专利名称：用于输送药物到覆盖上皮和通过覆盖上皮输送药物的治疗组合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及适于输送治疗剂到和通过鼻腔、口腔或阴道腔以及通过阴唇和阴囊的上皮输送治疗剂的治疗组合物。特别地，本发明涉及包括如下物质的组合物治疗剂和聚合物，进一步非必要地结合粘膜粘着剂、渗透促进剂、释放改进剂和/或其它添加剂和赋形剂。这些组合物可以制备为固体结构或半固体的生物降解或非生物降解泡沫或膜或包括引入其中的治疗剂的液体制剂，其中在其鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮表面上放置时或紧密靠近鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮时从该组合物释放该药剂。依赖于该组合物中具体组分的存在，本发明的组合物对覆盖上皮局部起作用或通过这样的上皮输送到体循环。本发明的组合物具有受控的胶凝化、溶胀和降解速率。组合物可以预形成为如泡沫棉塞、棉塞状圆筒体、条、垫、枕块、管、片、球、片剂、环或珠粒或单面或双面膜片的用具(device)，或作为一种组分施加到更复杂药物输送系统的表面，该药物输送系统包括作为第二组分、由不同材料如由该组合物覆盖的常规棉塞、棉塞状用具、子宫托、环、条、垫、枕块、片、管、球、片剂或珠粒制成的用具。将液体组合物作为可喷淋体系进行供应和贮存，该体系在喷淋到上皮表面上时快速胶凝化成泡沫层。可以将膜预形成为所需形状和尺寸的片或喷淋到粘膜、阴唇或阴囊上皮表面上，其中其胶凝化和形成泡沫、膜或凝胶或施加到表面和覆盖和包衣阴道、鼻腔、口腔、阴囊或阴唇用具的表面。
背景技术：
和相关公开皮肤、阴囊和阴唇上皮和粘膜如衬阴道或鼻腔和口腔的那些，用作抗外部环境的防护屏障以将细菌和病毒排除和防止它们通过此途径进入体内。除排除有害细菌和病毒以外，上述的屏障也在排除施加到皮肤、阴唇、阴囊或粘膜的化学品、药物和药理学药剂时非常有效。此屏障由几个层组成。
在皮肤中，角质层代表角质化层，表皮由复层鳞状上皮细胞层形成，真皮由与表皮交错的细胞薄层形成，基底膜覆盖导致体循环的毛细管丛。
鼻腔、阴道或口腔、阴唇和阴囊的覆盖上皮，与皮肤相似，由复层鳞状上皮的多个层衬里，该复层鳞状上皮形成用于排除细菌和其它外来物质的防护屏障。衬鼻腔、阴道或口腔的上皮表示分泌粘液的粘膜表面。粘膜因此是衬体腔和道的粘液分泌膜。阴唇由非粘膜非角质化上皮形成。阴囊由非粘膜轻微角质化的上皮形成，该上皮与皮肤的角质化层不同。
由于防止细菌、病毒和各种化学品进入的屏障的存在，通过这些组织尝试输送药理学药剂时遇到问题。因此，鼻腔、口腔或阴道投药法的治疗效果直到现在主要限于外部或内部局部使用。因此有利地是提供方便、有效和实际可行地允许局部输送药物或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮输送药物到体循环的组合物。
为使得药理学药剂通过皮肤屏障，已尝试开发和/或发现促进其通过这些屏障的化合物。最公知的这些渗透促进剂是二甲亚砜(DMSO)。DMSO具有快速改变细胞膜特性以允许物质在细胞之间通过、进入细胞和通过细胞的能力。这些独特的特性使该化合物用于实验室作为渗透促进剂和作为细胞冷冻的冷冻保护剂。令人遗憾地是DMSO对于人体使用不安全，已经由食品和药物管理局禁止用于人体用途。
第二种皮肤渗透促进剂，乙氧基二甘醇，以它的商品名TRANSCUTOL已知，近来被开发和引入用于局部用途和主要用于促进皮肤鞣剂进入表皮和进入皮肤外胚层的输送。
乙氧基二甘醇作为氯硝西泮(clonazepam)穿皮给药的渗透促进剂的体外评价描述于Eur.J.Pharm.Sci.，9365-372(2000)。此公开文献评价乙氧基二甘醇单独或与丙二醇结合，对氯硝西泮通过由聚羧乙烯水凝胶组成的人造膜和通过离体(中活体外)兔子耳皮肤的渗透的渗透促进效果。文章描述了作为配制剂中药物通过皮肤的渗透的增加是乙氧基二甘醇含量的函数，推断出当与具有渗透和载体性能的丙二醇结合时，乙氧基二甘醇是用于氯硝西泮的良好增强载体，增加药物进入皮肤和经过皮肤的通量。
然而直到近来，乙氧基二甘醇没有用于或显示为促进药物经过鼻腔、口腔和阴道粘膜或通过阴唇或阴囊进入体循环的穿粘膜输送或描述为具有这样的性能。用于促进经阴道输送的乙氧基二甘醇先前使用由发明人公开，这样的用途描述于专利6,086,909，6,197,327 B1，6,416,779 B1，6,572,874 B1和2002年8月21日提交的未决申请Ser.Nos.10/226,667和2003年1月22日提交的未决申请Ser.Nos.10/349,029，在此引入所有的文献作为参考。
尽管这些专利和申请描述了粘膜和穿粘膜药物输送，它们没有详细地描述使用生物降解或非生物降解组合物的输送，尽管当制备时这些组合物可提供有效、方便、实际、简单、实用、软和易曲折和非侵入性的优点，当可喷淋时提供符合阴囊、阴唇、阴道、口腔或或鼻腔上皮表面的优点，或当制备为泡沫和膜时干燥成膜，容易符合解质化和非角质化上皮表面的优点。
因此，有利地是获得治疗组合物，它们可促进药理学药剂到阴唇、阴囊、阴道、鼻腔或口腔的角质化或非角质化上皮的输送和促进这些药理学活性药剂局部进入或通过这些组织进行全身体循环。
用于通过阴道粘膜输送药物到子宫的经阴道组合物近来已经开发并描述于专利6,086,909，6,416,779 B1，6,572,874 B1和6,197,327 B1。这些组合物典型地制备为穿粘膜配制剂或，优选制备为引入该穿粘膜配制剂的用具。
现在已经发现具体配制的组合物，特别是配制为固体、半固体或液体泡沫或膜的那些可克服由上述保护屏障引起的观察到的一般问题，该屏障有效防止通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮进入体循环的经阴唇、经阴囊或经粘膜的药物输送。
因此本发明的目的是提供输送治疗剂到和通过衬鼻腔、口腔、或阴道腔和阴唇和阴囊的角质化和非角质化上皮的治疗用组合物。这样的输送包括成形为生物降解或非生物降解泡沫和膜配制剂，该配制剂当制备时是柔软、可曲折、非侵入性的，很容易地适应阴囊、阴唇、鼻腔、口腔、或阴道腔的表面。
在此引用的所有专利、专利申请和公开文献经此引入作为参考。
发明概述本发明的一个方面是含有至少一种基质聚合物化合物或其混合物和治疗有效药剂的治疗有组合物，该药剂为配制成固体、半固体、或液体的不同刚度和粘度的生物降解或非生物降解的泡沫或膜。
本发明的另一方面是含有配制成固体、半固体或液体的生物降解或非生物降解的泡沫或膜的基质聚合物的治疗组合物，该组合物另外包含粘膜粘着剂、释放改进剂、渗透促进剂、吸收促进剂和/或另一种药理学可接受赋形剂和添加剂。
本发明的另一方面是聚合物泡沫或膜组合物，该组合物特别适于将治疗有效剂经阴道、鼻腔、口腔、阴唇、阴囊局部或经上皮局部输送或输送到体循环。
本发明的另一个方面是含有其中引入的治疗有效剂的聚合物泡沫或膜组合物，该治疗有效剂选自抗炎剂、局部麻醉药、钙信道拮抗剂、钾信道阻滞剂、β-肾上腺素能激动药、血管舒张剂、环氧合酶抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗紧张剂、抗骨质疏松剂、抗偏头痛剂、抗HIV剂、抗癫痫剂、抗瘤剂、化疗剂、抗紧张剂、抗神经变性剂、类阿片止痛剂或生物技术衍生药剂，如蛋白质和肽。
本发明的另一方面是使用聚合生物降解或非生物降解的泡沫或膜组合物用于局部或系统输送治疗剂到体血液循环的方法，其中该组合物含有选自如下的治疗有效剂抗炎剂、局部麻醉药、钙信道拮抗剂、钾信道阻滞剂、β-肾上腺素能激动药、血管舒张剂、环氧合酶抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗紧张剂、抗骨质疏松剂、抗癫痫剂、抗紧张剂和抗神经变性剂、抗偏头痛剂、抗HIV剂、抗瘤剂和化疗剂或生物技术衍生的药理学药剂，如蛋白质和肽。
本发明的另一方面是生物降解或非生物降解的粘膜、经粘膜、阴唇、经阴唇、阴囊和经阴囊的泡沫或膜组合物，该组合物用于输送治疗剂到和/或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮，该组合物由如下物质组成约1-约95％选自如下的聚合物微结晶纤维素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸酯、聚富马酸丙二醇酯、聚-∈-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、多酸酐如聚-双(对羧基-苯氧基丙烷)-共-癸二酸、聚羟基链烷酸酯、聚-β-羟基丁酸酯、聚-β-丁内酯、烷基取代的硅胶、正硅酸四乙酯、二甲基二乙氧基硅烷、粘胶质、胶原、或其混合物，其中该组合物制备成泡沫，该泡沫预形成为如棉塞、棉塞状圆筒体、条、垫、枕块、管、膜、片、球、片剂、环或珠粒的用具，或制备为膜，或引入或作为一种组分施加到复杂药物输送系统的表面，该输送系统包括作为第二组分的由不同材料，如部分或完全由该泡沫或膜覆盖的常规棉塞、棉塞状用具、子宫托、环、条、垫、枕块、片、管、球、片剂或珠粒制成的用具，其中该组合物作为固体、半固体或液体制剂进行供应和贮存，该制剂在与上皮组织接触或在用具表面上时保持或快速改变物理外观以适应给药部位的解剖学和治疗需要。
本发明的另一方面是泡沫片剂或可溶解片剂，该片剂用于药理学有效药剂的单独给药或引入用具，该用具插入鼻腔、口腔或阴道腔，或放置在与阴唇或阴囊密切接触处。
本发明的另一方面是含有药理学有效药剂、适于放置在鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮表面上的生物降解或非生物降解膜。
定义在此使用的″覆盖上皮″表示细胞构造成层的组织，其中该层覆盖外表面或衬身体腔。在组织学上，上皮组织可以分成覆盖上皮和腺上皮。本发明涉及覆盖粘液分泌上皮，如鼻腔、口腔和阴道，但也覆盖阴唇和阴囊角质化上皮。
″粘膜的″表示药物到阴道、鼻腔或口腔粘液分泌上皮的输送。
″经粘膜″表示通过阴道、鼻腔或口腔粘液分泌上皮进入体循环的药物系统输送。
″口腔的″表示生理学药剂到衬口腔的粘膜的输送。
″阴唇的″表示药理学药剂到阴唇的局部输送。
″经阴唇″表示通过非粘膜非角质化阴唇上皮到体循环的药理学药剂的系统输送。
″阴囊的″表示药物到阴囊的局部输送。
″经阴囊″表示药物通过阴囊非粘膜轻微角质化上皮进入体循环的系统输送。
″角质化的″表示角化组织。
″药剂″，″药理学有效药剂″，″药理学可接受药剂″，″活性药理学可接受药剂″或″药物″表示天然或合成化合物，该化合物当通过粘膜或阴唇或阴囊上皮给药到包括人类的哺乳动物时产生生物学效果或疗效。
″制药药剂″或″药用药剂″表示赋形剂，典型地是药理学无活性的。
″释放改进剂″或″载体″表示能够有助于药物从组合物释放的化合物。
″藻酸″表示藻酸或其盐，如藻酸钠盐。
″不可电离二醇衍生物″表示脂族二醇的合成或非天然共轭物或脂族二醇与脂族或芳族醇或酯的共轭物，如以它的商品名TRANSCUTOL已知的乙氧基二甘醇，或其混合物。
″TRANSCUTOL″表示也以名称二乙基醇单乙基醚已知的乙氧基二甘醇。
″AVICEL″表示公称尺寸50微米、购自FMC Biopolymers的微结晶纤维素。
″NOVEON″表示聚卡波非或由二乙烯基二醇交联的聚丙烯酸。
″泊洛沙姆″表示环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物族，也称为聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
″聚羧乙烯″表示由聚烯基聚醚轻微交联的聚丙烯酸聚合物，购自B.F.Goodrich。
附图简要说明
图1说明酮咯酸氨丁三醇从藻酸羟丙基甲基纤维素泡沫进入pH4.2磷酸盐缓冲液的释放。
图2显示酮咯酸从藻酸膜进入pH 4.2的合成阴道流体的释放。
图3显示羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素-Avicel泡沫在不同百分位数混合物下的水吸收和溶解。
发明详述本发明描述了治疗有用的生物降解或非生物降解泡沫或膜组合物和局部上皮或经上皮输送治疗剂到和经过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮进入全身体循环的方法。
本发明的泡沫或膜组合物允许药理学活性药剂局部直接到阴道、鼻腔或口腔上皮或通过阴道、鼻腔、口腔、阴唇或阴囊上皮的渗透进入全身体循环的有效输送。与新输送途径结合的新组合物避免了与导致药物失活的口服给药相关的问题，或与如下方面相关的问题要求注射的药物侵入性静脉内、肌内、腹膜内、皮内、表皮或皮下输送途径，访问医师诊室和/或医务人员的协助。
新发现的局部上皮或经上皮鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊给药途径是非侵入性的，不要求医务人员的协助或访问医师诊室，消除口服输送需要的过度剂量药物给药的需要，更方便、实用和经济。根据本发明的药物经过阴道、鼻腔、口腔、阴唇、或阴囊上皮的经上皮输送绕过胃肠道吸收、肝代谢和肾灭活，直接输送药物局部或直接到全身血液循环。另外，由于它们柔软、易弯曲和容易适应组织表面，所有的泡沫或膜组合物是明显更实用、非侵入性和舒服的。
泡沫组合物可以预形成为结构泡沫，该泡沫是生物降解或非生物降解的，容易接受组织表面的形态。膜组合物可以很方便地单独用作单层或多层单面或双面鼻腔、口腔、阴道或阴唇膜插入物或放置或喷洒在阴唇和其它组织表面上或用作非膜用具上的包衣，甚至用作膜用具上的包衣。
