专利名称：3－苯基－噌啉类似物和使用该类似物的抗肿瘤剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，和包含该类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂。
背景技术：
恶性肿瘤是持续进行违背正常生物学机理的体内增殖的细胞群组，除非得到适当的治疗，否则导致宿主的死亡。通常采用外科切除术、射线照射、激素疗法或化疗来治疗恶性肿瘤，尤其外科手术是治疗恶性实体瘤的首选。放射疗法、激素疗法和化疗通常在手术前或作为手术后的补充疗法使用，或用于被断定为不可能通过手术治疗的恶性实体瘤的治疗。激素疗法和化疗用于使外科切除术的区域缩小，或用于使不能完全由外科手术切除的肿瘤退化和消失，和预防肿瘤复发。然而，目前这些操作引起患有癌症的患者生理和心理的痛苦，并进一步当肿瘤转移时，必须扩大切除术区域，且需要更困难的手术技术。化疗不是主要疗法的原因是不导致严重副作用并显示出临床效果的抗肿瘤剂还没有研制出来。因此，需要一种针对恶性实体瘤具有出色的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂。
在下文的非专利文献1中，报道了噌啉衍生物作用于中枢神经系统，在非专利文献2中，报道了具有单胺氧化酶抑制作用的噌啉衍生物。然而，这两篇文献既没有说明由下列通式(1)代表的本发明的噌啉类似物，也没有说明噌啉类似物的抗肿瘤活性。
在下面的非专利文献3中，描述了噌啉衍生物的合成与反应，然而没有说明噌啉类似物的抗肿瘤作用。
参考文献[非专利文献1]Rashmi K.Shah等人，Central Nervous System Active5-oxo-1，4，5，6，7，8-Hexahydrocinnolines，Journal of MedicinalChemistry，1976，vol.19，p.508-511(非专利文献2)Angelo Carotti等人，Inhibition of Monoamine Oxidase-B byCondensed Pyridazines and PyrimidinesEffects ofLipophilicity and Structure-Activity Relationships，Jounal ofMedicinal Chemistry，1998，vol.41，p.3812-3820(非专利文献3)K.Nagarajan等人，Synthesis & Reactions of4，6，7，8-Tetrahydro-5(1H)-cinnolinones，Indian Journal ofChemistry，1986，vol.25B，p.697-708发明内容本发明的发明人发现3-苯基-噌啉类似物或其药学上可接受的盐具有细胞增殖的抑制作用和抗肿瘤活性，并因此完成了本发明。
本发明涉及下面的1)-14)方面。
1.包括由下列通式(1)或(2)代表的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂 其中J是A-C-B(C是碳原子)；A是O-Y基团(O是氧原子；Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；
K是(CH2)q；L是N-W(N是氮原子)或W-C-W′(C是碳原子)；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；M是(CH2)m，或J-K-L-M是C(O-Y)＝CH-C(W)-CH(在上文中Y和W具有相同的含义)；Z是氧原子或N-Q(Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基)；X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，卤代低级烷基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；并且n和n′每个独立地是0或1。
2.按照上面1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(3)所表示的化合物 其中A是O-Y基团(Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；L是N-W或W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；X是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；且n和n′每个独立地是0或1。
3.按照上面2中所描述的抗肿瘤剂，其中B是氢原子；L是W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，或氢原子；X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-溴基团；X′是氢原子；m和q每个分别是1；n是0或1；且n′是0。
4.按照上述3中所描述的抗肿瘤剂，其中W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基，且X是3-三氟甲基。
5.按照上述2中所描述的抗肿瘤剂，其中Y是甘氨酰基团，丙氨酰基团，缬氨酰基团或α-谷氨酰基基团；B是氢原子；L是H-C-CH3；X是3-三氟甲基；X′是氢原子；m和q每个分别是1；且n是0或1；n′是0。
6.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(4)所表示的化合物 其中X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；Y是可以被苯基、低级酰基或氢原子取代的低级烷基；W是可以具有一个选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子。
7.按照上述6中所描述的抗肿瘤剂，其中X是三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是氢原子；W是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基。
8.按照上述7中所描述的抗肿瘤剂，其中X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-卤素原子；W是非取代的低级烷基。
9.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(5)所表示的化合物 其中W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基；X是卤代低级烷基；Z是氧原子或N-Q；Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基。
10.按照上述9中所描述的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是氧原子。
11.按照上述9中所描述的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是N-NH2。
12.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基噌啉类似物是7-甲基-3-(3-三氟甲基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-甲基-1-氧代-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，5-甘氨酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉。
13.包括按照上述1-12中所描述的任一项的3-苯基-噌啉类似物、或其生理学上可接受的盐作为活性组分的细胞增殖抑制剂。
14.按照上述1-12中所描述的任一项的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，条件是不包括其中Z是氧原子的化合物。
本发明的最佳实施方式本发明的抗肿瘤剂含有由上述通式(1)或(2)所表示的3-苯基-噌啉类似物、或其生理学上可接受的盐作为活性组分。
如果不另外下定义，在通式(1)或(2)中的取代基中，“低级烷基”是指，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，等等，优选基团包括甲基，乙基和异丙基，特别优选的基团是甲基。
如果不另外下定义，在通式(1)或(2)中的取代基中，“低级酰基”是指，具有1至6个碳原子的非取代的直链或支链酰基基团，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，戊酰基团，异戊酰基团，新戊酰基团，己酰基团，等等，优选基团是乙酰基。
进-步的，在通式(1)的取代基中，“任选保护的氨基酸残基”包括通常被称为必需氨基酸的α-氨基酸残基，其中的侧链和/或N末端可以被保护，条件是绝对构型可以是L或D。与氧原子的键优选的是在主链或侧链上与羧基形成的酯键。保护官能团的例子包括氨基，羧基，胍基，羟基，硫醇基，等等。没有特别限制保护基，并且在普通的肽合成反应中使用的保护基可以包括进来。代表性的保护基的例子具体地包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基和苄氧羰基；烷基例如甲基，叔丁基和苄基；和酰基例如乙酰基和苯甲酰基。可以被保护的氨基酸残基包括N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基团，O-苄基-D-酪氨酰基团，N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基团，N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰基团，L-丙氨酰基团，L-缬氨酰基团，L-α-谷氨酰基团，甘氨酰基团，等等。优选基团包括L-丙氨酰基团，L-缬氨酰基团，L-α-谷氨酰基团，甘氨酰基团等等。
在通式(1)的取代基中，被苯基取代的低级烷基的例子具体地包括苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，苄基等等，且优选苄基，等等。
在通式(1)或(2)的取代基中，“低级烷氧基”是指，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基，等等，且其中甲氧基和乙氧基是优选基团。
在通式(1)或(2)的取代基中，具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的“低级烷基”，是指具有一个或多个相同或不同的取代基的低级烷基，具体地包括，羟甲基，2-羟基-2-丙基，苄基，甲氧基甲基，等等，优选羟甲基和苄基，等等。
在通式(1)或(2)中，“L是N(氮原子)-W”是指含有被W取代的氮原子的脂肪族杂环。L的具体的例子包括N-甲基，N-苄基，N-甲氧基甲基，N-(2-羟基)甲基，等等，优选N-苄基和N-甲基。
