专利名称：预防和治疗吗啡心理依赖和止痛耐受性的黄连素药物组合物的制作方法
技术领域：
概括地讲，本发明涉及一种预防和治疗麻醉性止痛剂的有害作用的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含黄连素作为有效成分的药物组合物，其中该药物组合物对吗啡的心理依赖和吗啡引起的自发性运动活动具有抑制作用。
滥用瘾性药者通常患有心理依赖症，即因瘾性药物的欣快作用而强迫连续给药，尽管该药物可能产生不良影响，而且这种药物包括吗啡或其衍生物、可卡因以及甲基苯异丙胺或其衍生物。
吗啡是一种麻醉性止痛剂，其具有心理兴奋作用，最普通的症状是使用相对高剂量时或者虽然剂量低却长期反复使用时的幻觉和谵妄。这种心理毒性事件因反复施用吗啡而增强，并由此产生非常高的生理和心理依赖。换言之，滥用的瘾性药物的主要性质是刺激中枢神经系统，并且增强对连续用药的心理渴望。滥用的瘾性药物通过连续给药增强自发性运动活动，并诱导对它的心理依赖。
滥用的瘾性药物的连续给药，导致多巴胺的耗竭，并降低多巴胺在神经系统中的活性。为了补偿降低的多巴胺活性，多巴胺神经元被激活。因而，突触后的多巴胺受体变得非常敏感，自发性运动活动增加，导致对连续用药的强烈渴望的发展。由于吗啡的这种改变心理状态的作用，依赖吗啡的使用者正在不断地增加。因为这种吗啡的滥用导致严重的社会问题，所以急需开发用于治疗和预防吗啡成瘾的药剂。
背景技术：
韩国专利10-0277481公开了靛红肟衍生物，其充当兴奋氨基酸之神经毒性作用的拮抗剂，因而可用于治疗中枢神经系统中兴奋氨基酸依赖性疾病、脑血管病、心理疾病等。然而，目前尚未开发出对自发性运动活动和心理依赖的增加具有明显治疗和预防功效的药物，所述自发性运动活动和心理依赖的增加是因为滥用诸如吗啡等瘾性药物而导致的。因而，滥用瘾性药物的问题在于其具有有害的副作用，如自发性运动活动的增加和心理依赖的发展。特别地，瘾性药物的滥用和成瘾已经导致了严重的社会问题。
另一方面，止痛剂是抑制或缓解急性疼痛常用的医疗性药物。止痛剂通常分为麻醉性和非麻醉性两类。临床上已经使用麻醉性止痛剂治疗晚期癌症患者的急性疼痛，因为它们对内脏疼痛具有优异的止痛效果。然而，如上所述，当麻醉性止痛剂以相对高剂量给药或者虽然剂量低却长期反复给药时，会使止痛剂的习惯性用药以及对止痛剂的渴望得到发展。此外，当使用者反复地使用规定量的麻醉性止痛剂时，其对止痛剂的耐受性迅速发展，导致止痛剂的止痛效果降低。因而，麻醉性止痛剂应以增加的剂量使用，以便获得所需的止痛效果。这种麻醉性止痛剂的剂量的增加，导致不同的副作用，因而对人具有严重的毒性。
作为麻醉性止痛剂的代表性实例，已知吗啡是目前所开发的止痛剂中止痛效果最高的止痛剂。然而，反复给用吗啡会导致其止痛效果逐步降低，并最终导致对吗啡止痛作用的耐受性的发展。由于这些原因，吗啡在临床领域的应用受到限制，尽管其具有优异的功效。因此，为了利用吗啡作为止痛剂，保持吗啡最初的止痛效果又不在重复使用时降低其止痛效果是非常重要的。该目的可以通过抑制对吗啡的耐受性的发展来实现。
韩国专利申请1999-0036248(申请号10-1998-0700916)中公开了一种用于防止或抑制对如吗啡的麻醉性止痛剂的耐受性的发展的药物组合物，所公开的药物组合物对心理依赖和/或麻醉性止痛剂的耐受性的发展，具有抑制作用，其包含2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物作为有效成分。然而，就组合物的组分而言，上述药物组合物不同于本发明的包含黄连素的药物组合物。此外，韩国专利10-0281003中公开一种含黄连素的药物组合物，其具体地包含原小檗碱类化合物作为有效成分，并且具有抗抑郁作用。然而，这种可以用作抗抑郁剂的组合物却不同于本发明的药物组合物，本发明的药物组合物因为黄连素的作用而对吗啡的耐受性具有抑制作用。
发明内容
为了实现本发明，本发明人进行了深入和透彻的研究，以开发出对滥用瘾性药物成瘾的预防性或治疗性药剂，结果发现，在诱导了心理依赖的动物模型中，作为日本黄连(Coptis japonica)和黄檗(Phellodendron amurense)植物的主要成分，天然存在的黄连素对心理依赖具有显著的抑制作用。
因此，本发明的目的是提供一种预防和治疗吗啡成瘾的药物组合物。