另外，本发明的组合物，由于与其加工结合的它们的组分的化学性能，促进和允许具有不同化学性能—如不同药物稳定性、溶解度和进入组织的吸收的药物的输送，和由于由组合物的粘膜粘着剂、粘合和渗透性能协助的药物局部或直接输送到血液循环，能够消除给药更高剂量的这些药物时观察到的副作用。这些不同的化学性能取决于用作粘膜粘着剂或释放改进剂的化合物，典型地为亲水性或疏水性聚合物，单独或与另一种聚合物结合，和/或进一步与适当的渗透促进剂或吸收促进剂和/或释放改进剂结合，这取决于药物。
I.治疗组合物根据本发明的治疗组合物基本包括与药理学有效药剂结合的亲水性或疏水性聚合物组分，优选亲水性聚合物，所述结合加工成聚合物泡沫或膜。发现此结合物有效输送治疗剂到和通过鼻腔、口腔或阴道上皮以及通过阴唇和阴囊的非角质化或轻微角质化上皮。在该组合物放置在阴道、鼻腔或口腔粘膜上皮和阴唇和阴囊上皮表面上时，从该组合物释放引入泡沫或膜的治疗剂，该治疗剂局部起作用或通过组织渗透，或既局部起作用也通过组织渗透。本发明的泡沫或膜具有受控的胶凝化、溶胀和降解速率。
本发明的泡沫或膜组合物包括至少两种组分，即聚合物，优选亲水性聚合物或其混合物，它们典型地具有粘膜粘着或载体性能，和治疗剂或其混合物，但可以另外包含另一种粘膜粘着剂、释放改进剂、渗透促进剂、吸收促进剂和/或另一种药用赋形剂和添加剂。
本发明的泡沫或膜组合物特别适于局部和经上皮阴道、鼻腔、口腔、阴唇和阴囊输送输送治疗剂或输送到体循环。代表性治疗剂是抗炎剂、局部麻醉药、钙信道拮抗剂、钾信道阻滞剂、β-肾上腺素能激动药、血管舒张剂、环氧合酶抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗紧张剂、抗骨质疏松剂、抗偏头痛剂、抗HIV剂、抗瘤剂、抗癫痫剂、抗神经变性剂和化疗剂，和生物技术衍生的药理学药剂，如蛋白质和肽。
本发明的组合物优选配制为固体、半固体或液体泡沫或膜。
A.泡沫配制剂适于药理学药剂输送的泡沫配制剂包括预形成为具体形状的固体结构或半固体或液体制剂的泡沫，它在与上皮组织或用具表面接触时形成泡沫层。可以在泡沫形成之前或涂敷预制造聚合物泡沫支架或包衣的内孔或泡沫或膜的表面引入药理学有效药剂。
可以通过采用药物或添加剂在二氯甲烷或乙醇中的稀溶液喷淋泡沫将药物和其它添加剂加入到预制造的聚合物泡沫支架中。优选溶液的数量、温度、和环境空气速度使得就在溶液吸收入泡沫中或在它的表面上吸收之后溶剂蒸发。此过程相似于当对丸剂施加包衣时使用的过程。
选择每克泡沫施加的溶液体积使得泡沫的基本大部分都被涂敷。确定适当的溶液体积后，选择药物浓度以获得每单位重量或每单位体积的所需药物剂量。
或者，药物和添加剂可以由乳液涂敷引入，其中通过施加真空将在聚合物溶液中制备的油包水或水包油乳液强制通过预制造的泡沫支架。在溶剂蒸发之后，包含药物和添加剂的聚合物膜沉积在多孔支架表面上。此乳液涂敷的加工参数是本领域技术人员已知的，要求优化稳定性和药理学药剂从支架结构中释放的任何类型工艺、添加剂和设备认为在本发明的范围内。
1.泡沫的制造本发明涉及适合将治疗剂输送到和通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇和阴囊角质化和非角质化上皮输送的泡沫组合物。具有固体、半固体或液体结构的该生物降解或非生物降解泡沫组合物可以由本领域已知的工艺制备，该工艺在聚合物基体中引入孔隙，即通过冻干法、换气法、冷冻干燥、烃模板、盐或微粒浸沥、凝胶或溶剂流延、气体膨胀、烧结、高内相乳液的聚合、和游离形式制造技术如三维聚合物印刷。制造泡沫的最优选工艺是冻干法，以下详细描述该工艺。先前已经描述可用于制造本发明中包括的泡沫的工艺应用的例子。参见，例如Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97，1970-1975(2000)；Polymer，35，1068-1077(1994)；J.Biomat.Sci.Polym.Ed.，7，23-28(1995)；Biomaterials，17，1417-1422(1996)；J.Biomed.Mat.Res.，30，449-461(1996)；J.ControlledRel.，40，77-87(1996)；Biomaterials，24，3133-3137(2003)和J.ControlledRel.，87，57-68(2003))。
冻干的泡沫是开孔、高表面积、生物降解或非生物降解的结构，该结构可以从各种聚合物，优选从亲水性聚合物制造。泡沫材料的特征为受控的化学和物理性能，其可以根据它们的希望应用进行调节。
可调节的性能包括亲水性、流体吸收速率、降解情况和溶解速率，融解速率是泡沫完全消失所需要的时间。在图1-3中说明药物的释放、泡沫或膜的水吸收和溶解。
本发明因此可以是泡沫，该泡沫水合和快速形成凝胶，能够在相对大区域内分配。本发明也可以是泡沫，该泡沫水合和缓慢形成凝胶以使得治疗剂在数小时或数天内持续释放。可以通过改变聚合物、聚合物之间的比例或聚合物对药物和/或添加剂的比例有利地改进这些性能，如图1和3所示。
典型地，采用需要制备1-10％(w/w)溶液的数量，通过在含水或非含水溶剂，如甲醇、乙醇、甘油、二氯甲烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、糖呋醇、鲸蜡醇、二氟乙烷和异丙醇，优选净化水中溶解用作基质材料、如以下部分C中所示的适当聚合物，优选亲水性聚合物，或其混合物来制备冻干的泡沫。或者，可以在乙酸、环己烷、乙腈、叔丁醇、乙醇、和异丙醇中或在水和非水溶剂的混合物中制备含有药物和添加剂的聚合物溶液。
组合物由如下方式制备在合适的溶剂、优选净化水中溶解选择的约0.01-约2000mg或更多的适当数量的药理学药剂或两种或多种这样药剂的混合物，将此溶液与聚合物溶液一起混合约10分钟-约几小时，优选约15-60分钟，在-60℃到约-100℃下，优选在-80℃下冷冻该混合物成所需的形状，例如在冷冻之前，通过将该混合物倾注入所需形状的小瓶、盘、板、管等或倾注入泡沫板中，冷冻时，将所述板切割成所需形状的结构，使用任何类型的适当冻干机或冻干设备来冻干该冷冻混合物。冻干条件和装置和设备是本领域技术人员已知的，任何类型的冻干工艺或设备认为在本发明的范围内。
典型地，将上述的聚合物或聚合物混合物和药物溶液对于完成的冻干泡沫所需的形状和尺寸的形式，首先冷冻至少15分钟，典型地至少30分钟。对于水溶液，冷冻温度是0℃到-80℃和优选小于-10℃。在冷冻之后，将冷冻的样品从形成物中弹射或取出，可选择地可以在形成物外部简单加温。将冷冻的样品放入预冷却到低于溶剂凝固点的温度的托盘。在真空下，在0℃到-80℃和优选小于-20℃下冻干(冷冻-干燥)约48小时-约144小时将样品转化成泡沫。可能需要更少或更多的时间，这取决于泡沫或膜的厚度和组成。在除去水之后，将泡沫或膜升温到室温，典型地同时仍然在真空下。该过程得到其中包含引入的药物的治疗有用的泡沫或膜。
或者，可以由换气工艺制备闭孔形式。在此工艺中，将聚合物溶液在混合机如Oakes混合机中，由高剪切混合叶片快速混合，同时注入空气或另一种气体。可以将获得的泡沫计量入模具或作为薄层喷淋到基质膜上。然后可以在环境条件下或采用加热干燥泡沫。
或者，可以根据以上描述的过程冷冻和冻干以上的泡沫。
2.生物降解和非生物降解泡沫在一个实施方案中，本发明涉及配制成泡沫、用于输送治疗剂到或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇、和阴囊上皮的组合物。可以调节本发明泡沫的物理和化学性能以优化它们的所需用途，这由如下方式实现控制引入泡沫的药理学活性药剂的释放速率。药物从输送用具的释放可以由扩散或溶蚀、或由两者的结合而发生，导致药剂到或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇、或阴囊上皮的立即的、受控的或脉冲输送。
药物释放的速率取决于药物的理化性能、泡沫的组成、在给药位置的周围介质，其中pH、离子强度、温度、缓冲能力、酶活性、和细胞活性仅是具有影响力的变量的几个例子。
从组合物制造，在给药位置由各种机理降解成更小单元或聚合物的泡沫支架分类为生物降解体系。优选设计生物降解聚合物以允许由本体或表面溶蚀的药物释放，包括单独或与如下物质结合的天然和合成聚合物多糖的代表性但非限制性例子如藻酸盐、葡聚糖、纤维素、胶原、及其化学衍生物，蛋白质如白蛋白明胶及其共聚物和共混物，多羧基酸如聚交酯、聚乙醇酯交酯及其共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丁酸、聚戊酸、聚交酯-共-己内酯、聚酐、多正酯、及其共混物和共聚物。
本发明中的非降解泡沫体系是这样一种体系，其中组合物抵制在给药位置输送体系三维功能的破坏，使得从组合物的药物释放主要为扩散。可以单独或与生物降解聚合物结合使用以制造如本发明所述具有所需特性的泡沫组合物的非生物降解聚合物的代表性但非限制性例子包括聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸、及其单独的衍生物或作为其共聚混合物。
3.泡沫的形状可以使用本领域已知的适当工艺通过冻干来制备具有一定尺寸范围和各种形状的泡沫组合物，该形状包括泡沫膜、片、枕块、管、圆筒体、球、片剂、环、珠粒和任何其它所需的形状，该工艺在聚合物基体中引入孔隙，即冻干法、换气法、冷冻干燥、烃模板、盐或微粒浸沥、凝胶或溶剂流延、气体膨胀、烧结、高内相乳液的聚合、和游离形式制造技术如三维聚合物印刷。
将泡沫预形成为如棉塞、棉塞状圆筒体、条、垫、枕块、管、片、球、片剂、环或珠粒或所需的任何其它形状的用具，或作为一种组分施加到更复杂药物输送系统的表面，该药物输送系统包括作为第二组分、由不同材料如由该泡沫覆盖的常规阴道棉塞、棉塞状用具、子宫托、环、条、垫、枕块、片、管、球、片剂或珠粒制成的用具。
含药物的泡沫可以用作独立药物输送平台，其中将药物引入泡沫，是泡沫的一部分，或它们可以用作更复杂药物输送系统的一种组分，该输送系统也可以包括栓剂、棉塞、或棉塞状用具。药物可以在固体、半固体、或液体结构的泡沫形成之前引入，或它可以通过部分或完全涂敷预制造聚合物泡沫支架的内孔或表面而引入。
沉积药物的优选途径是采用浓缩药物溶液喷淋泡沫，随后干燥溶剂。
可以通过采用药物或添加剂在二氯甲烷或乙醇中的稀溶液喷淋泡沫，将药物和其它添加剂加入到冻干的泡沫中。优选溶液的数量、温度和环境空气速度使得溶液吸收入泡沫中之后溶剂立即蒸发。此过程相似于当对丸剂施加包衣时使用的过程。
选择每克泡沫施加的溶液体积使得泡沫的基本大部分被涂敷。确定适当的溶液体积后，选择药物浓度以获得每单位重量或每单位体积的所需药物剂量。
或者，和较不优选地，可以由喷嘴计量药物溶液到泡沫上。与上述喷淋方法相比，此方法的覆盖不够均匀，溶剂除去缓慢。
4.药物从泡沫的释放在使用中，将预形成的泡沫用具放置在与鼻腔、口腔、阴道腔中的上皮紧密接触处或覆盖阴唇和阴囊，或在所需的给药位置使用合适的组合物原位形成泡沫，该组合物在给药之后立即产生多孔泡沫结构，例如使用可喷啉或可胶凝化组合物。接触时间由所需的药物治疗作用和药剂从泡沫组合物的释放情况确定。与上皮的最优选接触是体内放置之后的至少两小时。由本发明的教导，药理学活性药剂的最优释放可以持续至多72小时。通过采用聚合物和/或添加剂的混合物可以实现更长的药物释放，允许长期持续延长的药物释放。
通过改变引入聚合物和其它添加剂的组成控制释放情况，其影响孔隙率和密度以及通过改变用具的尺寸，如本领域技术人员已知的那样。在给药位置与组分相互作用时，生物降解泡沫体系开始崩解成更小的单元。当用具的破坏出现时，药物从泡沫中释放出，遵循立即、受控或脉冲释放动力学。
优选，在与上皮接触之后活性成分连续释放至少8小时。对于最先的几个小时可能需要脉冲释放，随后为更缓慢的″维持″释放速率至多72小时。可以使用非生物降解的泡沫体系达到相似的药物输送情况，而药理学活性药剂到或通过上皮组织的输送速率主要由溶解控制。
本发明的用具具有良好的粘合性能以在给药位置保持对上皮的紧密接触。粘合可要求此用具中的聚合物组合物与给药位置的组分如水或离子进行相互作用。
或者，本发明中的泡沫组合物可包含赋形剂，该赋形剂促进给药之后用具的固有粘合性能。用具的粘合允许当磨损时用具的安全定位，保证在有益于疾病治疗的一定时间内对活性药剂的所要求的输送。
活性成分可主要影响其中给药的上皮表面，它导致疾病的局部或部分治疗或，或者，主要的效果发生在明显与给药位置分开的治疗目标处，因此，取决于在经过上皮组织进入体循环的转移之后活性药剂的系统分布。在与覆盖阴道上皮的粘液层接触时，冻干的泡沫首先吸收流体，这通过溶解开始释放活性药剂，同时，支持泡沫结构变成凝胶的降解过程，该凝胶具有良好的结构整体性以在进一步溶解成液体之前在延长的时间内输送舒马普坦(sumatriptan)。此特征促进用具的粘合，有助于控制活性成分的输送速率。
本发明的用具达到基本溶解成液体并且直到当泡沫或膜用具结构不再明显的点所要求的时间称为溶解时间，可以使用体外溶解技术测定。在完全溶解时，生物降解泡沫在鼻腔分泌物、唾液或阴道流体中完全分散为更小的聚合物单元。因此，不需要除去用具，从鼻腔、口腔或阴道腔的正常排泄由生理学阴道分泌物的连续流完成。
在图3中看到溶解方式和水吸收。从本发明泡沫或膜的药物释放是受控的和可以由设计改变。具体地，某些聚合物允许更快地吸收进入泡沫或凝胶的水，导致药物的更快释放。其它聚合物或混合物，特别是包含羟丙基甲基纤维素的那些有益于更缓慢的水吸收和降低的药物释放速率。水吸收速率是泡沫释放药物能力的一个指标。为确定从泡沫的水吸收速率，对单独或结合的微结晶纤维素(Avicel)和HPMC进行评价。根据实施例5-7制备用于此研究的泡沫。
B.膜组合物在一个实施方案中，本发明涉及配制成膜、用于局部或经上皮阴道、口腔、鼻腔、阴唇或阴囊输送治疗剂的聚合物。本发明的聚合物膜是从各种聚合物溶液制备的高表面积片，该片加工成膜。