在通式(1)或(2)中，“L是W-C(碳原子)-W′”是指被W和W′取代的脂肪族碳环。W和W′的具体例子是，W是氢原子且W′是甲基、乙基、异丙基、乙氧羰基、羧基、羟甲基、2-羟基-2-丙基、苯基或氢原子，等等，或W和W′两个都是甲基，等等。优选，W是氢原子且W′是甲基或异丙基。
在通式(1)或(2)中，“低级烷氧羰基”是指上述低级烷氧基与羰基键合的基团，具体包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，优选甲氧羰基和乙氧羰基。
在通式(1)或(2)中，“低级烷基氨基”是指上述低级烷基中的一或两个与氮原子键合的基团，具体包括甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，正丙基氨基和二(正丙基)氨基，等等。
在通式(1)中，J表示“A-C(碳原子)-B”，其中A和B可以形成羰基(C＝0)或取代的亚氨基(C＝N-(取代基))。在取代的亚氨基中的取代基的例子是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基等等。
在通式(1)或(2)中，“卤素原子”的例子是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，优选溴原子或氟原子。
在通式(1)或(2)中，“低级酰氨基”包括与上述低级酰基键合的氨基，具体地，例如，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基等等，优选乙酰氨基。
在通式(1)或(2)中，在″卤代低级烷基″中的低级烷基是与上述低级烷基相同的基团，优选基团也和上述优选基团相同。在“卤代低级烷基”中的卤素原子包括与上述类似的原子，即氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。包括在本发明中的卤素原子的取代数目为从一个至最大的可取代数目，且在多重取代的情况下，取代的卤素原子可以是相同的或不同的。特别是1-氯丙基，三氯甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，五氟乙基和1，1-二氟-1-氯乙基，优选五氟乙基，三氟甲基，等等，特别优选三氟甲基。
“J-K-L-M是C(O-Y)＝CH-C(W)＝CH(Y和W具有与上述相同的含义)”是指噌啉骨架结构，其中的苯环与哒嗪环缩合。具体地，例如，它是由上述通式(4)表示的化合物。
在通式(1)或(2)中，X和X′作为取代基位于苯环上，没有具体地限制其位置。因此，其所有的异构体包括在本发明范围内，并且优选在位置3的单取代基。优选的取代基包括三氟甲基，硝基，氰基，溴原子，特别优选3-三氟甲基。
在本发明的通式(1)中，每个m和q独立地是0至3的整数，提供了4-10元环，形成与哒嗪环的稠合环，优选5-7元环，更优选6元环，其中m和q都表示1。
在本发明的通式(1)中，“n，n′是1”是指N-氧化物，优选n和n′都是0，或n和n′的任一项是1。
作为本发明抗肿瘤剂的活性组分3-苯基-噌啉类似物，由上文中的通式(3)表示的化合物也包括在内。在通式(3)的化合物中，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基，可以被保护的氨基酸残基，低级烷基，低级烷氧基，苯基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，卤素原子和取代的亚氨基，具有与通式(1)中的每个取代基相同的意义，并且优选基团也是与上文中所提及的相同。进一步的，m，q，n和n′与通式(1)中的每个m，q，n和n′相同，且优选范围也是相同的。
在最优选的通式(3)的化合物中，B是氢原子；L是W-C-W′；W和W′每个独立地是任选具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，或氢原子；X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-溴基团；X′是氢原子；m和q两个都1；n是0或1；和n′是0。在一个更优选的化合物中，W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基；X是3-三氟甲基。在另外优选的化合物中，Y是甘氨酰基团，丙氨酰基团，缬氨酰基团或α-谷氨酰基团；B是氢原子；L是H-C-CH3；X是3-三氟甲基；X′是氢原子；m和q两个都是1；n是0或1；n′是0。
通式(3)的化合物的例子包括如具体在表1中所显示的化合物。在表中，Ph表示苯基，Et表示乙基，Me表示甲基，Ac表示乙酰基，Bn表示苄基，Boc表示叔丁氧羰基，t-Bu表示叔丁基；mix是指顺式和反式的混合物；氨基酸通常使用缩写来表达。
表1
作为本发明抗肿瘤剂的活性组分3-苯基-噌啉类似物，同样包括由上述通式(4)表示的化合物。在通式(4)的化合物中，低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基，苯基和羧基具有与通式(1)中的每个取代基相同的意义，并且优选基团同样与上文中提及的相同。
在特别优选的通式(4)的化合物中，X是三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是氢原子；W是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基。在更优选的化合物中，K是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-卤素原子，W是非取代的低级烷基。
通式(4)的化合物的例子具体包括，3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-(2-甲氧基乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-乙氧羰基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，3-(3-氰基苯基)-7-甲基噌啉-5-醇，3-(2-乙基苯基)-7-甲基噌啉-5-醇，3-(3-乙氧苯基)-7-甲基噌啉-5-醇，3-(3-乙酰基氨基苯基)-5-乙酰氧基-7-甲基噌啉，5-甲氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉，5-乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉，5-苄氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉，5-乙酰氧基-7-甲基-3-(3-硝基苯基)噌啉，3-(2-氟苯基)-7-异丙基-5-甲氧基噌啉，3-(3，5-双三氟甲基苯基)-7-羟基甲基噌啉-5-醇，7-苄基-5-乙氧基-3-(2-甲氧羰基苯基)-噌啉，3-(3-乙酰基氨基苯基)噌啉-5-醇，3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-5-羟基噌啉-7-羧酸，
和3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-羟基噌啉-7-羧酸，等等。
优选7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，5-甲氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉，5-乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-噌啉，和5-苄氧基7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉。
作为本发明抗肿瘤剂的活性组分3-苯基-噌啉类似物，包括由上述通式(5)表示的化合物。在通式(5)的化合物中，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷基氨基和低级烷氧基具有与通式(1)或(2)中的每个取代基相同的意义，并且优选基团也与上文中所提及的相同。
在更优选的化合物中，W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是氧原子或N-NH2。
通式(5)的化合物的例子具体包括7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮，7，7-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮，7-甲基-3-(4-氯甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮，和3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮，等等。
由上述通式(1)表示的3-苯基-噌啉类似物的优选例子具体包括7-甲基-3-(3-三氟甲基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-甲基-1-氧代-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，5-甘氨酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-丙氨酰氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-缬氨酰氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-α-谷氨酰基氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，等等。
在本发明所用的3-苯基-噌啉类似物中，当化合物具有不对称碳并以光学活性化合物或消旋体的形式提供时，包括其全部这样的光学活性化合物，其混合物和其消旋体。此外，同样包括其水合物或溶剂化物。
另外，基于亚氨基键(C＝N)的立体异构体和其混合物全部包括在上述3-苯基-噌啉类似物内。
本发明的生理学可接受的盐的例子包括无机酸例如盐酸、硫酸的盐，等等；有机酸例如乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的盐，等等。由常规形成盐的反应可以容易地制备它的盐。
作为本发明的抗肿瘤剂，包括3-苯基-噌啉类似物，其可以借助于体内生理条件(例如在″Development of Pharmaceuticals，Vol.7，Molecular Design″，Hirokawa Publishing Co.，Tokyo，1990，p.163-198中描述的生理条件)下的酶促应用或胃液的方式，通过氧化反应、还原反应、水解反应等等引起的转化而显示出抗肿瘤活性。
