疗剂的敏感性，可用于转移性癌症的治疗，对EB病毒也有一定作用。GbE具有显著的抗缺血效果，对外周循环障碍疾病的间歇性跛行也有治疗价值[1]。
三.存在的问题现有的银杏叶提取物制剂有注射液以及多种传统的口服制剂。
由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外，传统的口服制剂在服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。
注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等[2、3]，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。本发明的目的在于弥补现有银杏叶提取物制剂制备技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且不必饮水，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，随唾液下咽即可完成服药的银杏叶口腔崩解片及其制备方法。
一.处方 本发明所述及的银杏叶口腔崩解片，包括原料药物银杏叶提取物，共需要以下8类原、辅材料，其中不作微囊或包衣处理时，则不使用囊材或包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。
1.银杏叶提取物 10～50％，2.填充剂10～80％，3.崩解剂2～30％， 4.矫味剂1～40％，5.助流剂0.01～5％， 6.润滑剂0.3～3％，7.囊材或包衣材料0～60％， 8.泡腾剂0～30％。
其中
填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉等任意一种或两种以上的混合物。
崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物。
矫味剂——甘露醇、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物。
助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物。
润滑剂——硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。
囊材或包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
泡腾剂——柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
二.制备方法 本发明所述及的银杏叶口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
鉴于银杏叶提取物有令较强的苦味，本发明可采用三种不同方法进行矫味或掩味1.采用矫味剂直接矫味；2.预先将银杏叶提取物制成微囊以掩味；3.预先将银杏叶提取物进行粉末包衣以掩味，具体制备方法如下第一步 银杏叶提取物的予处理方法(直接矫味法不用)1.直接矫味法——本法对银杏叶提取物不作处理，直接进入第二步；2.预制微囊掩味——取选定的囊材，用蒸馏水溶解并稀释至适当浓度，加入助流剂并混合均匀，再与银杏叶提取物一起采用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥后备用；
3.粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶酶溶解并稀释至适当浓度备用，再取银杏叶提取物置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步 将矫味剂与银杏叶提取物或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等，因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片。另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片则可克服此问题，产生良好的治疗效果。
口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药。尤其为老人、小儿、吞咽困难或取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善其口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题[4]。
据03148531.6号专利《复方丹参口腔崩解片及制备方法》所公开的说明书介绍，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为5分钟左右全部溶散[5]。
银杏叶提取物的主要适应症是治疗冠心病、心绞痛、急性脑梗塞，以及脑动脉硬化或脑循环障碍等疾病，大多数患者为老年群体，其中有相当一部分患者吞咽食物尚且不很方便，而其它大多数口服制剂还存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，再加注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点，因此本发明所述及的银杏叶口腔崩解剂，其优势就显得更加突出。为了更好的说明本发明所述银杏叶口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法、予制微囊掩味法及粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下实施例一 直接矫味法一.处方1.原料——银杏叶提取物40g；2.泡腾剂——柠檬酸18g；碳酸氢钠14g；3.填充剂——微晶纤维素20g，甘露醇79g；4.助流剂——微粉硅胶4g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮16g；6.矫味剂——阿斯巴甜8g，薄荷香精0.4g；7.润滑剂——硬脂酸镁0.6g；总重200g，共制成1000片，200mg/片，银杏叶提取物含量20％。
二.制备方法第一步 取银杏叶提取物、阿斯巴甜和薄荷香精，分别过40目筛，混合均匀，得已经矫味的银杏叶提取物原料备用；第二步 取微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过40目筛，混合均匀，再将经矫味的原料加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；第三步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例二 予制微囊掩味法一.处方1.原料——银杏叶提取物40g；2.囊材——明胶15g，聚乙二醇8g；3.填充材料——甘露醇111.3g；4.崩解剂——交联羧甲基纤维素钠20g；5.助流剂——微粉硅胶4.4g；6.矫味剂——甜菊甙4g，人参香精0.4g；7.润滑剂——硬脂酸镁0.6g；总重203.7g，共制成1000片，203.7mg/片，银杏叶提取物含量19.6％。