相似于泡沫，本发明的膜的特征为它们的受控化学和物理性能，其可以根据它们希望的应用进行调节。可调节的性能包括亲水性、流体吸收速率和包括溶解速率的降解情况。本发明的膜因此通过溶解或溶蚀或这些机理的结合来释放活性成分，这取决于膜组合物与给药位置的组分的相互作用，该组分包括但不限于流体和离子。这会达到所需的膜生物粘合性能，控制对于数小时或数天的治疗方案所要求的药剂释放速率。
典型地，以需要制备约1-约10％(w/w)溶液需要的数量，在水或非水溶剂，如甲醇、乙醇、甘油、二氯甲烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、糖呋醇、鲸蜡醇、二氟乙烷和异丙醇，优选净化水中溶解用作基质材料的以下列出的适当聚合物，优选亲水性聚合物，或其混合物制备膜。然后在水或非水溶剂、优选净化水中溶解选择的约为0.01-约2000mg适当数量的和偶尔更多的药理学药剂或两种或多种这样药剂的混合物。将两种溶液混合在一起约10分钟-约几小时，优选约15-60分钟，将该混合物以0.5-约2mm、优选约1mm的层在平表面或板、如玻璃板上，使用例如TCL涂敷器铺展，在25℃下干燥，直至水完全蒸发。膜层典型地在约24-约148小时、通常约在70小时后干燥。或者，可以通过喷淋该混合物和干燥来制备膜。
在另外的实施方案中，可以在乙酸、环己烷、乙腈、叔丁醇、乙醇、和异丙醇中或在水和非水溶剂的混合物中制备含有药物和添加剂的聚合物溶液。
1.单层膜和多层膜包含药物的单层膜特别用于其中膜在两个侧面上与组织接触的应用中。因此药物能够从膜的两个侧面扩散出去。
当从第二层要求不同的功能时，两层膜或多于两层膜是有用的。例如，对于口腔应用，药物洗脱层是抗粘膜所最需的。然而在相反的一面，第二屏蔽膜层可用于防止药物进入唾液和消化系统的损失。有用的屏蔽膜聚合物包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、和尼龙。
作为多层膜的功能例子，多层膜由上述屏蔽膜、用作药物储槽的中间层、和包括粘膜粘着剂和/或释放改进剂的第三层组成，第三层膜接触身体，控制膜和组织的粘合和从储槽层释放药物的速率。
2.膜v.泡沫组合物聚合物膜是材料的均匀层，通常小于4mm厚，至少部分地由提供结构整体性的聚合物组成。可选择地，膜可具有多层结构，其中每个层具有不同的组成。正常膜中夹带的空气会远小于以体积计的10％。至多0.5英寸厚的更厚聚合物层通常称为片。
对于本发明的膜，生产方法是产生至少一种聚合物的溶液。此溶液可包含另外的溶解和不溶的聚合物、药物、transcutol、赋形剂等。可以将溶液均匀地铺展或喷淋在表面(玻璃，纸，或另一个聚合物片)上，可在环境条件下或可选择地，加热干燥。在溶剂蒸发之后，留下可以剥离的膜。膜由于它们的薄度提供患者对于鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊应用的良好舒适感。
相反，如上所述聚合物泡沫可由聚合物组合物组成，其包含至少10％、通常大于50％的由空气或另一种气体填充的空隙体积。对于冻干的泡沫，从聚合物和添加剂的溶液开始。正常地至少一种聚合物是水溶性的。在将溶液倾注入所需形状的模具之后，溶液冷冻成固体。冷冻的溶液，可选择地，在从模具脱除之后，在低温，如-40℃下和在低压下冻干直到水含量降低到低水平。在干燥条件下升温样品之后，获得具有模具形状的冻干泡沫。泡沫是软的三维用具，它对于阴道和阴唇治疗是特别方便的。
C.用于生产泡沫或膜组合物的基质材料用于本发明的泡沫或膜组合物制备的基质材料是亲水性或疏水性聚合物，优选亲水性聚合物。这些聚合物可以单独使用或彼此结合使用。当使用两种或几种聚合物的混合物时，其彼此之间可以有不同的浓度和比例。
基质聚合物的非穷尽列举包括纤维素和纤维素衍生物、微结晶纤维素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷。其它可能的聚合物包括纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸酯、聚富马酸丙二醇酯、聚-∈-己内酯，聚-对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、聚酐如聚双对羧基-苯氧基丙烷-共-癸二酸、聚羟基链烷酸酯如聚-β-羟基丁酸酯或聚-β-丁内酯、和烷基取代的硅胶如正硅酸四乙酯和二甲基二乙氧基硅烷。
1.亲水性聚合物适于泡沫或膜制造的亲水性聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、藻酸、藻酸钠盐、粘胶质、明胶、胶原、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)、丙烯酸基聚合物，如聚羧乙烯、noveon、聚氨酯、聚乙烯醇、壳聚糖、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、纤维结合素、透明质酸、多糖胶如刺梧酮树胶、聚丙烯酰胺、聚卡波非、葡聚糖、黄单胞菌胶、聚丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、交联的聚甲基乙烯基醚-共-马来酸酐，市售为GentrezTM、明胶、玉米淀粉及其混合物。
2.疏水性聚合物适于形成泡沫和或膜的疏水性聚合物的例子尤其是聚环氧丙烷、聚酰胺、聚苯乙烯、和聚甲基丙烯酸。
在表1中列出用于泡沫和膜制备的合适和优选的基质材料及其混合物。
表1
使用的藻酸是藻酸钠盐。
3.添加剂泡沫和膜配制剂可仅包括两种组分，即上述聚合物和以下在部分D中所述治疗剂，或它们可包含另外的组分，该另外的组分包括各种赋形剂和添加剂，如释放改进剂、粘膜粘着剂、和/或渗透促进剂/吸收促进剂、填料、染料等，或其它药用赋形剂和添加剂。
a.粘膜粘着剂如上所述，本发明的泡沫或膜组合物包含聚合物，它可具有或可以不具有粘膜粘着性能。在许多情况下，聚合物，特别是亲水性聚合物具有某些程度的粘膜粘着性能。这样的性能有利地支持本发明的组合物粘合到粘膜、阴唇或阴囊上皮的能力，然而，它可能足以或可能不足以达到对于组合物对组织的局部粘合的完全粘膜粘合或提供药理学药剂的经上皮、经阴唇或经阴囊输送的足够支持。在这样的情况下，组合物可方便地包含另一种粘膜粘着剂以达到与组织的延长和紧密接触、组合物对组织的粘合和药物与粘膜、阴唇或阴囊表面的相互作用。
用于增加膜或泡沫用具对粘膜的粘合的粘膜粘着剂优选是聚合物如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚交酯-共-乙醇酸交酯、壳聚糖、壳聚糖酯或亚丙基二氯壳聚糖、海藻酸钠、泊洛沙姆、聚羧乙烯、粘胶质、或另一种纤维素衍生物。由于它可是泡沫或膜制备的一种基质，羟丙基甲基纤维素(HPMC)特别优选用于本发明。粘膜粘着剂的其它例子包括聚丙烯酸、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非(polycarbophil)和聚羧乙烯(carbopol)。
粘膜粘着剂典型地以约0.5-约10％存在。
b.渗透促进剂/吸收促进剂对于使用经粘膜、经阴唇或经阴囊组合物将药物输送到体循环，组合物另外包括吸收促进剂或渗透促进剂。
吸收促进剂或渗透促进剂是可电离或不可电离分子，它们改变上皮的物理和/或生物化学屏蔽性能，增强了药理学活性药剂进入体循环的转移。
可电离渗透促进剂包括阳离子、阴离子、和两性离子赋形剂，它们适于改进亲水性和亲脂性药物分子经过阴道、鼻腔、口腔和阴唇或阴囊表面的覆盖上皮的转移。
优选的阴离子渗透促进剂包括脂肪酸的衍生物、胆汁酸、磷酸酯、羧酸盐、和硫酸盐/磺酸盐。为简例起见，对于阴离子渗透促进剂显示钠反荷离子，它不是限制性的，包括本领域技术人员目前已知或未来发现的任何其它生物兼容性的反荷离子。
具体地，优选的阴离子渗透促进剂包括己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、磺琥辛酯钠、牛胆酸钠、胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、二醇鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠、牛磺-24，25-二氢夫西地酸(fusidate)钠、聚氧乙烯-10油基醚磷酸二钠、脂肪醇的酯化产物或与磷酸或酸酐的脂肪醇乙氧基化物、醚羧酸盐、琥珀化甘油单酯、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰基丙二醇氢琥珀酸酯、甘油单酯和甘油二酯的单/二乙酰基化酒石酸酯，甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酯、脂肪酸的乳酰基酯、藻酸盐、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜、α-烯烃磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二钠、磷脂酸、磷脂酰基甘油、聚丙烯酸、透明质酸钠、甘草亭酸、乙二胺四乙酸盐和柠檬酸钠。
阳离子渗透促进剂包括铵盐和吡啶鎓盐。为简便起见，对于阳离子渗透促进剂显示氯根反荷离子，它不是限制性的，包括本领域技术人员目前已知或未来发现的任何其它生物兼容性的反荷离子。具体地，优选的阳离子渗透促进剂包括壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚-L-精氨酸壳聚糖、聚-L-赖氨酸壳聚糖、胺化明胶、氯化十六烷基三铵、氯化癸基三甲基铵、氯化鲸蜡基三甲基铵、氯化烷基苄基二甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵、氯化乙基吡啶鎓、氯化异丙基吡啶鎓、N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸、N-辛基，N，N-二乙基甘氨酸、聚氧乙烯-15椰胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸。
两性离子渗透促进剂包括在给药位置同时显示正电荷和负电荷的天然和合成化合物。具体地，优选的两性离子渗透促进剂包括卵磷脂、溶血卵磷脂、羟化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、磷酸卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、二癸酰基-L-α-磷酸卵磷脂、月桂酰基肉毒碱、酰基肉毒碱、棕榈酰基-D，L-肉毒碱。
这些促进剂的浓度随着化合物不同而变化显著，然而，它们优选以约0.01-约60％，和更优选约10-约15％的浓度使用。
不可电离二醇醚衍生物是由选自如下的化合物表示的聚氧乙烯烷基醚、酯或与甘油酯的二醇衍生物聚氧乙烯烷基醚例如，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单油基醚和乙氧基二甘醇、聚氧乙烯基烷基苯酚，例如聚氧乙烯基壬基苯酚和聚氧乙烯辛基苯酚醚，聚氧乙烯甾醇，例如聚氧乙烯胆甾醇醚和聚氧乙烯大豆甾醇醚，和环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精，甲基化-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或山梨醇。
不可电离二醇酯衍生物是聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯或聚氧乙烯植物油或氢化油，该衍生物由选自如下的化合物表示聚氧乙烯二醇酯，例如聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯单和二油酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯甘油基月桂酸酯和聚氧乙烯甘油基油酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯，例如油酸丙二醇酯和硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯甘油酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯植物油或氢化油，例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油(almond oil)、聚氧乙烯杏仁油(apricot kernel oil)、聚氧乙烯辛酸或癸酸甘油酯或月桂酰基聚乙二醇甘油酯。
与甘油酯的不可电离二醇衍生物由与甘油酯的二醇衍生物表示，例如聚氧乙烯油酸酯和聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯。
在用于形成本发明的泡沫或膜的聚合物组合物中，变化或不可电离的促进剂以约0.01-约60wt％，优选约5-约25wt％，最优选约10-约15wt％的数量存在。
最优选的不可电离二醇衍生物是乙氧基二甘醇，也已知为TRANSCUTOL，购自Gattefosse，Westwood，N.J。
c.释放改进剂为达到从粘膜、经粘膜、阴唇、经阴唇、阴囊、或经阴囊泡沫或膜组合物的所需药物释放，将药理学药剂非必要地引入载体，药物对于该载体具有低亲合力，该载体促进从泡沫或膜的药物释放或该载体可改进这样的释放速率。因此，将亲脂性药物引入亲水性改性剂和将亲脂性药物引入亲水性载体。
亲水性改性剂包括聚乙二醇200、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、聚氧乙烯甘油基椰酸酯和聚羧乙烯。