本发明的抗肿瘤剂是以下列形式口服或胃肠外给予的，例如悬浮液、乳状液、注射剂、吸入剂、片剂、药丸、颗粒剂、微粒剂、粉末、胶囊、口服使用的液体药剂、栓剂、经皮肤使用的液体药剂、经皮肤使用的贴片、油膏、经粘膜使用的液体药剂、经粘膜使用的贴片等等的制剂形式，以3-苯基-噌啉类似物或其生理学可接受的盐的形式单独给予，或以与赋形剂或载体混合制剂的形式给予。添加剂例如赋形剂或载体选自药学上可接受的物质，其类型和成分通过考虑给药途径或给药方法加以确定。例如，在使用注射剂的情况下，通常优选氯化钠、糖类例如葡萄糖、甘露糖醇等等。在使用口服制剂的情况下，优选淀粉、乳糖、结晶纤维素、硬脂酸镁等等。如果需要的话，助剂例如辅助物、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲液及其它通常使用的添加物，可以将其任选包含在上述制剂中。
在本发明的制剂中的化合物的量根据制剂而改变，然而，通常是0.1-100％重量百分数，优选1-98％重量百分数。例如，在使用注射剂的情况下，按重量计，活性组分可以通常含有0.1-30％，优选1-10％。在口服制剂的情况下，如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、液体制剂、干糖浆等等这样的形式，与添加剂一起使用。胶囊、片剂、颗粒剂或粉末，按重量计，通常含有5-100％，优选25-98％的活性组分。
剂量水平可以根据年龄、性别、体重、症状和治疗目的来确定，对于肠胃外给药，治疗剂量通常为0.001-100毫克/千克/天，而对于口服给药，为0.01-500毫克/千克/天，优选0.1-100毫克/千克/天，一次给予或分成2至4次给药。
本发明使用的3-苯基-噌啉类似物可以通过一种方法来制备，例如，按照在上文非专利文献3中描述的方法，并且在下面实施例中将展示合成实施例，然而，制备方法并非特别限于这些实施例。
具体地，例如，一种化合物，由下列通式(6)所表示的α-卤代取代的苯乙酮衍生物，可以从Tokyo Kasei Kogyo Co.Ltd.等购买，或还可以通过如下方法得到商业上或按照已知的参考文献的生产方法很容易获得的苯乙酮衍生物，在室温至回流温度下，使用N-卤代琥珀酰亚胺或单独使用卤素例如溴、碘等等、或使用盐例如吡啶鎓溴化物过溴化物(pyridinium bromide perbromide)作为卤化试剂，在反应溶剂例如甲苯、四氢呋喃等等中，很容易将其进行卤代。
其中E是卤素原子；X和X′具有在上文中的相同的含义。
至于用于制备在上述通式(1)中的化合物(其中L是W-C-W′)的1，3-环烷二酮，例如1，3-戊二酮或1，3-环庚烷二酮可以从Sigma-Aldrich Co购买。进一步的，尽管由下文通式(7)表示的1，3-环己二酮衍生物之中的化合物可以商业购买，但如果需要的话，还可以按照下面反应路线中的图解方法来制备甲基乙烯基酮衍生物(8)和丙二酸酯衍生物(9)的混合物，在室温至回流温度下，在溶剂例如水、甲醇、乙醇等等中，在金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠等等的存在下，或在氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等的存在下，进行反应。
其中R表示低级烷基；W和W′具有与上文中相同的含义。
或者，按照下面的图解，可以在催化剂例如铂、钯等等的存在下，在有机溶剂例如甲醇、四氢呋喃等等中，通过间苯二酚衍生物(10)的氢化来制备。
其中W具有与上文相同的含义。
可用于制备通式(1)化合物(其中L是N-W)的5-氮杂-1，3-环己二酮衍生物(7b)，可以按照在Archiv der Pharmazie，1967，No.300，p.91-94中描述的方法来制备。即，目标化合物(7b)可以按照如下方法得到由通式(11)表示的甘氨酸衍生物和溴苯乙酮在室温至回流温度下，在有机溶剂例如乙醇、二甲亚砜、四氢呋喃等等中，在碱例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等等的存在下进行反应，得到酮酸酯(12)。然后酮酸酯(12)在有机溶剂例如乙醇、叔丁醇或二甲亚砜中，在0℃至室温下，在碱例如甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等等的存在下进行反应。
其中R是低级烷基，W具有与上文中相同的含义。
一种上文中的1，3-环烷二酮衍生物和上述通式(6)的化合物在室温至回流温度下，在有机溶剂例如二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇等等中，并且在碱例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠等等的存在下进行反应，得到由通式(13)表示的化合物。
其中K，L，M，X和X′具有与上文相同的含义。
由通式(13)表示的化合物在有机溶剂例如甲醇、乙醇等等中，在碱例如三乙胺、吡啶等等的存在下、在室温至所用有机溶剂的回流温度下，与盐酸肼反应，得到由通式(14)表示的4，6，7，8-六氢-1H-噌啉-5-酮衍生物。
其中K，L，M，X和K′具有与上文相同的含义。
进一步的，本文下面由通式(1a)表示的化合物，可以在加热回流的条件下，在碱性溶剂例如吡啶、三乙胺等等中，通过所述化合物(14)的空气氧化来得到，或在加热回流的条件下，在有机溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂中，在金属催化剂例如钯、铂等等的存在下，通过化合物(14)的氧化来得到，或通过用氧化剂例如铈(IV)、硝酸铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌等等处理化合物(14)来得到。
其中K，L，M，X和X′具有与上文相同的含义。
进一步的，由通式(1)表示的化合物，其中J是H-C-OH，n和n′是0，可以通过由通式(1a)表示的化合物与还原剂例如硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂等等反应而得到；或在有机溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇等等中，在冰冷却的温度至室温下，与烷基金属化合物例如甲基锂、异丙基溴化镁等等反应来得到。
进一步的，带有各种Y基团的通式(1)的化合物可以通过下列方法制备在有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等等中，在存在或不存在有机碱例如吡啶、三乙胺等等的条件下，通过酰基氯例如乙酰氯、丙酰基溴化物等等的反应；或在二甲基氨基吡啶的存在下，使用缩合剂例如二环己基碳二亚胺、N-乙基-N′-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺等等，通过被保护的氨基酸例如N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸、N-苄氧羰基-D-脯氨酸等等的反应；并按照一种常规方法，例如使用三氟甲磺酸、盐酸、氢解等等除去氨基酸的保护基；或在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等等中，在碱例如叔丁醇钾、氢化钠和N，N-二异丙基乙胺的存在下，通过卤代烷例如碘甲烷、苄基溴等等的反应。
进一步的，由通式(1)表示的N-氧化物(n和/或n′＝1)，可以通过氧化剂例如间氯过苯甲酸、过乙酸等等与通式(1)的化合物(其中n和n′是0)在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿等等中反应而得到。
由上述通式(4)表示的化合物，还可以通过下列方法得到在存在或不存在有机溶剂例如乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等等的条件下，在室温至回流温度下，且如果需要的话，使用碱例如三甲吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等，通过由通式(1a)表示的化合物(其中W和W′的任一项是氢原子)与卤化剂例如溴化铜、氯化锂、碘等等反应。进一步的，在上文中由通式(4)表示的化合物，可以通过使通式(1a)表示的化合物(其中W和W′的任一项是氢原子)直接进行氧化反应而得到。
此外，各种衍生物可以通过使这样得到的化合物进行酚羟基的常规转化反应来制备。例如，在有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等等中，在存在或不存在有机碱例如吡啶、三乙胺等等的条件下，通过酰基氯例如乙酰氯、丙酰基溴化物等等的反应引入各种酰基基团，或在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等等中，在碱例如叔丁醇钾、氢化钠、N，N-二异丙基乙胺等等的存在下，通过卤代烷例如碘甲烷、苄基溴等等的反应引入各种烷基。
进一步的，具有亚氨基键的衍生物还可以通过下列方法得到在有机溶剂例如甲醇、乙醇等等中，在有机碱例如吡啶、三乙胺等等的存在下，在室温至回流温度下，将通式(14)或(1a)表示的化合物与低级烷基肼例如盐酸肼、乙肼盐酸盐和甲肼盐酸盐或低级烷基羟胺例如盐酸羟胺、甲氧基胺盐酸盐、O-乙基盐酸羟胺等等一起加热，如果需要的话，使其进行氧化反应。
为了从通过上文中的各种制备方法得到的反应混合物中分离并纯化目标化合物，可视情况而定使用常规方法，包括溶剂萃取，浓缩，蒸馏，重结晶，色谱法等等。
本发明包括细胞增殖抑制剂，这种细胞增殖抑制剂包括由上述通式(1)、通式(2)、通式(3)、通式(4)或通式(5)表示的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分。类似于由上述通式(1)、通式(2)、通式(3)、通式(4)或通式(5)表示的化合物的化合物，可以用作细胞增殖抑制剂、抗肿瘤剂，并且具体化合物同样与上面的相同。
本发明进一步包括由上文中通式(1)或(2)表示的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，不包括其中Z是氧原子的化合物。即，本发明包括由下列通式(1)或(2)表示的3-苯基-噌啉类似物
其中J是A-C-B(C是碳原子)；A是O-Y基团(O是氧原子；Y是氢原子，可以任选被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；K是(CH2)q；L是N-W(N是氮原子)或W-C-W′(C是碳原子)；W和W′每个独立地是低级烷基，其可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基的取代基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；M是(CH2)m；或J-K-L-M是C(O-Y)＝CH-C(W)-CH(在上文中Y和W具有相同的含义)；Z是N-Q(Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基)；X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，卤化低级烷基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；且n和n′每个独立地是0或1，或其生理学上可接受的盐。