此外，本发明人还尝试开发一种药物制剂，其对因反复给用吗啡而导致的对吗啡耐受性具有抑制作用。该研究导致如下发现作为日本黄连、黄檗和朝鲜小檗(Berberis koreana)植物的主要成分，天然存在的黄连素对吗啡耐受性具有强烈的抑制作用。
因此，本发明的另一目的是提供一种包含黄连素作为有效成分的药物组合物，用于防止和抑制吗啡耐受性的发展。
通过下面结合附图的详细说明，将会更清楚地理解本发明的上述及其它目的、特征和优点，在附图中图1是示出黄连素对吗啡导致的小鼠心理依赖的抑制作用的图；图2是示出黄连素对吗啡引起的小鼠自发运动活动的增加的抑制作用的图；图3是示出小鼠给用一次吗啡时，黄连素对吗啡止痛效果的作用的图；以及图4是示出小鼠反复给用吗啡时，黄连素对吗啡止痛效果的耐受性的抑制作用的图。
具体实施例方式
本发明提供黄连素的一种新用途以及一种包含黄连素的药物组合物。更具体地，本发明提供一种包含黄连素作为有效成分的药物组合物，用于预防和治疗吗啡成瘾或者防止和抑制对吗啡止痛作用的耐受性的发展。
本发明的一方面在于提供一种用于防止和抑制吗啡成瘾及对吗啡止痛效果的耐受性的发展的药物组合物，其除了上述有效成分之外还包含药学上可接受的载体。
本发明的另一方面在于提供黄连素的用途，用于制备防止和抑制吗啡成瘾及对吗啡止痛效果的耐受性的发展的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，有效成分黄连素(7，8，13，13a-四脱氢-9，10-二甲氧基-2，3-(亚甲二氧基)berbinium)属于异喹啉类生物碱科，可以从多种植物中提取，例如从日本黄连的根和黄檗的树皮中提取，其中这两种植物属于小檗科(Berberidaceae)。黄连素用于羊毛、丝绸、皮革等的着色。已知目前的医用黄连素具有抗菌、肠调节和抗溃疡作用。黄连素的安全剂量文献中有记载，并且已知黄连素在大鼠中的LD50值为90mg/kg(腹膜内注射)(参见Tang，W.and Eisenbrand，G，Chinese Drugs of Plant Origin，pp.362-371，SpringerVerlag，Berlin，Heidelberg，New York)。本发明的药物组合物中所用的黄连素可以从商业上得到。
用作本发明的药物组合物的有效成分，黄连素的日剂量可以根据患者的年龄、体重及病理状态确定，且通常为20～100mg(腹膜内注射)或者50～400mg(经口给药)。此外，黄连素的剂量还可以适当根据本领域的技术人员的经验确定。黄连素目前作为医药使用，并且已经知道当其以通常剂量施用于人体时罕有毒性。因此，本领域的普通技术人员应当理解，包含有效量黄连素的、用于防止和抑制吗啡成瘾以及对吗啡止痛效果的耐受性的发展的药物组合物是安全的，因为它对人没有有害的副作用。
在本发明中，仅通过说明书上述部分中的吗啡例示了麻醉性止痛剂。然而，如果对麻醉性止痛剂的耐受性是通过单次给药或者短期或长期的重复给药引起的，则麻醉性止痛剂不限于吗啡。麻醉性止痛剂的非限定性实例包括源于鸦片的吗啡及其半合成衍生物，以及具有类似吗啡作用的非天然化合物，如哌替啶及其盐。更具体地，麻醉性止痛剂的实例有源于鸦片的生物碱及其半合成衍生物如菲类(例如，吗啡，氧吗啡酮，二氢吗啡酮，可待因，二氢可待因酮，海洛因，蒂巴因和丁丙诺啡)；苯基哌啶类(例如，度冷丁和芬太尼)；苯基庚基胺(例如，美沙酮和丙氧芬)；吗啡喃类(例如，左吗南，美苏仿和levolphan)；及苯并吗吩酚类(例如，非那佐辛和喷他佐辛)。
本发明的包含黄连素的药物组合物，根据其剂型，可进一步包含本领域中常用的药学上可接受的载体。具体地，本发明的包含黄连素的药物组合物可以经口制剂或注射制剂的形式给药。经口制剂的实例可包括片剂和凝胶胶囊。经口制剂，除了活性成分之外，还可以包含稀释剂(例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素和/或甘氨酸)，及润滑剂(例如，硅石，滑石，硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。