疏水性改性剂包括Suppocire AS2、Suppocire AS2X、suppocire CM、WitepsolH15、Witepsol W25、矿物油、玉米油、石蜡油、芸苔油、蓖麻油、棉籽油、卵磷脂、花生油、芝麻油、大豆油和氢化植物油。
释放改进剂可以在组合物中以约5％-约70wt％的数量存在。
d.其他赋形剂和添加剂1.增溶剂增溶剂用于在用具的生产期间增加药剂在配制剂中的溶解度或，或者，在用具的使用期间增加药剂在组织流体中的溶解度。
可以使用任何药用增溶剂。优选的增溶剂是聚乙二醇(PEG)、环葡聚糖、糖呋醇、丙二醇、碳酸丙烯酯和表面活性剂。
典型地以约5％-约30％的数量加入增溶剂。
2.缓冲剂缓冲剂用于控制用具中间环境的pH以控制或提高药剂的释放。任何药用缓冲剂或其混合物可用于本发明的目的。例示的缓冲剂是偏磷酸钾、磷酸钾、一元乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸、酒石酸、氨基丁三醇柠檬酸酯(tris citrate)和三乙醇胺。
典型地以约1％-约10％的数量加入缓冲剂。
3.填料填料是用于增加尺寸或改进用具使用性的惰性成分。任何药用填料可以方便地用于本发明的目的。例示的填料是碳酸钙、二氧化硅、二氧化钛、石蜡、硬脂酸、滑石、蜡和硬脂酸锌。
典型地以约5％-约15％的数量加入填料。
4.防腐剂防腐剂用于防止在贮藏期间微生物的生长。可以使用所有的制药合适的防腐剂。优选的防腐剂是苯扎氯铵、对羟基苯甲酸丙酯、苄基醇、山梨酸、苯酚、苯乙醇、BHA和BHT。
典型地以约0.01％-约5％的数量加入防腐剂。
5.增塑剂增塑剂是用于软化膜或泡沫的化合物。例示的增塑剂是甘油、水、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋汀，以提及一些。
典型地以约5％-约25％的数量加入增塑剂。
6.表面活性剂表面活性剂，如吐温80、月桂基硫酸钠和Brij，如需要可以有利地采用0.01％-约5％的数量加入。
7.抗氧剂适用于泡沫和膜的抗氧剂选自抗坏血酸、BHA、BHT、亚硫酸氢钠、维生素E、偏亚硫酸氢钠和没食子酸丙酯，可以采用0.1％-约3％的数量加入。
D.药理学药剂本发明的泡沫或膜组合物适于将任何药理学药剂或两种或多种药剂的混合物经上皮输送，当局部输送到阴道、鼻腔、口腔、阴唇或阴囊上皮时它有助于治疗效果或可以通过阴道、鼻腔、口腔、阴唇或阴囊上皮输送到体循环。
a.代表性药理学药剂使用本发明的泡沫或膜可以很方便地进行输送的代表性药理学药剂是抗炎剂、钙或钾信道拮抗剂、β-肾上腺素能激动药、血管舒张剂、局部麻醉剂、环氧合酶抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗紧张剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗骨质疏松剂、抗偏头痛剂、抗HIV剂、抗神经变性剂、抗癌剂、类阿片止痛剂、和生物技术衍生的药理学药剂，如蛋白质和肽。这些药物的非限制性代表性例子是非甾体抗炎剂，它包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、和萘普生。
钙信道拮抗剂的例子包括地尔硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、和苄普地尔。
钾信道阻滞剂的例子包括多非利特、阿莫兰特、司美利特、氨巴利特、阿齐利特、替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康、和伊布利特。
β-肾上腺素能激动药的例子包括特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、和利托君。
血管舒张剂包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。
环氧合酶(COX)抑制剂的例子是乙酰水杨酸、萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、芬那酯、布洛芬、双氯芬酸、替诺昔康、bromfenal、塞来考昔、萘普酮、苯基丁氮酮、罗非考昔、舒林酸、美洛昔康和氟舒胺。
局部麻醉药的例子包括利多卡因、甲哌卡因、依替卡因、布比卡因、2-氯普鲁卡因盐酸盐、普鲁卡因、和盐酸丁卡因。
抗骨质疏松药的例子是选自如下的二膦酸盐阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羟二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、奥帕膦酸盐，利塞膦酸盐、奈立膦酸盐和唑来膦酸盐。
抗真菌剂、抗菌剂的例子是咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑、克林霉素、5-氟脲嘧啶、阿昔洛韦、AZT、泛昔洛韦、青霉素、四环素、红霉素、安泼那韦、amividine、更昔洛韦、indivaris、lapinavis、那非那韦、rifonavir和saguinar。
抗偏头痛剂的例子是阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺、氢化麦角胺、波生坦和拉萘匹坦。
抗瘤(neoplastin)或化疗药物的例子是长春新碱、顺铂、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、秋水仙碱、地高辛、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、甲氨喋呤、吉西他滨、米托蒽醌、托泊昔康、替泥泊苷、长春碱和丝裂霉素C。
抗HIV剂的例子是沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦和更昔洛韦。
止恶心药的例子是aprepitant、赛克力嗪、多拉司琼、多潘立酮、屈大麻酚、左南曲朵、甲氧氯普胺、大麻隆、昂丹司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪和托烷司琼。
类阿片止痛剂的例子是丁丙诺啡、强啡肽A、芬太尼、甲硫啡肽、吗啡、纳洛酮、喷他佐辛和螺朵林。
抗癫痫剂的例子是卡马西平、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、和丙戊酸盐。
用于神经变性疾病治疗的抗紧张剂的例子是溴隐亭、卡比多巴、加兰他敏、美金刚、培高利特、司来吉兰、他克林和苯海索。
用于治疗精神病症的药物的例子是阿普唑仑、阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、氯氮卓、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟哌啶醇、丙米嗪、洛沙平、metrotiline、奥沙西泮、帕罗西汀、奋乃静、苯乙肼、匹莫齐特、普拉西泮、普罗替林、利培酮、司来吉兰、舍曲林、thoridazine和曲唑酮。
抗恶心药的例子是aprepitant、赛克力嗪、多拉司琼、多潘立酮、屈大麻酚、左南曲朵、甲氧氯普胺、大麻隆、昂丹司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪和托烷司琼。
生物技术衍生药物的例子是胰岛素、降钙素、生长抑素、加压素、醋酸亮丙瑞林(luprolide)、缩宫素、比伐卢定、依替巴肽(integrilin)、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17肽、齐考诺肽、三苯美仑(cereport)、白细胞介素、人化抗体和生长激素。
b.药理学药剂的剂量以局部或全身治疗有效的数量加入药理学药剂。典型地，以约0.01-约2000mg的数量加入药物，如下所示。偶然地，剂量可超过2000mg范围直到20,000mg，特别是当存在重复给药时。
钙信道拮抗剂苄普地尔(50-1600mg)，地尔硫卓(30-1500mg)，非洛地平(1-50mg)，伊拉地平(1-20mg)，尼卡地平(30-600mg)，硝苯地平(15-650mg)，尼莫地平(100-1400mg)，维拉帕米(100-1500mg)。
钾信道阻滞剂阿莫兰特，氨巴利特，阿齐利特，多非利特(0.2-5mg)，伊布利特(0.3-5mg)，司美利特，索他洛尔，(80-1300mg)，替地沙米。
β-肾上腺素能激动药奥西那林(20-240mg)，利托君(100-2000mg)，沙丁胺醇(0.1-5mg)，特布他林(1-60mg)。
血管舒张剂硝酸异山梨酯(10-500mg)，单硝酸异山梨酯(10-250mg)，硝酸甘油(2-150mg)。
环氧合酶抑制剂乙酰水杨酸(5-8000mg)，溴芬酸，塞来考昔(100-2400mg)，双氯芬酸(50-800mg)，芬那酯，氟舒胺，布洛芬(600-6,000mg)，吲哚美辛(30-600mg)，酮洛芬(50-1200mg)，酮咯酸(5-200mg)，美洛昔康(2-60mg)，萘普酮(500-4,000mg)，萘普生(100-3000mg)，phylbutazone，罗非考昔(5-200mg)，舒林酸，替诺昔康。
局部麻醉药2-氯普鲁卡因(50-2400mg)，布比卡因(50-1600mg)，依替卡因，利多卡因(10-150mg)，甲哌卡因(25-1600mg)，普鲁卡因(150-3,000mg)，丁卡因。
抗骨质疏松药阿伦膦酸盐(2-160mg)，奥帕膦酸盐，氯膦酸盐(1-3200mg)，1-羟基-乙基-1，1-二膦酸(2-1400mg)，伊班膦酸盐(0.01-100mg)，奈立膦酸盐(0.1-200mg)，氨羟二磷酸二钠(1-3,000mg)，利塞膦酸盐(0.05-50mg)，替鲁膦酸盐(0.02-400mg)，唑来膦酸(0.05-150mg)。
抗菌剂阿昔洛韦(100-4,000mg)，安泼那韦(150-7,200mg)，amivudine(10-1200mg)，布康唑，克林霉素(75-20,000mg)，克霉唑(5-200mg)，益康唑(2-100mg)，红霉素(100-16,000mg)，泛昔洛韦，芬替康唑，氟康唑(50-1600mg)，更昔洛韦(250-12,000mg)，茚地那韦(400-9,600mg)，异康唑，酮康唑(1-6400mg)，洛匹那韦(50-2000mg)，甲硝唑(100-10,000mg)，咪康唑(600-15,000mg)，那非那韦(300-10,000mg)，制菌霉素(0.5-12 Mio U)，青霉素VK(100-8000mg)，利托那韦(150-4800mg)，沙奎那韦(300-15,000mg)，特康唑(2-400mg)，四环素(300-16,000mg)。
抗偏头痛剂阿莫曲坦(2-100mg)，波生坦(50-1000mg)，氢化麦角胺(1-20mg)，依来曲普坦(1-400mg)，麦角胺，夫罗曲普坦，拉萘匹坦，那拉曲坦(0.5-20mg)，利扎曲普坦(2-120mg)，舒马普坦(10-800mg)，佐米曲坦(0.5-40mg)。
抗瘤剂/化疗药物放线菌素D，顺铂(5-400mg/m2)，秋水仙碱(0.1-50mg)，环磷酰胺(50-800mg)，柔红霉素，多西他赛，多柔比星(50-2,500mg/m2)，依托泊苷，吉西他滨(70-4,000mg/m2)，伊立替康，甲氨喋呤(0.2-40mg)，米托蒽醌(0.05-2mg/m2)，丝裂霉素C，紫杉醇，替泥泊苷，托泊昔康，长春碱，长春新碱(1-200mg)。
生物技术衍生药物阿巴瑞克，比伐卢定(0.5-1000mg)，降钙素(100-20,000IU)，cereport，丙谷胺G17肽，生长激素，人化抗体，胰岛素，integrilin(0.1-1400mg)，白细胞介素，luprolide，脑促尿钠排泄肽(0.001-2mg)，缩宫素(0.01-10,000U)，生长抑素，加压素(0.1-40,000U)，齐考诺肽。
止恶心药aprepitant(40-600mg)，赛克力嗪，多拉司琼(25-400mg)，多潘立酮，屈大麻酚(1-60mg/m2)，左南曲朵，甲氧氯普胺(10-200mg)，大麻隆，昂丹司琼(4-75mg)，丙氯拉嗪(5-600mg)，异丙嗪(5-200mg)，托烷司琼。
类阿片止痛剂丁丙诺啡(0.5-2000mg)，强啡肽A，芬太尼(0.1-10mg)，甲硫啡肽，吗啡(30-1000mg)，纳洛酮(0.1-3000mg)，pentazocine(50-1500mg)，螺朵林。
抗癫痫剂卡马西平(100-9,600mg)，氯硝西泮(3-60mg)，苯巴比妥(15-800mg)，苯妥英(150-1200mg)，扑米酮(5-3000mg)，丙戊酸盐(350-12,000mg)神经变性疾病中的药物溴隐亭(0.5-400mg)，卡比多巴(5-400mg)，加兰他敏(4-100mg)，美金刚，培高利特(0.02-20mg)，司来吉兰(2-40mg)，他克林(20-650mg)，苯海索(0.5-40mg)精神病症中的药物阿普唑仑(0.2-40mg)，阿米替林(5-400mg)，阿莫沙平(25-1200mg)，丁氨苯丙酮(25-1800mg)，丁螺环酮(5-250mg)，氯氮卓(5-1200mg)，氯丙嗪(10-3200mg)，氯氮平(5-1200mg)，地西泮(1-200mg)，氟西汀(5-350mg)，氟奋乃静(0.2-40mg)，氟哌啶醇(0.5-400mg)，丙米嗪(10-1200mg)，洛沙平(10-1000mg)，马普替林(10-1000mg)，奥沙西泮(20-600mg)，帕罗西汀(5-250mg)，奋乃静(10-300mg)，苯乙肼(20-400mg)，匹莫齐特(0.5-40mg)，普拉西泮，普罗替林(10-300mg)，利培酮(0.1-20mg)，司未吉兰(2-40mg)，舍曲林(10-800mg)，thoridazine，曲唑酮(50-1200mg。