进一步的，本发明包括由通式(3)、通式(4)或通式(5)表示的3-苯基-噌啉类似物或其生理上可接受的盐，不包括由通式(5)所表示的化合物(其中Z是氧原子)。
具体地，除了由通式(2)或通式(5)所表示的化合物(其中Z是氧原子)，可以包括所有上述通式(1)至(5)所举例的化合物。
具体实施例方式
本发明可以用实施例、试验例和参考实施例典型地加以说明，然而本发明不受其限制。
在本发明中，ESI是“电子喷射离子化”的缩写，FAB是“快速原子轰击”的缩写，每个都是质谱中用于分子量测定的离子化方法。
氢原子核磁共振波谱(1H-NMR)是通过以TMS(四甲基硅烷)为基准的δ表示的。
实施例17-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成将在参考实施例2中得到的7-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮的吡啶(5毫升)溶液在70℃下搅拌3天。将通过反应液体在减压下的浓缩得到的残余物使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，得到黄色粗产品，通过悬浮法(己烷/乙酸乙酯＝3ml/0.5ml)进一步纯化，得到目标化合物(124.0mg，48.9％，在步骤2中)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)2.93-3.23(2H，复杂峰)，3.51-3.75(2H，复杂峰)，3.76-3.97(1H，m)，7.20-7.49(5H，m)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.31-8.42(1H，m)，8.46(1H，brs)MS(ESI)m/z 369[M+H]+实施例25-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-7-羧酸乙基酯的合成除了用参考实施例3中得到的3-羟基-5-氧代-环己-3-烯羧酸乙基酯来代替5-苯基-1，3-环己二酮以外，通过类似于参考实施例1中的反应，而后按照类似于参考实施例2和实施例1中的方法进行，得到目标化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.26(3H，dt，J＝1.8，7.1Hz)，3.04(2H，d，J＝6.4Hz)，3.62-3.87(2H，m)，4.19(1H，q，J＝7.1Hz)，7.69(1H，t，J＝7.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)，8.34(1H，d，J＝7.7Hz)，8.44(1H，s)MS(ESI)m/z 365[M+H]+实施例35-羟基-3-(3-三氟-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-7-羧酸乙基酯的合成向在实施例2中得到的5-氧代-3-(3-三氟-甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-7-羧酸乙酯(100毫克，0.274mmol)的乙醇溶液(0.5毫升)中加入硼氢化钠(10.4毫克，0.274mmol)，在室温下搅拌1小时。反应完成之后，用1N硫酸氢钾水溶液(1mL)淬灭反应液体，用乙酸乙酯(3ml)提取，而后用硫酸钠干燥，过滤干燥剂，在减压下浓缩有机层，使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化残余物，得到目标化合物(65mg，64.8％)浅黄色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.11(1H，ddd，J＝8.2，9.5，13.5Hz)，2.56(1H，dq，J＝3.1，13.5Hz)，3.00-3.18(2H，复杂峰)，3.38-3.63(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.92(1H，brt，J＝7.2Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.09(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，brs)MS(ESI)m/z 367[M+H]+实施例45-羟基-3-(3-三氟-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-7-羧酸的合成将在实施例3中得到的5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-7-羧酸乙基酯(60毫克，0.164mmol)溶于二噁烷(1ml)中，而后加入0.1毫升的浓HCl溶液并搅拌过夜。将反应液体浓缩，而后用碳酸氢钠水溶液中和，使用1N硫酸氢钠水溶液产生弱酸性，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下将这样得到的有机层浓缩，并使用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到目标化合物(3mg，5.4％)。
MS(ESI)m/z 339[M+H]+实施例5
5-氧代-3-(3-三氟-甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-7-羧酸的合成按照类似于实施例4的方法，通过实施例2中得到的5-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-7-羧酸乙基酯(100毫克，0.274mmol)的酸水解，得到目标化合物(67.7毫克，73.5％)。
MS(ESI)m/z 337[M+H]+实施例67-甲基-3-(3-三氟-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例3的方法，通过处理实施例66中得到的5-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉(1g，3.28mmol)，得到目标化合物(917.9毫克，90.9％)白色固体。通过HPLC测定，发现其顺式/反式的比例大约为9/1。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(1H，q，J＝12.2Hz)，1.88-2.44(1H，m)，2.24-2.42(1H，m)，2.73(1H，ddd，J＝1.1，11.7，18.0Hz)，3.41(1H，ddd，J＝1.8，5.2，17.8Hz)，4.90(1H，q，J＝5.8，11.3Hz)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)MS(ESI)m/z 309[M+H]+实施例77-甲基-3-(3-三氟-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成向在实施例6中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇(92.5毫克，0.3mmol)的苯溶液(16毫升)中加入三苯基膦(480毫克，1.47mmol)、4-硝基苯甲酸(221毫克，1.32mmol)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.23毫升，1.47mmol)，并在室温下搅拌1小时。使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)将反应液体纯化，得到反式-(±)-7-甲基-5-(4-硝基苯基羰基氧基)-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉。将这样得到的化合物溶于甲醇(5毫升)中，向其中加入2N NaOH溶液(1毫升)，而后在室温下反应1小时，加入蒸馏水(2毫升)和乙酸乙酯(5毫升)用于提取和洗涤通过用饱和盐溶液提取得到的有机层。使用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机层，而后使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到目标化合物(45毫克，48.7％)白色固体。通过HPLC测定，发现其顺式/反式的比例大约为7/93。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.20(3H，d，J＝6.7Hz)，1.78(1H，ddd，J＝4.5，10.7，14.OHz)，2.01-2.15(1H，m)，2.20-2.45(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝10.1，17.6Hz)，3.41(1H，ddd，J＝1.3，4.9，17.6Hz)，4.97(1H，t，J＝4.3Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，s)，8.25-8.36(2H，复杂峰)MS(ESI)m/z 309[M+H]+实施例8顺式-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-L-脯氨酰}氧基-7-甲基-3-(3-三氟-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成向N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(21毫克，0.098mmol)、7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(23.4毫克，0.076mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)中加入二环己基碳二亚胺(24毫克，0.114mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液体中加入己烷/乙酸乙酯(1/1，1ml)，而后涂布在直径10mm、长15mm的硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩洗脱液体，使用制备薄层TLC(0.5mm厚，20cm×20cm，2片，己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到两种目标化合物的非对映体低极性组分(17.4mg)和高极性组分(17.5mg)。还同时得到由反式物质构成的5.1mg的非对映体混合物。