优选片剂还可以包含粘结剂(例如，硅酸铝镁，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮)，且在需要时还可以包含崩解剂(例如，淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐，或者它们的混合物)和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。注射制剂可优选为等渗溶液或悬浮液，并且可以是已灭菌的或者包含佐剂(例如，防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，渗透性调节盐和/或缓冲剂)。另外，所述剂型还可以包含其它治疗上有用的物质。
已发现，作为本发明的药物组合物的有效成分，黄连素在单独给药时不影响吗啡的止痛效果。另外，还发现黄连素对吗啡止痛效果的耐受性的发展具有显著的抑制作用，同时保持吗啡的初始止痛效果，所述对吗啡止痛效果的耐受性的发展是因反复给药引起的。因此，本发明的药物组合物可用来防止给用吗啡时对吗啡止痛效果的耐受性的发展。从而，本发明的药物组合物可用于防止吗啡耐受性发展的用途。另外，本发明的药物组合物具有抑制或减轻因反复给用吗啡而引起的对吗啡止痛效果的耐受性的作用。因而，本发明的药物组合物在治疗上可随吗啡一起给药，以抑制先前引起的吗啡耐受性。
现将结合附图并参照下面的实施例，更详细地说明本发明。然而，提供下面实施例的目的仅是为了举例说明本发明，本发明不限于这些实施例。
实施例方法和材料通过在控制温度和湿度的饲养室中培养一周以上，使重18～25g的雄性ICR小鼠适应新环境。每组采用10～15只小鼠。吗啡和黄连素分别购自Keukdong Pharm Company(Inchon，Korea)和Sigma Company(USA)。
实施例1评价黄连素对吗啡之心理依赖的抑制作用通过条件性位置偏爱试验，检测对吗啡的心理依赖的发展。
条件性位置偏爱试验在两个尺寸相等的箱子(15×15×15cm)中进行，每个箱子都有由透明的聚丙烯板制成的前表面。每个箱子的其它三个表面均由白色或黑色的聚丙烯板制成。两个箱子用灰色通道(3×3×7.5cm)连接，且该通道可以用抽取式闸门阻断。
为了让小鼠感觉箱子地板的纹理，白色箱子具有粗糙的地板，黑色箱子具有光滑的地板。小鼠在20Lux的光强度下培养。
步骤1(预处理阶段)在第1天，将箱子的闸门打开，使小鼠自由地探查两个舱室5分钟。在第2天，按与第1天相同的方式将小鼠置于箱子中，对小鼠花费在两个箱子中的时间进行15分钟的测量，并将该时间用作对照潜伏期。
步骤2(条件作用阶段)在第3、5、7和9天，关闭闸门。将小鼠腹膜内给药5mg/kg的吗啡，并将其在具有憎恨作用的白色箱子中放置1小时。在第4、6、8和10天，对小鼠施用生理盐水，并将其在具有偏爱作用的黑色箱子中放置1小时。在吗啡给药之前1小时，将1或2mg/kg的黄连素经口给药于小鼠。
步骤3(试验阶段)在第9天，在打开闸门之后，对小鼠花费在两个箱子中的时间进行15分钟的测量，其中所述小鼠未施用任何药物，并与在第2天测量的时间进行比较。通过试验时间减去预处理时间，计算心理依赖发展的程度。如图1所示，吗啡对照组显示出显著(p＜0.01)的心理依赖。相反，在施用吗啡和黄连素的小鼠中，心理依赖完全(p＜0.01)被抑制在与用生理盐水处理的对照组相同的水平。这些结果表明，黄连素对吗啡的心理依赖具有优异的抑制作用。
实施例2评价黄连素对吗啡导致的自发性运动活动的增加的抑制作用利用视频跟踪系统，在塑料室(26×30×30cm)中进行自发性运动活动试验。首先，对小鼠施用10mg/kg的吗啡，每天一次共给药6天。在最后一次给药之后，立即将小鼠置于塑料室中，记录自发性运动活动30分钟，并利用计算机程序对其进行分析。黄连素在吗啡给药前1小时，以1和2mg/kg的量经口给药于小鼠。结果示于图2中。如图2所示，当仅仅施用吗啡时，小鼠运动活动显著增加，前脚的步数为50242。相反，当预先施用1和2mg/kg的黄连素时，小鼠的运动活动分别为19744步和20027步。换言之，与吗啡对照组相比，发现黄连素分别显著地抑制了61％和60％由吗啡引起的运动活动的增加(p＜0.001)。