二.制备方法第一步 取明胶、聚乙二醇用蒸馏水配成一定浓度的溶液后加入微粉硅胶混匀作为囊材备用；第二步 取银杏叶提取物用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥，过0.5mm筛，备用；第三步 将甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、甜菊甙和人参香精混合均匀，再和过筛后的微囊混合使均匀，加入硬脂酸镁，混合使均匀；第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例三 粉末包衣掩味法一.处方1.原料——银杏叶提取物40g；2.包衣材料——乙基纤维素12g，EudragitE100 8g，EudragitNE30D 3.3g；3.填充剂——甘露醇111.3g；4.助流剂——微粉硅胶4.4g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮16g；6.矫味剂——阿斯巴甜4g，香橙香精0.4g；7.润滑剂——硬脂酸镁0.6g；总重200g，共制成1000片，200mg/片，银杏叶提取物含量20％。
二.制备方法第一步 取乙基纤维素、EudragitE100和EudragitNE30D用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；第二步 取银杏叶提取物置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥后过0.6mm筛，备用。
第三步 将甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜和香橙香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁，混匀，第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
上述实施例的崩解时限和片子硬度数值如下实施例 崩解时限(秒) 片子硬度(牛顿)1 ＜45秒 18-322 ＜60秒 18-303 ＜60秒 18-27部分参考资料如下1.唐灵，苏珂.银杏叶提取物的药理及临床应用进展.华夏医学2001，6-14(3)P.401-4032.王虎军，李燕红.银杏叶提取物注射液致血管红肿.药物不良反应杂志2003，1P.543.苏琴，彭朝津，李平生，楚勤英.银杏叶提取物静滴致过敏性咳嗽.药物不良反应杂志2003，1P.544.张辉，樊红灿.口腔崩解片的研制.《海南医学2003，14(9)P.88-905.张成飞.银杏叶提取物的生产工艺.复方丹参口腔崩解片及制备方法.中国专利03148531.6号。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物制剂银杏叶口腔崩解片，由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，以适当的配比，经特定的方法制备而成，其特征在于各原辅料之间的配比如下银杏叶提取物(10～50)％，填充剂(10～80)％，崩解剂(2～30)％，矫味剂(1～40)％，助流剂(0.01～5)％，润滑剂(0.3～3)％。
2.按照权利要求1所述及的5种辅料，其特征在于各自的选择种类如下填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉等任意一种或两种以上的混合物；崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物；矫味剂——甘露醇、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物；助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物；润滑剂——硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。
3.一种用于权利要求1所述及的银杏叶口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成第一步银杏叶提取物的予处理；(1)直接矫味——本法对银杏叶提取物不作处理，直接进入第二步；(2)预制微囊掩味——取选定的囊材，用蒸馏水溶解并稀释至适当浓度，加入助流剂并混合均匀，再与银杏叶提取物一起采用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥后备用；(3)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶酶溶解并稀释至适当浓度备用，再取银杏叶提取物置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得银杏叶提取物粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步将矫味剂与银杏叶提取物或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于第一步的(2)和(3)中任一种方法，都需要预先使用囊材或包衣材料对银杏叶提取物进行掩味处理。
5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于用于掩味处理的囊材或包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加入辅料泡腾剂。
7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗心脑血管系统疾病的药物制剂，尤其是一种治疗冠心病、心绞痛、急性脑梗塞，脑动脉硬化等疾病的银杏叶口腔崩解片。本发明的目的在于弥补现有银杏叶提取物制剂制备技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且方便服用的银杏叶口腔崩解片及其制备方法。以银杏叶提取物为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用囊材或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。
文档编号A61K9/20GK1555843SQ20031012385
公开日2004年12月22日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者蒋海松, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司