MS(ESI)m/z 506[M+H]+实施例9顺式-(-)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成向实施例8中得到的、作为低极性组分的顺式非对映体的甲醇溶液(1mL)中加入3N NaOH水溶液(3滴)，并在室温下搅拌3.25小时。减压浓缩反应液体，并将这样得到的残余物涂布在直径10mm、长15mm的硅胶柱上，而后用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩洗脱液体，并使用制备薄层TLC(0.5mm厚，20cm×10cm，2片，己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到目标化合物(10.1mg)MS(ESI)m/z 309[M+H]+[α]D25-131°(c0.51，甲醇)实施例10顺式-(+)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例9的方法，使用实施例8中得到的、高极性组分的顺式非对映体(17.5mg)，得到目标化合物(9.8mg)。
MS(ESI)m/z 309[M+H]+[α]D25+135°(c0.49，甲醇)实施例115-乙酰氧基-7-甲基-3(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉的合成在冰冷却下，向在实施例6中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇(61.6mg，0.2mmol)的吡啶溶液(1毫升)中加入乙酸酐(0.027毫升，0.24mmol)，并使反应在室温下进行2小时。减压浓缩反应溶液，而后使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)将这样得到的残余物纯化，得到目标化合物(57.6mg，82.3％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(1H，q，J＝12.3Hz)，2.07-2.27(1H，m)，2.24(3H，s)，2.32-2.46(1H，m)，2.80(1H，ddd，J＝1.4，11.5，17.8Hz)，3.44(1H，ddd，J＝1.8，5.1，17.9Hz)，6.03(1H，dd，J＝6.1，10.8Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，brs)MS(ESI)m/z 351[M+H]+，291[M+H-CH3COOH]+实施例127-甲基-1-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-醇的合成在冰冷却下，向在实施例6中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇(90mg，0.294mmol)的二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸(122.5mg，0.71mmol)，并使反应进行2小时。浓缩溶剂，而后加入3％的碳酸钾水溶液(1mL)和乙酸乙酯(3mL)进行提取，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1)将这样得到的残余物纯化，得到目标化合物(49.2mg，51.6％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.51(1H，dd，J＝12.3Hz)，1.66-2.20(2H，复杂峰)，2.21-2.36(1H，m)2.40(1H，dd，J＝11.3，19.3Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.3，19.3Hz)，4.88(1H，dd，J＝5.5，11.4Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，8.19(1H.d，J＝7.8Hz)，8.25(1H，brs)MS(ESI)m/z 325[M+H]+实施例135-氧代-1-氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉的合成按照类似于实施例12的方法，通过处理实施例66中得到的5-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉(306mg，1mmol)，得到目标化合物(124毫克，38％)。
MS(ESI)m/z 323[M+H]+实施例147-羟甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成在-40℃下，向四氢呋喃(1毫升)中的氢化锂铝(14.5毫克，0.38mmol)悬浮液中加入在实施例2中得到的5-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-7-羧酸乙基酯(92.8毫克，0.25mmol)，而后按照原样搅拌1小时，并逐渐升高温度，直至室温。加入乙酸乙酯(3毫升)和1N HCl溶液(0.5毫升)猝灭反应，而后进一步加入蒸馏水(2毫升)进行提取。用无水硫酸钠干燥通过用饱和盐溶液洗涤得到的有机层，而后过滤干燥剂，减压浓缩有机层，并使用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)将这样得到的残余物纯化，得到目标化合物(29.9mg，36.3％)。
MS(ESI)m/z 325[M+H]+实施例153-(3-氰基苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-3′-乙酰氰基苯代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 264[M+H]+实施例163-(3-氰基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于参考实施例3的方法，处理实施例15中得到的3-(3-氰基苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 266[M+H]+实施例177，7-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成按照类似于参考实施例1的方法处理，使用5，5-二甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2、实施例1和实施例3中的方法来处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 323[M+H]+实施例183-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2、实施例1和实施例3中的方法来处理这样得到的产物得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 295[M+H]+
实施例193-(3-溴苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2，3′-二溴苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 317，319[M+H]+实施例207-甲基-3-(3-硝基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-3′-硝基苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 284[M+H]+实施例217-甲基-3-(3-甲苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-3′-甲基苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 253[M+H]+实施例22
3-(3-甲氧羰基-苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用3-(2′-溴乙酰基)苯甲酸甲基酯代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 297[M+H]+实施例233-(3-乙酰基氨基苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用3-(2′-溴乙酰基)乙酰苯胺代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 296[M+H]+实施例243-(3-氟苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-3′-氟苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 257[M+H]+实施例253-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-3′-甲氧基苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.27(3H，d，J＝6.2Hz)，2.37-2.59(2H，复杂峰)，2.78-3.14(2H，复杂峰)，3.51-3.67(1H，m)，3.92(3H，s)，7.07(1H，ddd，J＝1.0，2.6，8.2Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，ddd，J＝1.1，1.5，7.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.6，2.6Hz)，8.25(1H，s)MS(ESI)m/z 269[M+H]+实施例267-苄基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-c]-哒嗪-3-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用1-苄基-5-羟基-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法来处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 384[M+H]+实施例277-(2-羟基-2-丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成将实施例3中得到的5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-7-羧酸乙基酯(5毫克，0.01mmol)的四氢呋喃溶液(1毫升)冷却至-20℃，而后加入3N溴化甲基镁的四氢呋喃溶液(0.3毫升，0.9mmol)，搅拌过夜，同时升高温度。向反应液体中加入乙酸乙酯(3mL)和硫酸氢钠水溶液(1mL)，而后分馏，用无水硫酸钠干燥这样得到的有机层，过滤干燥剂并减压浓缩这样得到的有机层，得到目标化合物(4.5mg，93.9％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.21(3H，s)，1.24(3H，s)，1.58-1.74(1H，m)，1.94-2.14(1H，m)，2.42-2.56(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝11.0，17.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝5.2，17.6Hz)，4.88(1H，dd，J＝5.3，10.4Hz)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，brs)，8.28(1H，d，J＝7.7Hz)，8.34(1H，brs)MS(ESI)m/z 353[M+H]+实施例283-((2-氟-5-三氟甲基)苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成按照类似于参考实施例1的方法，使用2-溴-2′-氟-5′-三氟甲基苯乙酮代替2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮、5-甲基-1，3-环己二酮代替5-苯基-1，3-环己二酮，而后按照类似于参考实施例2和实施例1的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 325[M+H]+实施例293-((2-氟-5-三氟甲基)苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例3的方法，通过处理在实施例28中得到的3-((2-氟-5-三氟甲基)苯基)-7-甲基-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 327[M+H]+