c.药理学药剂从泡沫或膜组合物的均匀性和释放为确定本发明的泡沫或膜是否有效用于药物输送和是否因此适用于治疗目的，测定药物从泡沫或膜的释放和它的均匀性。
使用含有在藻酸钠盐中的酮咯酸氨丁三醇的冻干泡沫棒测定表达为药理学药剂从泡沫的回收和释放％的均匀性。
酮咯酸在根据实施例5制备的泡沫中的分布均匀性由UV吸光度方法测量。通过在322.5nm(径长12.31mm)下对于如下物质测量UV吸光度建立酮咯酸在去离子水中的标准曲线单独的藻酸，含有酮咯酸(7.4％)和藻酸钠盐(92.6％)的酮咯酸溶液，和包括酮咯酸(3.8％)，藻酸(48.1％)和羟丙基甲基纤维素(48.1％)混合物的酮咯酸溶液。不含药物的藻酸溶液单独用作对照物，具有可忽略的吸光度。
对于此研究，选择从包含7.4％酮咯酸和92.6％藻酸的混合物制备的三个泡沫棒A，B和C用于分析。将约2mm的不规则材料从泡沫棒的两端去掉。使用保险刀片，将每个泡沫棒分成长度9mm的5个更短的圆筒形区段。记录每个区段的重量。使用高强度混合器将每个区段分散入200ml去离子水。记录每个溶液在322.5nm的UV吸光度。
从标准曲线，以μg/ml计的酮咯酸溶液浓度按如下关系式计算吸光度＝0.051×浓度+0.0001。
对于每个泡沫区段，乘以200ml的浓度得到酮咯酸在该溶液中的重量(μg)。对于每个区段，将酮咯酸重量除以泡沫区段的重量得到以每mg泡沫μg酮咯酸计的每个区段酮咯酸重量。最后，将获得的结果除以来自配制剂的理想数值(73.4μg/mg泡沫)得到从每个泡沫区段回收的％酮咯酸。结果见表2。
表2酮咯酸回收率(％)
理想的100％酮咯酸回收率是每1mg泡沫73.4μg酮咯酸。
藻酸钠盐(AA)溶液浓度为每100g水包含2.5g藻酸。
酮咯酸氨丁三醇的浓度代表泡沫重量的7.43％。酮咯酸∶AA的比例是2∶25。
如表2所示，对于所有三个棒的平均回收率非常接近100％，即分别地95.7，97.4和97.7％。结果显示当药物以药物对聚合物的2∶25比例存在时，从藻酸钠盐制备的泡沫中酮咯酸释放几乎可以达到100％。
以上的研究进一步展开到在pH 4.22磷酸盐缓冲液中酮咯酸氨丁三醇从藻酸钠盐/HPMC泡沫的释放。对于该研究，酮咯酸浓度是7.4％，规格化到120mg泡沫。泡沫为从藻酸钠盐/HPMC混合物制备。
显示在图1中的结果表明与仅从酮咯酸和藻酸制备的泡沫相比，从酮咯酸、藻酸和HPMC的混合物制备的泡沫具有更缓慢的酮咯酸受控释放速率。
在图1中可以看出，与仅从酮咯酸和藻酸钠盐制备的泡沫相比，从酮咯酸、藻酸钠盐和HPMC的混合物制备的泡沫具有更缓慢的酮咯酸受控释放速率。
如图1所示，大约93％的酮咯酸从藻酸泡沫在2小时释放，而大约54％的药物同时从50∶50AA∶HPMC泡沫释放。
这些结果说明药物从泡沫的缓慢对快速释放的点。可以通过改变基质或通过结合基质材料和改变它们相对于彼此或相对于药物的比例而方便地控制和调节释放速度。
数据进一步显示酮咯酸在冻干藻酸或藻酸/HPMC混合物中的分布特别均匀。
如图1所示，大约93％酮咯酸从藻酸泡沫在2小时释放，而大约54％药物同时从藻酸/HPMC泡沫(50∶50)释放。
这些结果说明药物从泡沫的缓慢对快速释放的点。可以通过改变基质或通过结合基质材料和改变它们相对于彼此或相对于药物的比例而方便地控制和调节释放速度。
数据进一步显示酮咯酸在冻干藻酸或藻酸/HPMC混合物中的分布特别均匀。
对于膜组合物进行相同类型的试验，其中测量酮咯酸从藻酸膜进入pH 4.2的合成阴道流体的释放。
如图2所示，在两小时间隔下，大约55％酮咯酸从由96.2％藻酸(钠盐)和3.8％酮咯酸组成的溶液制备的膜释放。膜根据实施例7制备。
对于膜组合物进行相同类型的试验，其中测量酮咯酸从藻酸膜进入pH 4.2的合成阴道流体的释放。如图2所示，两小时后，大约55％酮咯酸从由96.2％藻酸钠盐和3.8％酮咯酸组成的溶液制备的膜释放。膜根据实施例7制备。
d.药物从泡沫的释放从本发明泡沫或膜的药物释放是受控的和可以由设计改变。具体地，某些聚合物允许更快吸收进入泡沫或凝胶的水，导致药物的更快释放，其它聚合物或混合物，特别是包含羟丙基甲基纤维素的那些有益于更缓慢的水吸收和降低的药物释放速率。
为确定从泡沫的水吸收和药物释放，对单独或以各种浓度结合的微结晶纤维素(Avicel)、HPMC进行测试。根据实施例4-6制备用于此研究的泡沫。
在图3中显示此研究的结果。图3清楚地显示与从包含相同数量每种物质(50％/％50％)的AVICEL/HPMC混合物制备的泡沫或仅从HPMC制备的泡沫相比，从AVICEL/HPMC混合物(95.2％/4.8％)制备的泡沫更快和以更大数量吸收水。
图3展示对于从AVICEL/HPMC混合物制备的泡沫，水吸收取决于微结晶纤维素(AVICEL)的比例。当相对于HPMC的比例更高时观察到更快的水吸收。HPMC减缓水吸收。
e.改进药物释放为制造具有快速释放药理学活性药剂性能的泡沫或膜层，选择聚合物或聚合物的混合物以提高药物在水合聚合物层中的溶解度。对于高溶解度药物，吸湿性聚合物如纤维素衍生物单独或与降低粘度的赋形剂、例如表面活性剂结合使用。或者，可以通过引入少部分的疏水性聚合物如聚乙烯或聚丙烯和使用溶解度增强剂和/或表面活性剂促进低溶解度药物的溶解。
通过引入在水合时提高粘度的聚合物或降低药物溶解度的聚合物，达到受控和持续释放。引入不同物理形式如无定形对结晶的药物粒子也可延迟药物从泡沫或膜用具的释放。包括快速与持续释放层结合的平衡方案会达到脉冲释放，该脉冲释放有益于疾病的治疗。
局部泡沫、膜、和喷雾剂典型地包含数量为约0.5wt％-约10wt％浓度的粘膜粘着剂、约1％-约10％渗透促进剂、和约1％-约10％缓冲剂，其中药物对聚合物比例是从约1-15到约85-99。
经粘膜、经阴唇或经阴囊泡沫和膜典型地包含数量为约0.5wt％-约25wt％浓度的粘膜粘着剂、约5％-约25％渗透促进剂和约1％-约10％缓冲剂，其中药物对聚合物比例是约1-15到约85-99。
本发明的局部泡沫或膜至少包括亲水性或疏水性聚合物，优选具有粘膜粘着性能的聚合物和药理学药剂。如果聚合物的粘膜粘着性能很轻微或如果聚合物不具有粘膜粘着性能，则加入粘膜粘着剂。
经粘膜的药物输送允许药物直接通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮传递进入体循环，因此避免侵入性静脉给药或较不有效的口服给药。
II.治疗组合物本发明的治疗组合物是局部鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊组合物或经上皮组合物，其通过鼻腔、口腔或阴道粘膜或通过阴唇或阴囊上皮输送药物到体循环。
d.局部鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊泡沫或膜本发明的局部泡沫或膜至少包括亲水性或疏水性聚合物，优选具有粘膜粘着性能的聚合物和药理学药剂。如果聚合物的粘膜粘着性能轻微或如果聚合物不具有粘膜粘着性能，则加入粘膜粘着剂。
B.经上皮组合物经上皮药物输送允许药物直接通过鼻腔、口腔、阴道粘膜或通过阴唇或阴囊上皮传递进入体循环，因此避免侵入性静脉药物或较不有效的口服给药。
本发明的经粘膜或经上皮泡沫或膜典型地至少包括亲水性或疏水性聚合物基质，优选具有粘膜粘着性能的聚合物、渗透促进剂或吸收促进剂和和药理学药剂。如果聚合物的粘膜粘着性能轻微或如果聚合物基质不具有粘膜粘着性能，则加入粘膜粘着剂。
C.具体的例示泡沫或膜组合物具体和优选的局部，和经上皮泡沫或膜组合物是包括聚合物、优选配制用于快速或缓慢药物输送的粘膜粘着聚合物或聚合物混合物的组合物。这些组合物也包括空泡沫或膜，它可以方便地引入药物溶液或粉末。也包括其中泡沫或膜用于覆盖常规用具、如棉塞的组合物，这取决于从这种用具中对药物释放进行调节的聚合物(s)，取决于它们的用途。
因此，对于快速药物释放对于局部用途，组合物主要包含与适当粘膜粘着剂结合的AVICEL类聚合物，而对于缓慢释放，组合物主要包含HPMC类聚合物，它可具有粘膜粘着性能但主要调节药物的释放。
本发明的泡沫或膜组合物基本由如下物质的结合物组成约0.01mg-约2000mg和偶尔更高的有效量药理学药剂，该药剂选自以上在部分D中例示的药剂或适于经粘膜输送的任何其它药物，引入从聚合物或其混合物制备的泡沫或膜，优选包含至少一种或几种渗透促进剂和/或释放改进剂和/或另外的粘膜粘着剂和/或另外的非毒性药理学可接受生物相容性赋形剂。
该组合物典型地配制为适于插入鼻腔、口腔或阴道腔的泡沫或膜或以适于放置在阴唇或阴囊上的形状配制，该组合物进一步非必要地引入鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊用具或覆盖这样的用具。
在表3中列出具体的代表性组合物。
表3泡沫和膜配制剂
AA＝藻酸，钠盐(Sigma)HPMC＝羟丙基甲基纤维素USP(Dow Chemical)Ktr＝酮咯酸氨丁三醇USP(Quimica Sintetica)Avicel＝Avicel NF，Ph-101(FMC Biopolymer)，公称粒度50微米Wt％＝干燥组分在泡沫中的重量％
在制备本发明经粘膜或经上皮组合物的通用方法中，取决于药物的本质，将0.01-2000mg药物溶于水或非水溶剂，与用于泡沫或膜制备的聚合物或聚合物混合物结合，如上所述经历适当的工艺以制造泡沫和膜，优选上述的冻干、换气、喷雾干燥或干燥。可以加入或不加入所述的其它添加剂。生成的泡沫或膜可以成形为单独的用具或引入用具，如阴道内棉塞、泡沫栓剂、泡沫片剂、泡沫子宫托等，或模塑成可口腔溶解的片剂、条或垫或引入泡沫胶囊、凝胶胶囊或适于鼻腔、口腔插入和适于这些应用的另一种形式，或如上所述，可以引入或用于覆盖独立的非泡沫、非膜用具。
典型地，对于经上皮阴道、阴唇和阴囊输送，由于鼻腔和颊粘膜的屏蔽性能限制性较小，血液供应比在阴道粘膜中更接近粘膜表面，与用于鼻腔或口腔经粘膜输送相比，组合物包含更高比例的粘膜粘着剂和渗透促进剂。对于阴唇或阴囊用途，由于这些组合物必须经过非角质化或角质化非粘膜上皮，泡沫或膜包含更高数量的粘膜粘着剂和渗透促进剂的数量一般更高。
根据本发明组合物的泡沫或膜用于由通过阴道、鼻腔、口腔、阴唇或阴囊上皮的渗透将药物直接输送到体循环。粘膜粘着聚合物增强泡沫或膜到覆盖上皮的粘合，在这些组合物中最佳存在的二醇衍生物增强通过粘膜的渗透，特别是药物的渗透，该药物否则不能经过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮屏障。
另外，由与适当粘膜粘着剂结合的二醇衍生物增溶的药物化合物允许药物与粘膜表面的接触延长，因此进一步增强化合物的输送效率。
III.配制剂和用具本发明的每种泡沫或膜组合物根据其具体用途进行配制，即对于作为局部或经上皮阴道、鼻腔、口腔或阴唇、经阴唇、阴囊或经阴囊泡沫或膜的用途。
A.配制剂配制剂根据其可能使用的输送途径具体地进行制备。
因此，对于鼻腔经上皮给药，将组合物配制为泡沫或膜，优选可喷淋泡沫或可胶凝化膜。
对于口腔经上皮输送，将组合物配制为泡沫片剂或胶囊或凝胶泡沫或喷雾剂或微引入可插入口腔空间的用具，如口腔贴剂、条、可渗透垫或袋等。
对于阴道经粘膜输送，将组合物配制为泡沫棉塞、泡沫环、泡沫子宫托、泡沫栓剂或泡沫海绵。这些中的每一种可以方便地引入阴道内用具，例如常规棉塞、阴道环、子宫托、栓剂或阴道海绵。
对于阴唇经上皮输送，泡沫或膜采用可方便连接到阴唇的结构，如条、枕块、垫、蝶形绷带等。
对于阴囊经上皮输送，将组合物优选配制为液体或半固体，将它们方便地喷淋或另外施加到阴囊。
对于经上皮阴囊输送，将泡沫或膜配制为条、可连接或喷淋在上面作为可胶凝化膜。
对于低释放，生物粘合泡沫片剂、条、垫、或膜基本由羟丙基纤维素和聚丙烯酸组成。一旦将它们在阴唇或阴囊上皮之上或紧密靠近阴唇或阴囊上皮放置，这些泡沫或膜释放药物至多五天。
对于所有这些经粘膜给药，也可以将药物首先配制为溶液、悬浮液、乳膏、洗剂、糊剂、软膏或凝胶，它们可以引入泡沫或膜和施加到鼻腔或口腔或阴道、阴唇或阴囊。
其他合适的添加剂和赋形剂的选择取决于特定经粘膜输送途径的精确本质和其中输送药物的形式。因此，实际的配制剂取决于药理学药剂的性能和活性成分是否要配制为泡沫或膜或间接配制为随后引入泡沫或膜的乳膏、洗剂、泡沫、糊剂、溶液、或凝胶，以及取决于活性成分的特性。
2.用具根据本发明的治疗泡沫或膜可以是单独用具或它可以是更复杂组合体的一部分，该组合体包括作为一种组分的泡沫或膜和作为第二组分的由与在此所述泡沫或膜不同的材料组成的用具或配制剂。这种其它用具的形式可以为例如，结构用具如条、垫、球、枕块、棉塞、棉塞状用具、阴道环、海绵或子宫托，或它的形式可以为配制剂，如片剂、糊剂、栓剂、生物粘合片剂、生物粘合微粒子、乳膏、洗剂、软膏、或凝胶。
结构用具如棉塞可以完全或部分由泡沫或膜包衣或覆盖或泡沫或膜可以采用任何方便的排列插入用具内部或插入用具的某一部分。
或者，药物可以引入非泡沫、非膜用具和空泡沫或膜组合物可用于包衣或覆盖仅用于释放速率控制的目的的用具。
IV.输送途径本发明涉及用于输送治疗剂到和通过鼻腔、口腔或阴道粘膜上皮以及通过阴唇和阴囊的角质化或非角质化上皮的聚合物泡沫或膜。特别地，本发明涉及其中含有引入的治疗剂的固体、半固体或液体聚合物泡沫或膜，其中在该泡沫或膜在鼻腔、口腔或阴道粘膜、阴唇或阴囊表面上放置时，该药剂从该泡沫或膜释放。本发明的泡沫具有受控的胶凝化、溶胀和降解速率。