实施例3评价黄连素对单次给药时的吗啡止痛效果的作用通过在控制温度和湿度的饲养室中培养一周，使重18～25g的雄性ICR小鼠适应新环境。每组采用10只小鼠。吗啡和黄连素(黄连素半硫酸盐)分别购自Keukdong Pharm Company(Inchon，Korea)和Sigma Company(USA)，并且在使用前溶解于蒸馏水中。
通过热板试验，对小鼠施加热刺激，进而评价黄连素对吗啡止痛作用的效果。对于热板试验，将每只小鼠置于52℃的热板上，并观测直至小鼠首次表现出不舒服征兆(后爪拍打或跳跃)时的潜伏期。为了避免组织损伤，人为地强制最大的曝热时间(截止时间)，该时间为30秒。如果超过30秒还没表现出行为反应，则将小鼠从热板上取走。将小鼠腹膜内给药蒸馏水以及1、3和10mg/kg的黄连素。30分钟之后，将小鼠皮下注射蒸馏水和5mg/kg的吗啡。在注射之后的30、60和90分钟，按与记录潜伏期时相同的方法，测量小鼠对热板的拍打或跳跃反应，最大时间为30秒。结果表示成″最大可能效果百分数(％MPE)″，其是根据下面的等式计算出来的，且将吗啡止痛作用的强度表示成″曲线下的面积(AUC)″。
MPE(％)＝(Tt-To)/(Tc-To)×100其中，Tc为截止时间，Tt为试验潜伏期，To为对照潜伏期。
如图3所示(对照组与吗啡处理组之间的显著性差异***P＜0.001)，与用生理盐水处理的对照组相比，吗啡处理组显示出明显提高的止痛效果。另外，在采用1、3和10mg/kg黄连素的预处理组中，发现黄连素很少影响吗啡的止痛效果。
实施例4评价黄连素对反复给药引起的吗啡耐受性的发展的作用评价黄连素对反复给药引起的吗啡耐受性的发展的作用。通过腹膜内注射，用蒸馏水以及1、3和10mg/kg的黄连素对小鼠进行预处理。30分钟之后，将小鼠皮下注射生理盐水和10mg/kg的吗啡，每天一次共进行6天。下一天，即第7天，根据与实施例3中相同的热板试验，观测小鼠对热板之热刺激的行为反应。将对吗啡止痛效果的耐受性的发展表示成AUC，其是根据与实施例3中相同的方法计算的。
如图4所示(对照组与单次给药的吗啡处理组之间的显著性差异***P＜0.01；对照组与具有吗啡耐受性的吗啡处理组之间的显著性差异+P＜0.05；具有吗啡耐受性的组与黄连素处理组之间的显著性差异++P＜0.01)，当小鼠反复施用吗啡时，吗啡的最初止痛效果大大地降低，这表明吗啡的耐受性发展了。相反，在采用10mg/kg的黄连素的预处理组中，发现这种吗啡的耐受性受到显著的抑制。
工业实用性如前所述，黄连素几乎完全使吗啡中毒的小鼠恢复至正常小鼠(生理盐水处理组)的水平，这表明黄连素对吗啡成瘾具有巨大的缓解作用。另外，黄连素显著地抑制因反复给用吗啡而引起的自发性运动活动的增加。因此，黄连素可用于预防和治疗吗啡成瘾。
另外，在防止和抑制反复给用吗啡时对吗啡止痛效果的耐受性的发展方面，本发明的药物组合物具有优异的效果，同时又不影响吗啡在单次给药时的止痛效果。因此，本发明的组合物对于防止或缓解吗啡耐受性的发展是非常有用的。
权利要求
1.一种药物组合物，用于预防或治疗吗啡成瘾，其包含对心理依赖和自发性运动活动的增加具有抑制作用的黄连素。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中该组合物包含黄连素作为有效成分，并且还包含药学上可接受的载体。
3.一种药物组合物，用于防止或抑制对吗啡止痛作用的耐受性的发展，其包含黄连素作为有效成分。
4.根据权利要求3的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开一种药物组合物，用于预防和治疗吗啡成瘾或者防止和抑制对吗啡止痛作用的耐受性的发展，其包含黄连素作为有效成分，其中黄连素对诸如吗啡等瘾性药物的心理依赖和施用这种药物时自发性运动活动的增加具有抑制作用。本发明的药物组合物和日本黄连(Coptis japonica)植物提取物包含黄连素，对于抑制前述吗啡成瘾症状高度有效，因而可用于预防和治疗对吗啡等瘾性药物的成瘾。另外，该药物组合物还包含药学上可接受的载体，并且可用于防止和抑制反复施用吗啡而带来的吗啡耐受性，同时又不影响单独给药时吗啡的止痛作用。
文档编号A61K31/4375GK1713911SQ200380102287
公开日2005年12月28日 申请日期2003年10月27日 优先权日2002年10月29日
发明者张春坤, 李硕镕 申请人:成均馆大学校