实施例305，7-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇的合成将实施例66中得到的5-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉(200毫克，0.65mmol)溶于四氢呋喃(1毫升)中，并冷却至-20℃，而后向反应液体中加入3N氯化甲基镁的四氢呋喃溶液(0.26毫升，0.78mmol)，反应3小时，同时升高温度。向反应液体中加入蒸馏水(1毫升)使反应猝灭，而后加入乙酸乙酯(5毫升)和1N硫酸氢钠水溶液(5毫升)进行提取，用饱和盐水溶液(3毫升)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化通过浓缩得到的残余物，得到目标化合物(74.1毫克，35％)浅黄色结晶。
MS(ESI)m/z 323[M+H]+实施例315-(N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成将在实施例6中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(10毫克，0.03mmol)溶于四氢呋喃和二氯甲烷(0.5毫升，0.5毫升)的混合溶剂中，而后加入N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(9毫克，0.045mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)和N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(9毫克，0.045mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完毕之后，将反应液体浓缩，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯1/1)纯化这样得到的残余物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 480[M+H]+
实施例325-(L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉二盐酸盐的合成将在实施例31中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉溶于二噁烷(0.5毫升)中，而后在冰冷却下加入4N HCl溶液/二噁烷(0.5毫升)，反应过夜。将反应液体浓缩至干，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 380[M+H]+实施例335-(N-(叔丁氧基-羰基)-β-(叔丁基)-α-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-β-(叔丁基)-α-天冬氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 580[M+H]+实施例345-(α-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例33中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-β-(叔丁基)-α-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 424[M+H]+实施例355-(N-(叔丁氧羰基)-α-(叔丁基)-β-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-α-(叔丁基)-β-天冬氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 580[M+H]+实施例365-(β-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例35中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-β-(叔丁基)-β-天冬氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 424[M+H]+实施例375-(N-(叔丁氧羰基)-γ-(叔丁基)-α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-γ-(叔丁基)-α-谷氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 594[M+H]+实施例385-(α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理实施例37中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-γ-(叔丁基)-α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 438[M+H]+实施例395-(N-(叔丁氧羰基)-α-(叔丁基)-γ-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-α-(叔丁基)-γ-谷氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 594[M+H]+实施例405-(Y-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例39中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-α-(叔丁基)-γ-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 438[M+H]+实施例415-(N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 466[M+H]+实施例42
5-甘氨酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例41中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)甘氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 366[M+H]+实施例435-(N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 480[M+H]+实施例445-(L-亮氨酰氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例43中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 380[M+H]+实施例455-(N(α)，N(ε)-(二-叔丁氧羰基)-L-赖氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N(α)、N(ε)-(二-叔丁氧羰基)-L-赖氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 637[M+H]+实施例465-(L-赖氨酰氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉三盐酸化物的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理实施例45中得到的5-(N(α)，N(ε)-(二-叔丁氧羰基)-L-赖氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 437[M+H]+实施例475-(N-(叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 539[M+H]+实施例485-(L-甲硫氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例47中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-L-甲硫氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 439[M+N]+
实施例495-(N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 556[M+H]+实施例505-(L-苯丙氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例49中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 456[M+H]+实施例515-(L-脯氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例8中得到的、作为高极性组分的顺式-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