使用本发明的方法的各种疾病，如骨质疏松症、炎症、疼痛、前列腺癌和其它肿瘤生长、真菌、细菌、病毒或寄生虫感染和其它医疗病况的治疗包括将鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮与适于这样病况治疗的治疗剂直接接触。这样的直接接触允许各种疾病或医疗病况的立即、连续和有效治疗。使用经上皮途径的全身药物输送消除由胃肠道或由肝代谢的药剂失活。这样的直接治疗也允许仅使用治疗受影响的组织所要求的剂量的药剂。
对于每一种治疗，如所述以不同的方法配制药物。简单地，配制活性药物以粘合到粘膜、阴唇或阴囊上皮和直接经过粘膜、阴唇或阴囊上皮或通过粘膜、阴唇或阴囊上皮传递。对于到体循环的经上皮输送，如果对于药物的性能是必需和适当的，加入添加剂，该添加剂促进到传递的粘合和药物通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮的渗透。
A.阴道输送阴道药物输送体系提供药物到阴道上皮的持续输送，用于治疗包括如下疾病的各种病况痛经、骨质疏松症、肿瘤生长、偏头痛、神经变性疾病、阴道或全身感染。
可以由其中含有引入的药物的泡沫用具或膜进行阴道输送或它可以是固体物质输送体系如常规阴道棉塞、环、子宫托、片剂或栓剂，例如，由泡沫或膜包衣或包含泡沫或膜。或者，它可以是引入到具有足够厚度以保持阴道上皮接触延长的的泡沫或膜的糊剂或凝胶。或者，泡沫或膜例如可以在栓剂壁或海绵或由包含液体药物的溶液、洗剂、或生物粘合粒子的悬浮液浸渍的其它吸收性材料上提供包衣。有效输送治疗剂到阴道上皮的任何形式的药物输送体系包括在本发明的范围内。
阴道内局部输送包括阴道上皮和粘膜与泡沫或膜组合物的接触，该组合物包括单独的治疗有效剂或在与如下物质的混合物中的治疗有效剂载体，粘膜粘着剂，吸收促进剂或渗透促进剂。
阴道内输送由如下方式达到直接输送本发明的泡沫或膜组合物到阴道或输送本发明的组合物到引入阴道用具的阴道，如上所述。将泡沫或膜组合物或由其包衣或引入的用具放置在与阴道上皮紧密接触处或放置在紧密靠近阴道上皮的位置，其中药剂从组合物或用具释放或从泡沫或膜用具释放，直接或通过粘膜粘着化合物的作用，它与阴道上皮接触或粘合到阴道上皮和粘膜，其中它渗透阴道壁和通过阴道粘膜吸收或传递而输送到子宫和/或输送到血液循环。
使用本发明的泡沫或膜将药物通过阴道粘膜进行输送显著提高了全身生物利用度和极大地增加这些药物在血浆中的浓度。
B.口腔输送用于药物口腔输送的经上皮泡沫或膜允许药物直接通过鼻腔粘膜传递进入体循环，因此避免侵入性静脉给药或较不有效的口服给药。
在一个实施方案中，本发明涉及口腔输送体系，设计该体系以与衬口腔的上皮相互作用，其中从这些用具释放的药物可局部对颊粘膜起作用或成功经过口腔上皮的屏蔽和达到粘膜和粘膜下层区域，其中它们达到体循环以分布到明显与给药位置分离的目标。
由于它是非侵入性的和提供到给药位置的容易通路，通过口腔途径的药物输送可应用于两种性别的患者，达到高顺应性。颊粘膜富含血管，促进到体循环的通路。另外，从颊粘膜吸收的药物会避免相似于阴道途径的肝首过代谢。
C.鼻腔输送在另一个实施方案中，本发明也涉及泡沫和膜药物输送用具到鼻腔粘膜的给药，其中引入的药物可以释放到鼻腔上皮或渗透上皮屏障以达到更深的粘膜组织，其中它可达到体循环进行分布。鼻腔途径的优点是提供快速吸收与较少药物降解或无药物降解，该药物具有全身目标，这是由于从鼻腔的血引流也绕过肝首过(first-pass)代谢。此途径由于鼻腔制剂给药容易而由患者广泛接受。特别感兴趣的是用于生物技术衍生药物如蛋白质的鼻腔输送方案，该药物与身体免疫系统和辅助剂免疫防御措施(即疫苗)相互作用。通过鼻子到免疫系统的通路以鼻腔相关淋巴组织(NALT)的形式仅在上皮以下几个细胞层中提供。
D.阴唇输送本发明涉及通过外部非角质化粘膜阴唇上皮的输送。
本发明的泡沫或膜含有治疗剂和/或治标抗炎剂、止痛剂、化疗剂、抗瘤剂、抗骨质疏松剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或杀寄生虫药到非角质化阴唇上皮或通过此屏障的给药，以直接输送药理学活性药剂以体循环。
将泡沫或膜组合物或含药用具按需要每天施加一次、两次或几次，或根据治疗法施加。用具，或它的活性部分，例如包含泡沫或膜组合物的垫或由泡沫或膜组合物覆盖的垫典型地以干燥或潮湿形式提供或可以在插入之前润湿。
用于通过阴唇上皮的药物输送的泡沫或膜女用用具典型地是插入物，如带、小枕块、微型垫，优选小矩形垫或以蝶形式连接的两个带或垫的结合或连接到到阴唇的一个或两个这样的插入物，其可以保持阴道插入物放就位。阴唇给药的优点在于两个用具和/或用具有两侧，不管用具是垫或是带，可以含药，而且这两个插入物可以同时沿阴蒂的每一侧施加。
本发明的一个实施方案是具有如下设计的女用泡沫或膜用具阴唇蝶形垫、一对阴唇垫或阴唇垫与阴道插入物的结合以保持阴唇用具就位。改进以上两种用具用于包含、或接收、包括药理学药剂或由药理学药剂浸渍，引入用具的该药理学药剂配制为成乳膏、洗剂、泡沫、软膏、微粒子、纳米粒子、微乳液、溶液、或凝胶。
或者，药物可以引入在泡沫垫或海绵上的包衣，或包括在泡沫垫中作为栓剂、海绵、片剂或其它吸收性材料可以由液体的含药物的溶液、洗剂、或生物粘合粒子的悬浮浸渍，成形为垫。
通过阴唇的药物输送的女性用具一般是可以连接或施加到阴唇的任何结构。用具可以是单独的或连接到一些结构支持物，如滑片。
典型地，除了上述用具，女性用具可以是泡沫带、粘合带、绷带、垫、小袋或袋子，它们可以直接连接到阴唇或安装入一些结构支持物，如滑片或夹环等。
用具可非必要地包括电池作动力的加热器具以增强血液流动和/或促进药物释放和输送。电池连接到垫或可以连接到滑片或夹环的腰带。
E.阴囊输送本发明的泡沫或膜允许治疗抗炎剂、止痛剂、化疗剂、抗骨质疏松剂、抗瘤剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或杀寄生虫药理学药剂对角质化阴囊上皮或通过此屏障的给药，以输送药理学活性药剂到前列腺、睾丸或直接到体循环用于全身药物输送。
本发明涉及如下发现可以通过使用局部组合物或含有特别配制的治疗剂的用具，集中药物治疗的输送直接到非粘膜阴囊上皮而克服采用全身输送引起的许多问题。特别配制的泡沫或膜组合物促进从用具释放的药物到阴囊的粘合用于经阴囊输送。非必要地，这样的组合物含有增强药物通过阴囊上皮的渗透和吸收的其他组分。
经阴囊治疗的方法包括典型的局部治疗，该局部治疗包括通过提供局部泡沫或膜组合物或包括局部组合物的用具，该局部组合物含有与至少一种粘膜粘着剂结合以促进药物到阴囊上皮的粘合和，必要地与渗透促进剂结合而配制的药物，将轻微角质化的阴囊上皮与药物或与包括药物的用具直接接触，接触的时间根据需要可以延长。
本发明的一个实施方案涉及由泡沫或膜组成或由泡沫或膜包衣的男性用具，用于通过非粘膜轻微角质化阴囊组织输送药理学药剂。用具提供与阴囊上皮的连续接触，因此保证了引入其中的本发明的组合物的治疗效果。
典型地，男性用具是泡沫或膜带、粘合带、绷带、垫、或带、绷带或垫组件、小袋或袋子，它们可以直接连接到阴囊或安装入一些结构支持物，如夹环、运动员护身弹性织物、吊带等，但它也可以是在阴囊上喷淋的泡沫或膜凝胶。
将泡沫或膜组合物或泡沫或膜包衣的用具按需要给药或施加到鼻腔、口腔或阴道腔或到阴唇或阴囊每天一次、两次或多次，或根据治疗法给药或施加。它可以施用一次后留在覆盖上皮上几小时或数天或它可以以各种间隔重复施加。用具，或它的活性部分，例如单独的泡沫或膜包衣垫或包含组合物的垫典型地以干燥或潮湿形式提供或可以在放入鼻腔、口腔或阴道腔或阴唇或阴囊之前润湿。
实施例1酮康唑泡沫此实施例说明含有酮康唑的泡沫的制备。
从Fluka Chemika获得聚乙二醇400，从Sigma-Aldrich获得藻酸钠盐，从Quimica Sintetica S.A获得酮康唑(USP 24，微粉化的)。
将酮康唑溶于聚乙二醇(PEG)400以形成均匀的10mg/mL溶液。将藻酸钠盐溶于蒸馏水以生产5.0w/w％溶液。将四十五毫升(45.0mL)藻酸溶液与5.0mL酮康唑/PEG 400溶液结合，将这些溶液在70℃下一起混合15分钟。将五毫升(5.0mL)此溶液的等分试样倾入5.0mL塑料注射器和在-80℃下冷冻。将冷冻的圆筒形样品随后从注射器模具取出，使用Virtis Unitop 1000L架式冷冻真空干燥器冻干。得到圆筒形含酮康唑的聚合物泡沫。
实施例2阴道输送用含药物的泡沫的制备此实施例描述用于局部阴道输送酮康唑的泡沫的制备方法。
从Quimica Sintetica S.A获得酮康唑(USP 24，微粉化的)。从DowChemical，Midland，Michigan获得羟丙基甲基纤维素(Methocel@K，HPMC K15M)。从Spectrum Chemical Manufacturing Corp.，Gardena，加利福尼亚获得聚山梨酯80(吐温@80)。
通过在烧杯中加入1.0gm的吐温80到100.0mL蒸馏水中制备泡沫。将溶液加热到80℃和随后加入2.5gm的Methocel。机械搅拌用于制备均匀溶液。将溶液冷却到60℃和加入2.0gm酮康唑。机械搅拌以完全混合获得的配制剂。
将十八个5.0mL塑料注射器由含药物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小时。然后将溶液的冷冻圆筒体从注射器排出和放入VirtisUnitop 1000L冷冻真空干燥器。随后冻干圆筒体以获得圆筒形含酮康唑的泡沫样品。
实施例3用于局部阴道输送的含药物的泡沫的制备此实施例描述用于经阴道输送酮康唑的泡沫的制备方法。
从Quimica Sintetica S.A获得酮康唑(USP 24，微粉化的)。从DowChemical，Midland，Michigan获得羟丙基甲基纤维素(Methocel@K，HPMC K15M)。从Spectrum Chemical Manufacturing Corporation，Gardena，加利福尼亚获得聚山梨酯80(吐温@80)。所有其它化学品从Sigma Aldrich，St.Louis，密苏里获得。
使用0.1摩尔柠檬酸溶液和0.2摩尔磷酸氢二钠溶液制备柠檬酸/磷酸盐缓冲液溶液(pH＝5.0)。通过加入49.0mL柠檬酸溶液到51.0mL磷酸氢二钠溶液制备一百毫升溶液。
通过在烧杯中加入1.0gm的吐温80到100.0mL柠檬酸/磷酸盐缓冲液溶液中制备泡沫。将溶液加热到80℃和随后加入2.5gm的Methocel。机械搅拌以制备均匀的溶液。将溶液冷却到60℃和加入2.000mg酮康唑。机械搅拌以完全混合获得的配制剂。
将十八个5.0mL塑料注射器由含药物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小时。然后将溶液的冷冻圆筒体从射排出和放入Virtis Unitop1000L冷冻真空干燥器。随后冷冻干燥圆筒体以生产圆筒形含酮康唑的泡沫样品。
实施例4用于经阴道输送的含药物的泡沫的制备此实施例描述用于经阴道输送酮康唑的泡沫的制备方法。
通过在烧杯中加入2.5gm的Methocel到100.0mL蒸馏水中和加热到80℃制备泡沫。机械搅拌以制备均匀溶液。将溶液冷却到60℃，加入2.0gm酮康唑。
将十八个5.0mL塑料注射器由含药物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小时。然后将溶液的冷冻圆筒体从注射器排出和放入VirtisUnitop 1000L冷冻真空干燥器。随后冻干圆筒体以生产圆筒形含酮康唑的泡沫样品。
实施例5含酮咯酸的泡沫此实施例描述使用藻酸/羟丙基甲基纤维素基质的含酮咯酸的泡沫的制备。
溶液由如下方式制备在70-80℃下采用搅拌混合0.2015g酮咯酸氨丁三醇与100.0ml去离子水，随后加入1.2507g羟丙基甲基纤维素，随后采用连续搅拌加入1.2503g藻酸。将温溶液以10ml等分试样分散入10ml塑料注射器。将样品在-80℃下冷冻18hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-40℃的金属盘上。样品在真空下在-20℃下冷冻干燥117hr，随后在真空下升温到室温5hr，转化成泡沫。在干燥条件下贮存获得的泡沫。
实施例6含酮咯酸的藻酸泡沫此实施例描述含酮咯酸氨丁三醇的藻酸泡沫的制备。
溶液由如下方式制备在70-80℃下采用搅拌混合0.2002g酮咯酸氨丁三醇与100.0ml去离子水，随后采用连续搅拌加入2.5023g藻酸。
将温溶液以10ml等分试样分散入10ml塑料注射器。将样品在-80℃下冷冻18hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-40℃的金属盘上。样品在真空下在-20℃下冷冻干燥117hr，随后在真空下升温到室温5hr，转化成泡沫。在干燥条件下贮存获得的泡沫。
实施例7含酮咯酸的藻酸膜此实施例描述含酮咯酸氨丁三醇的藻酸膜的制备。
通过在80℃下采用搅拌混合2.5g藻酸与50.0ml去离子水制备溶液。在冷却到室温之后，加入100mg酮咯酸和搅拌1hr。将溶液倾入直径为4-英寸的模具，在室温下干燥70hr。在干燥条件下贮存获得的膜。
实施例8羟丙基甲基纤维素-Avicel泡沫此实施例描述使用羟丙基甲基纤维素和微结晶纤维素衍生物作为基质的泡沫制备。
通过在约70℃下采用搅拌混合1.0046羟丙基甲基纤维素和20.0192g的Avicel PH-101微结晶纤维素与79.0g去离子水制备溶液。将温溶液以5ml等分试样分散入5ml塑料注射器。在冷却到室温之后，将样品在-80℃下冷冻2hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-20℃的金属盘上。样品在-20℃下冷冻干燥90hr和在-10℃下冷冻干燥2hr转化成泡沫。然后在真空下将样品升温到环境温度22hr。在干燥条件下贮存获得的泡沫棒。
实施例9羟丙基甲基纤维素泡沫此实施例描述使用羟丙基甲基纤维素和微结晶纤维素衍生物作为基质的泡沫制备。
通过在约70℃下采用搅拌混合5.0014羟丙基甲基纤维素和5.0050g的Avicel PH-101微结晶纤维素与90.0g去离子水制备溶液。将温溶液以5ml等分试样分散入5ml塑料注射器。在冷却到室温之后，将样品在-80℃下冷冻2hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-20℃的金属盘上。样品在-20℃下冷冻干燥90hr和在-10℃下冷冻干燥2hr转化成泡沫。然后在真空下将样品升温到环境温度22hr。在干燥条件下贮存获得的泡沫棒。
实施例10羟丙基甲基纤维素泡沫此实施例描述使用羟丙基甲基纤维素和微结晶纤维素衍生物作为基质的泡沫制备。
通过在约70℃下采用搅拌混合5.0044羟丙基甲基纤维素和20.0017g的Avicel PH-101微结晶纤维素与75.0g去离子水制备溶液。将温溶液以5ml等分试样分散入5ml塑料注射器。在冷却到室温之后，将样品在-80℃下冷冻2hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-20℃的金属盘上。样品在-20℃下冷冻干燥90hr和在-10℃下冷冻干燥2hr转化成泡沫。然后在真空下将样品升温到环境温度22hr。在干燥条件下贮存获得的泡沫棒。
实施例11含Transcutol和酮咯酸氨丁三醇的藻酸-HPMC泡沫此实施例描述含渗透促进剂transcutol和酮咯酸氨丁三醇的藻酸/HPMC泡沫的制备。
溶液由如下方式制备在70-80℃下采用搅拌混合0.20g酮咯酸氨丁三醇与100.0ml去离子水，随后加入1.25g羟丙基甲基纤维素，随后采用连续搅拌加入1.25g藻酸。将温溶液以10ml等分试样分散入10ml塑料注射器。将样品在-80℃下冷冻18hr。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-40℃的金属盘上。样品在真空下在20℃下冷冻干燥117hr，随后在真空下升温到室温5hr转化成泡沫。将切割到约4cm长和重约160mg的泡沫棒采用约1.0ml在二氯甲烷中的1.6％transcutol氨丁三醇喷洒。使用轻微热量蒸发二氯甲烷，在泡沫棒中留下约16mg的transcutol氨丁三醇。在干燥条件下贮存获得的泡沫。
实施例12含环糊精B的HPMC泡沫此实施例描述含环糊精B的HPMC泡沫的制备。
组合物
通过在70℃下采用搅拌混合羟丙基甲基纤维素、β-环糊精、和去离子水制备溶液。将温溶液以5ml等分试样分散入5ml塑料注射器。在冷却到室温之后，将样品在-80℃下冷冻35min。在室温下简单升温之后，将样品从注射器射出到预冷却到-20℃的金属盘上。样品在-20℃下冷冻干燥17hr和在-10℃下冷冻干燥49hr转化成泡沫。然后在真空下将样品升温到环境温度4.5hr。在所有的情况下生产软的白色泡沫棒。在干燥条件下贮存泡沫棒。
实施例13藻酸膜此实施例描述藻酸膜的制备。
将从Sigma-Aldrich获得的藻酸钠盐溶于蒸馏水以生产5.0w/w％溶液。将藻酸和水在80℃下使用磁力搅拌棒混合至少2小时以形成均匀溶液。将厚度为300mm-2.0mm的此粘性藻酸溶液的层使用手动薄层色谱(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允许溶液层在25℃下干燥24小时，将获得的聚合物膜从玻璃板除去。得到清澈、柔软、亲水性的藻酸膜。
实施例14藻酸阿伦膦酸钠盐膜此实施例描述含有阿伦膦酸盐的藻酸膜的制备。
使用上述方法将从Sigma-Aldrich获得的藻酸钠盐溶于蒸馏水以生产5.0w/w％溶液。阿伦膦酸钠盐(Lot#ASFPG004)从AlbanyMolecular Research，Albany，纽约获得，将50.6mg加入到25.0mL藻酸溶液中。将溶液在25℃下在50mL塑料锥形管中使用腕作用振荡器搅拌至少一小时以形成清澈、均匀溶液。将粘性藻酸阿伦膦酸钠盐溶液以大约1.0mm厚的层使用手动薄层色谱(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允许溶液层在25℃下干燥24小时，将获得的聚合物膜从玻璃板除去。得到清澈、柔软、亲水性的藻酸阿伦膦酸钠盐膜。
实施例15藻酸盐酸甲氧氯普胺膜此实施例描述含有甲氧氯普胺的藻酸膜的制备。
使用上述方法将从Sigma-Aldrich获得的藻酸钠盐溶于蒸馏水以生产5.0w/w％溶液。盐酸甲氧氯普胺从ICN Biomedicals，Inc.，Aurora，俄亥俄获得，将51.6mg加入到25.0mL藻酸溶液中。将溶液在25℃下在塑料50mL锥形管中使用腕作用振荡器搅拌至少一小时以形成清澈、均匀溶液。将粘性藻酸盐酸甲氧氯普胺溶液以大约1.0mm厚的层使用手动薄层色谱(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允许溶液层在25℃下干燥24小时，将获得的聚合物膜从玻璃板除去。得到清澈、柔软、亲水性的藻酸/盐酸甲氧氯普胺膜。
实施例16HPMC/阿伦膦酸钠盐膜此实施例描述用于制备含阿伦膦酸盐的膜的过程。
从Dow Chemical Company(Methocel K15M)获得羟丙基甲基纤维素(HPMC)，使用上述方法将其溶于蒸馏水以生产2.5w/w％溶液。阿伦膦酸钠盐(Lot#ASFPG004)从Albany Molecular Research，Albany，纽约获得，和49.0mg加入到25.0mL的HPMC溶液中。将溶液在25℃下在塑料50mL锥形管中使用腕作用振荡器搅拌至少一小时以形成清澈、均匀溶液。将粘性HPMC/阿伦膦酸盐钠溶液以大约1.0mm厚的层使用手动薄层色谱(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允许溶液层在25℃下干燥24小时，将获得的聚合物膜从玻璃板除去。得到清澈、柔软、亲水性的HPMC/阿伦膦酸钠盐膜。
实施例17HPMC/盐酸甲氧氯普胺膜此实施例描述用于制备含甲氧氯普胺的膜的过程。
从Dow Chemical Company(Methocel K15M)获得羟丙基甲基纤维素(HPMC)，使用上述方法将其溶于蒸馏水以生产2.5w/w％溶液。盐酸甲氧氯普胺从ICN Biomedicals，Inc.，Aurora，俄亥俄获得，将50.8mg加入到25.0mL HPMC溶液中。将溶液在25℃下在塑料50mL锥形管中使用腕作用振荡器搅拌至少一小时以形成清澈、均匀溶液。将粘性盐酸甲氧氯普胺溶液以大约1.0mm厚的层使用手动薄层色谱(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允许溶液层在25℃下干燥24小时，将获得的聚合物膜从玻璃板除去。得到清澈、柔软、亲水性的HPMC/盐酸甲氧氯普胺膜。
实施例18包含药理学药剂的泡沫或膜的制备此实施例描述用于粘膜、经粘膜、阴囊、经阴囊、阴唇或经阴唇输送各种药理学药剂的的泡沫或膜的制备。
根据实施例1-17任意制备的用于如下每种药物在指示剂量粘膜、经粘膜、阴唇、经阴唇、阴囊或经表囊给药的泡沫或膜阿司匹林(975mg)，吡罗昔康(20mg)，吲哚美辛(50mg)，芬那酯(500mg)，舒林酸(200mg)，萘普酮(750mg)，酮咯酸(10mg)，布洛芬(200mg)，苯基丁氮酮(50mg)，溴芬酸(50mg)，萘普生(550mg)，利多卡因(100mg)，甲哌卡因(0.2mg)，依替卡因(200mg)，布比卡因(100mg)，2-盐酸氯普鲁卡因(100mg)，普鲁卡因(200mg)，盐酸丁卡因(20mg)，地尔硫卓(60mg)，伊拉地平(10mg)，尼莫地平(30mg)，非洛地平(450mg)，硝苯地平(90mg)，尼卡地平(30mg)，利托君(150mg)，苄普地尔(300mg)，多非利特(1mg)，阿莫兰特(1mg)，司美利特(1mg)，氨巴利特(1mg)，阿齐利特(1mg)，替地沙米(100mg)，索他洛尔(240mg)，伊布利特(1mg)，特布他林(5mg)，沙丁胺醇(1mg)，吡罗昔康(20mg)，硫酸奥西那林(20mg)，硝酸甘油(3mg)，硝酸异山梨酯(40mg)，单硝酸异山梨酯(120mg)。可以采用相同的方式以在以上部分D所述的数量配制其它药物。
需要输送所需剂量的药物剂量取决于活性成分在组合物中的浓度和渗透促进剂或粘膜粘着剂的数量。本发明组合物的阴道经粘膜给药的治疗剂量范围随患者的大小而变化。
实施例19用于经粘膜鼻腔输送的含有酮咯酸的膜溶液的制备此实施例描述经粘膜含乙氧基二甘醇的鼻腔组合物的制备。
使用高剪切混合器，将1g酮咯酸氨丁三醇、1.5g吐温80、1.0g聚卡波非、0.05g氯化钠和2.5g山梨醇在44g去离子水中分散。将该溶液通过0.2微米Millipore过滤器进行消毒。获得的半透明混合物适于喷淋或铺展到鼻组织上。
实施例20含酮咯酸的经粘膜泡沫凝胶组合物的制备此实施例描述用于经阴道输送的含酮咯酸的经粘膜凝胶组合物的制备。
将酮咯酸氨丁三醇(1g)、吐温80(5g)、丙二醇(10g)和乙氧基二甘醇(Transcutol P)(15g)加入到在200ml烧瓶中加热到70-80℃的去离子水(44g)中，同时采用高剪切混合器混合。逐渐加入三醋汀(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)同时保持温度和混合。在冷却时，粘度增加直到混合物具有凝胶的稠度。
实施例21含氨羟二磷酸二钠的口腔泡沫垫的制备此实施例描述含氨羟二磷酸二钠的口腔垫的制备。
购自Sigma，St.Louis，MO的无标签氨羟二磷酸二钠的剂量是0.2mg/kg体重。氨羟二磷酸二钠口腔垫由如下方式制备在相似于实施例4所述制备的氨羟二磷酸二钠溶液中浸泡棉花、羟丙基甲基纤维素或泡沫垫。
实施例22粘膜粘着口腔膜此实施例描述用于经粘膜输送的含有作为亲水性药物的肽药物鲑降钙素的粘膜粘着口腔膜的制备。
鲑降钙素(MW＝3.4kD)购自Bachem(Torrance，CA)。50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙醇酸交酯)从Boehringer Ingelheim(Ingelheim，德国)获得。壳聚糖谷氨酸盐，医疗级(MW＝150kD)从Pronova Biochemical AS(奥斯陆，挪威)得到。甲醇、二氯甲烷和甘油购自Sigma Chemical(St Louis，MO)。在搅拌(9500rpm)下在15℃下将5g采用0.5mL在甲醇中2％(w/w)鲑降钙素和4.5mL在氯仿中20％(w/w)聚(D，L-丙交酯-共-乙醇酸交酯制备的溶液，滴入壳聚糖水溶液(2％，w/w)与0.5％(w/w)甘油中形成水包油乳液。将混合物搅拌20分钟，使用CAMAG TLC板涂料器作为薄层铺展到玻璃板上，在30℃下进行溶剂蒸发。
权利要求
1.一种局部输送药理学有效药剂到鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮进入体循环的聚合物泡沫或膜组合物，所述组合物含有至少一种基质聚合物或基质聚合物和药理学有效药剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述基质聚合物是亲水性物质、疏水性物质或两者的混合物。
3.根据权利要求3所述的组合物，其中所述基质聚合物选自羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸、藻酸钠盐、聚乙二醇、粘胶质、胶原、泊洛沙姆、聚羧乙烯、微结晶纤维素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸酯、聚富马酸丙二醇酯、聚-∈-己内酯、聚-对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、聚双对羧基-苯氧基丙烷-共-癸二酸、聚-β-羟基丁酸酯、聚-β-丁内酯、正硅酸四乙酯或二甲基二乙氧基硅烷。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中聚合物是羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸、藻酸钠盐、聚乙二醇、粘胶质、胶原、泊洛沙姆、聚羧乙烯或微结晶纤维素。