MS(ESI)m/z 406[M+H]+实施例525-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例31的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 508[M+H]+实施例535-(L-缬氨酰氧基)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例52中得到的5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到目标化合物白色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)1.02(3H，d，J＝6.9Hz)，1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，1.54(1H，q，J＝11.6Hz)，2.10-2.45(3H，复杂峰)，2.81(1H，dd，J＝11.1，17.5Hz)，2.37-2.59(2H，复杂峰)，2.78-3.14(2H，复杂峰)，3.51-3.67(1H，m)，3.92(3H，s)，6.11(1H，dd，J＝6.1，10.1Hz)，7.82(1H，t，J＝7.7Hz)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，8.55(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.7Hz)，8.68(1H，s)，8.85-9.03(2H，br)[α]D25+105.2°(cl.016，MeOH)m.p.201-3℃MS(ESI)m/z 408[M+H]+实施例54(5S，7S)-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-D-苯丙氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成向在实施例6中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇(27.8克，90.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(181毫升)中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26克，135.7mmol)和N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(31.2克，117.6mmol)，用N-甲基吡咯烷酮(36毫升)洗涤，而后在冰冷却下，向混合液体中加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.2毫克，9.0mmol)，搅拌过夜，加入乙酸乙酯(0.6毫升)和蒸馏水(0.3L)，并用5％重量百分比的硫酸氢钾水溶液(400毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)和10％盐水溶液(300毫升)顺序洗涤这样提取的有机层。向有机层浓缩后得到的残余物中加入乙醇(187mL)，并在室温下搅拌过夜。将生成的结晶过滤并用乙醇(35毫升)洗涤，得到标题目标化合物(14.8克)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.22-1.38(1H，m)，71(9H，s)，1.90-2.23(2H，复杂峰)，2.72(1H，dd，J＝11.5，17.9Hz)，3.10(2H，d，J＝7.1Hz)，3.40(1H，ddd，J＝1.4，5.0，17.7Hz)，4.52(1H，q，J＝7.1Hz)，5.02(1H，d，J＝6.5Hz)，6.07(1H，dd，J＝5.9，11.1Hz)，7.01-7.40(5H，复杂峰)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.7Hz)，8.55(1H，s)MS(ESI)m/z 556[M+H]+实施例55(5S，7S)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成在室温下，向在实施例54中得到的(5S，7S)-5-(N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉(280克，0.5摩尔)的甲醇溶液(1.2L)中加入1N NaOH水溶液(0.6L)，而后在40℃下反应过夜。将反应液体冷却至10℃，而后加入蒸馏水(1.8L)，在悬浮条件下搅拌4小时，过滤结晶，得到标题化合物。这样得到的化合物与在实施例10中得到的相同。
实施例56(5R，7R)-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成按照类似于实施例54的方法，使用N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸，得到目标化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.03(6H，dd，J＝5.7，6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.51-1.69(1H，m)，2.04-2.37(3H，复杂峰)，2.79(1H，dd，J＝11.4，17.9Hz)，3.44(1H，ddd，J＝1.7，4.9，17.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝6.0，7.9Hz)，5.01(1H，d，J＝7.8Hz)，6.18(1H，dd，J＝4.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d)，8.00(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.4Hz)，8.56(1H，s)MS(ESI)m/z 508[M+H]+实施例57(5R，7R)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例55的方法，通过处理实施例56中得到的(5R，7R)-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物。这样得到的化合物与在实施例9中得到的相同。
实施例58(-)-(5R，7R)-5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理在实施例56中得到的(5R，7R)-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物白色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)0.87-1.22(10H，复杂峰)，1.60(1H，q，J＝12.0Hz)，2.12-2.40(3H，复杂峰)，2.81(1H，dd，J＝11.4，17.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝4.3，17.6Hz)，4.04(1H，t，J＝4.8Hz)，6.22(1H，dd，J＝5.9，10.6Hz)，7.81(1H，t，J-7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46-8.70(2H，复杂峰)，8.82-9.04(2H，br)[α]D25-68.8°(cO.999，MeOH)m.p.162-5℃MS(FAB)m/z 408[M+H]+实施例59(5S，7R)-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成使用N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸代替实施例7中的4-硝基苯甲酸、和用(5R，7R)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇代替实施例7中的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，通过Mitsunobu反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 508[M+H]+实施例60(5S，7R)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例55的方法，通过处理实施例59中得到的(5S，7R)-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物。
实施例61
(+)-(5S，7R)-5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理实施例59中得到的(5S，7R)-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)0.92(3H，d，J＝3.7Hz)，0.96(3H，d，J＝3.7Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.72-1.92(1H，m)，2.02-2.36(3H，复杂峰)，2.72(1H，dd，J＝11.4，17.6Hz)，3.36(1H，dd，J＝4.3，17.6Hz)，3.79(1H，brt，J＝4.5Hz)，6.12(1H，brs)，7.82(1H，t，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98-8.50(1H，br)，8.52(1H，d，J-8.5Hz)，8.60(1H，s)，8.70-8.88(2H，br)[α]D25+36.9°(c0.975，MeOH)m.p.186-9℃MS(FAB)m/z 408[M+H]+(5R，7S)-5-(N-(叔丁氧基-羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉的合成使用N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸代替实施例7中的4-硝基苯甲酸、和用(5S，7S)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇代替实施例7中的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-噌啉-5-醇，通过Mitsunobu反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 508[M+H]+实施例63(5R，7S)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇的合成按照类似于实施例55的方法，通过处理实施例62中得到的(5R，7S)-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物。