5.根据权利要求4所述的组合物，进一步含有渗透促进剂、吸收促进剂、粘膜粘着剂、亲水性或疏水性释放改进剂、或其混合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚交酯-共乙醇酸交酯、壳聚糖、壳聚糖酯或亚丙基二氯壳聚糖、海藻酸钠、泊洛沙姆、聚羧乙烯、粘胶质、聚丙烯酸、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非或聚羧乙烯，其中所述渗透促进剂选自己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、磺琥辛酯钠、牛胆酸钠、胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、二醇鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠、牛磺-24，25-二氢夫西地酸钠、聚氧乙烯-10油基醚磷酸二钠、脂肪醇的酯化产物、与磷酸或酸酐的脂肪醇乙氧基化物、醚羧酸盐、琥珀化甘油单酯、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰基丙二醇氢琥珀酸酯、甘油单酯和甘油二酯的单/二乙酰基化酒石酸酯、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酯、脂肪酸的乳酰基酯、藻酸盐、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜、α-烯烃磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二钠、磷脂酸、磷脂酰基甘油、聚丙烯酸、透明质酸钠、乌热酸、乙二胺四乙酸盐、柠檬酸钠、壳聚糖、三甲基壳聚糖、聚-L-精氨酸壳聚糖、聚-L-赖氨酸壳聚糖、胺化明胶、氯化十六烷基三铵、氯化癸基三甲基铵、氯化鲸蜡基三甲基铵、氯化烷基苄基二甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵、氯化乙基吡啶鎓、氯化异丙基吡啶鎓、N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸、N-辛基，N，N-二乙基甘氨酸、聚氧乙烯-椰胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、羟化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、磷酸卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、二癸酰基-L-α-磷酸卵磷脂、月桂酰基肉毒碱、酰基肉毒碱、棕榈酰基-D，L-肉毒碱、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单油基醚、乙氧基二甘醇、聚氧乙烯基壬基苯酚、聚氧乙烯辛基苯酚醚、聚氧乙烯胆甾醇醚、聚氧乙烯大豆甾醇醚、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、甲基化-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、山梨醇、聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯植物油或氢化油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯单和二油酸酯、聚氧乙烯甘油基月桂酸酯、聚氧乙烯甘油基油酸酯、油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯辛酸甘油酯、聚氧乙烯癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯，和其中所述释放改进剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、聚氧乙烯甘油基椰酸酯、聚羧乙烯、Suppocire AS2X、Suppocire CM、Witepsol H15、Witepsol W25、矿物油、玉米油、石蜡油、芸苔油、蓖麻油、棉籽油、卵磷脂、花生油、芝麻油、大豆油或氢化植物油。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂的存在量约为0.5wt％-约10wt％，其中所述渗透促进剂的存在量约为0.1wt％-约60wt％，其中所述释放改进剂的存在量约为5％-约70wt％。
8.根据权利要求7所述的组合物，进一步包括药理学可接受的添加剂或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述添加剂或赋形剂是增溶剂、缓冲剂、填料、防腐剂、增塑剂、表面活性剂或抗氧剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中单独或结合的基质聚合物进一步与选自如下的药理学有效药剂结合抗骨质疏松剂、非甾体抗炎剂、钙信道拮抗剂、局部麻醉药、钾信道拮抗剂、β-肾上腺素能激动药、血管舒张剂、环氧合酶抑制剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗寄生物药、抗癫痫剂、抗偏头痛剂、抗HIV剂、抗神经变性剂、抗紧张剂、化疗药物或抗瘤剂或类阿片止痛剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述非甾体抗炎剂选自阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、或萘普生；其中所述钙信道拮抗剂选自地尔硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、或苄普地尔；其中所述钾信道阻滞剂选自多非利特、阿莫兰特、司美利特、氨巴利特、阿齐利特、替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康或伊布利特；其中所述β-肾上腺素能激动药选自特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、利托君；其中所述COX-2或COX-1抑制剂选自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、双氯芬酸、替诺昔康、塞来考昔、美洛昔康或氟舒胺；其中所述血管舒张剂选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、或单硝酸异山梨酯；其中所述二碳磷酸盐化合物选自阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-乙基-1，1-二膦酸、氨羟二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐或奈立膦酸盐；其中所述抗真菌药选自咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑或伊曲康唑；其中所述抗菌剂选自甲硝唑、克林霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、诺氟沙星、阿拉沙星、环丙沙星、阿奇霉素、头孢甲肟或多西环素；其中所述选择的杀寄生虫剂是甲硝唑或克霉唑；其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦或AZT；其中所述抗偏头痛药是阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺、二氢麦角胺、波生坦或拉奈匹坦；其中所述抗瘤剂是长春新碱、顺铂、多柔比星、柔红霉素、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、甲氨喋呤、或吉西他滨；其中所述抗HIV药剂是沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦或更昔洛韦；和其中所述药理学活性蛋白质或肽是胰岛素、降钙素、加压素、醋酸亮丙瑞林、生长抑素、缩宫素、比伐卢定、依替巴肽、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齐考诺肽、三苯美仑、白细胞介素、人化抗体或生长激素。
12.根据权利要求11所述的组合物，给药到鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊用具的表面。
13.根据权利要求12所述的组合物，配制为泡沫。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中泡沫具有不同的形状和大小。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中将泡沫预形成为形状为片、管、棉塞、圆筒体、枕块、条、垫、球、片剂、环、或珠的用具。
16.根据权利要求12所述的组合物，配制为膜。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中泡沫具有不同的厚度和大小。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中膜用作鼻腔、口腔、阴道或阴唇用具的包衣。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述泡沫或膜由冻干法或由换气法制备。
20.一种包括权利要求1-18任一所述的聚合物泡沫或膜组合物的用具，所述用具适于局部输送治疗有效的药剂到鼻腔、口腔、阴道或阴唇洞，其中所述用具由所述组合物包衣或所述组合物引入到所述用具。
21.根据权利要求19所述的用具，其中用具是棉塞、棉塞状用具、环、海绵、子宫托、栓剂、枕块、垫、条、圆筒体、球或珠，其中组合物是泡沫或膜包衣或引入所述用具的泡沫或膜。
22.一种局部或系统输送到鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮或通过鼻腔、口腔、阴道、阴唇或阴囊上皮输送药物的方法，所述方法包括阴道、鼻腔、口腔、阴唇或阴囊上皮与基本由基质聚合物和药理学有效药剂组成的泡沫或膜组合物接触的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中药理学有效药剂选自非甾体抗炎剂、抗前列腺素、前列腺素抑制剂、环氧合酶抑制剂、钙信道阻滞剂、钾信道阻滞剂、β-肾上腺素能激动药、血管扩张剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、抗霉菌剂、二碳磷酸盐化合物、抗恶心剂、抗紧张剂、抗偏头痛药、抗HIV药、抗癌药和化学治疗药物或药物活性蛋白质或肽、抗癫痫剂、类阿片止痛剂，其中给药到粘膜的所述组合物中所述药剂的数量足以输送约0.01-约2000mg的治疗有效剂量的药剂到体循环。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述非甾体抗炎剂选自阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、或萘普生；其中所述钙信道拮抗剂选自地尔硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、或苄普地尔；其中所述钾信道阻滞剂选自多非利特、阿莫兰特、司美利特、氨巴利特、阿齐利特替地沙米、索他洛尔、吡罗昔康或伊布利特；其中所述β-肾上腺素能激动药选自特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、利托君；其中所述环氧合酶抑制剂选自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、双氯芬酸、替诺昔康、塞来考昔、美洛昔康或氟舒胺；其中所述血管舒张剂选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、或单硝酸异山梨酯；其中所述二碳磷酸盐化合物选自阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、1-羟基-乙基-1，1-二膦酸、氨羟二磷酸二钠、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐或奈立膦酸盐；其中所述抗真菌药选自咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑或伊曲康唑；其中所述抗菌剂选自甲硝唑、克林霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、诺氟沙星、阿拉沙星、环丙沙星、阿奇霉素、头孢甲肟或多西环素；其中所述选择的杀寄生虫剂是甲硝唑或克霉唑；其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦或AZT；其中所述抗偏头痛药是阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺、二氢麦角胺、波生坦或拉奈匹坦；其中所述抗瘤剂是长春新碱、顺铂、多柔比星、柔红霉素、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、甲氨喋呤、或吉西他滨；其中所述抗HIV药剂是沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、那非那韦、洛匹那韦或更昔洛韦；和其中所述药理学活性蛋白质或肽是胰岛素、降钙素、加压素、醋酸亮丙瑞林、生长抑素、缩宫素、比伐卢定、依替巴肽、脑促尿钠排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齐考诺肽、三苯美仑、白细胞介素、人化抗体或生长激素。
25.根据权利要求24所述的方法，其中通过阴道上皮输送所述组合物。
26.根据权利要求24所述的方法，其中通过鼻腔粘膜输送所述组合物。
27.根据权利要求24所述的方法，其中通过颊粘膜输送所述组合物。
28.根据权利要求24所述的方法，其中通过阴囊上皮输送所述组合物。
全文摘要
输送治疗剂到和通过鼻腔粘膜、口腔或阴道粘膜和阴唇和阴囊的角质化或非角质化上皮的聚合物泡沫和膜。聚合物泡沫或可吸收或不可吸收膜包含引入其中的治疗剂，其中所述泡沫或膜放置在鼻腔、口腔、或阴道、阴唇或阴囊的表面上皮上，所述治疗剂从所述泡沫或膜中释放。泡沫或膜具有受控的胶凝化、溶胀和降解速率和预形成为用具或作为包衣施加到更复杂药物输送系统的表面。
文档编号A61K9/00GK1720024SQ200380104617
公开日2006年1月11日 申请日期2003年10月31日 优先权日2002年10月31日
发明者G·M·保莱蒂, K·J·德赛, S·L·罗恩特, D·C·哈里森, L·M·桑德斯 申请人:Umd公司