实施例64(-)-(5R，7S)-5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉二盐酸盐的合成按照类似于实施例32的方法，通过处理实施例62中得到的(5R，7S)-5-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉，得到标题目标化合物。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)0.95-1.06(6H，复杂峰)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.77-2.34(4H，复杂峰)，2.74(1H，dd，J＝10.9，17.4Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.2，17.5Hz)，3.75-3.90(1H，m)，6.20(1H，brt，J＝3.3Hz)，7.82(1H，t，J＝7.7Hz)，7.93(1H，t，J＝7.7Hz)，8.50-8.59(2H，复杂峰)，8.70-8.88(3H，复杂峰)[α]D25-15.8°(cl.010，MeOH)m.p.181-5℃MS(FAB)m/z 408[M+H]+参考实施例13-羟基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-5-苯基环己-2-烯酮的合成向2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮(534.1毫克，2mmol)和5-苯基-1，3-环己二酮(376.5毫克，2mmol)的氯仿溶液(2毫升)中加入碳酸钾(276.4毫克，2mmol)，在室温及悬浮条件下搅拌过夜。向反应液体中加入乙酸乙酯(5毫升)，滤出不溶物，而后在减压下浓缩这样得到的有机层，并使用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化浓缩的残余物，得到粗产品，将其通过悬浮方式(己烷1毫升/乙酸乙酯约0.2毫升)进一步纯化，得到目标化合物(257.8毫克，35.0％)。
MS(ESI)m/z 375[M+H]+参考实施例27-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮的合成向在参考实施例1中得到的3-羟基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-5-苯基-环己-2-烯酮(257.8毫克，0.69mmol)的乙醇溶液(1毫升)中加入盐酸肼(72.3毫克，0.69mmol)和三乙胺(0.19毫升，1.38mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应液体中加入蒸馏水(3毫升)，过滤出生成的黄色结晶，得到目标粗产品(603毫克)。
MS(ESI)m/z 375[M+H]+参考实施例33-羟基-5-氧代-环己-3-烯羧酸乙基酯的合成向3，5-二羟苯甲酸(25克，162.2mmol)的乙醇溶液(200毫升)中加入硫酸(3毫升)，并在室温下搅拌过夜，然后在65℃下加热4天。减压浓缩反应液体，并倾倒入冰水(约300mL)中，同时搅拌，滤出白色晶体，3，5-二羟苯甲酸乙酯(22.8g，77.2％)。
将3，5-二羟苯甲酸乙酯(10克，54.89mmol)溶于乙醇(15毫升)中，而后加入甲酸钠(4.48克，65.87mmol)，在30℃下向反应器内部充氮15分钟，加入钯/碳(364毫克)，在30℃下反应3小时，然后在40℃下反应过夜。滤出催化剂，而后用1N HCl溶液中和，减压浓缩，并用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化这样得到的残余物，得到目标化合物(1.53g，15.1％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)
1.26(3H，dt，J＝1.8，7.1Hz)，2.66(2H，d，J＝2.7Hz)，2.83(1H，dd，J＝1.8，6.6Hz)，3.01-3.19(1H，m)，3.32-3.55(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.51(1H，s)，5.80-6.10(1H，br)MS(ESI)m/z 185[M+H]+参考实施例45-羟基-1-甲基-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酮的合成向N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(3.06克，20mmol)的乙醇溶液(30毫升)中加入碳酸氢钠(3.36克，40mmol)和溴丙酮(1.68毫升，20mmol)，并在60℃下搅拌过夜。过滤反应液体，而后减压浓缩，向这样得到的残余物中加入10％HCl溶液(250毫升)和乙酸乙酯(250毫升)进行分馏。向这样得到的水层中加入碳酸氢钠，直到pH＞7，而后用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到目标化合物，N-甲基-N-(2-氧代丙基)-甘氨酸乙基酯(2.58克，74％)。将这样得到的化合物溶于叔丁醇(40毫升)中，而后加入叔丁醇钾(1.67克，14.9mmol)并在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液体，并将这样得到的残余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇/30％氨水＝6/2.5/0.5)纯化，得到目标化合物(1.83g，96％)。
MS(ESI)m/z 128[M+H]+参考实施例51-苄基-5-羟基-1，6-二氢-2H-吡啶-3-酮的合成按照类似于参考实施例4的方法，使用N-甲基甘氨酸乙基酯盐酸盐代替N-苄基甘氨酸乙基酯盐酸盐，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 204[M+H]+
实施例657-甲基-3-(3-三氟-甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮的合成向在参考实施例7中得到的3-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-环己-2-烯酮(438.7毫克，1.4mmol)的乙醇溶液(14毫升)中加入盐酸肼(177毫克，1.7mmol)和三乙胺(0.49毫升，35mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液体浓缩，而后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化残余物，得到目标化合物(100.9mg，23.3％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，2.00-2.60(5H，复杂峰)，3.27(1H，d，J＝9.3Hz)，3.57(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49(1H，brs)，7.54(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.65(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.94(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.08(1H，brs)MS(ESI)m/z 309[M+H]+实施例667-甲基-3-(3-三氟-甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成向在实施例65中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮(136.2毫克，0.44mmol)的吡啶溶液(1毫升)中加入对甲苯磺酸水合物(84毫克，0.44mmol)，并在室温下搅拌3天。将反应液体浓缩，而后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化残余物，得到目标化合物(89.0mg，66.1％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.28(3H，d，J＝1.3Hz)，2.40-2.62(2H，复杂峰)，2.80-2.89(1H，m)，2.90-3.19(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，7.68(1H，brt，J＝7.7Hz)，7.74(1H，brd，J＝7.7H z)，8.29(1H，s)，8.34(1H，brd，J＝7.3Hz)，8.44(1H，brs)MS(ESI)m/z 307[M+H]+
实施例67[7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-亚基]-肼的合成向在实施例65中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-噌啉-5-酮(230毫克，0.74mmol)的乙醇溶液(3毫升)中加入盐酸肼(77.3毫克，0.74mmol)和三乙胺(0.206毫升，1.48mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液体浓缩，而后用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到目标化合物(29.5mg，12.5％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.26(3H，d，J＝1.3Hz)，2.03(1H，dd，J＝10.6，16.4Hz)，2.06-2.36(1H，m)，2.75(1H，ddd，J＝1.6，4.4，16.4Hz)，2.83(1H，dd，J＝10.8，16.5Hz)，3.49(1H，ddd，J＝1.5，3.6，16.5Hz)，4.5-6.5(2H，m)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26-8.47(3H，复杂峰)MS(ESI)m/z 321[M+H]+实施例683-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成通过使用1，3-环己二酮代替参考实施例7中使用的5-甲基-1，3-环己二酮进行反应，而后按照类似于实施例65的方法、然后按照类似于实施例66的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 293[M+H]+实施例697，7-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮的合成通过使用5，5-二甲基-1，3-环己二酮代替参考实施例7中使用的5-甲基-1，3-环己二酮进行反应，而后按照类似于实施例65的方法、然后按照类似于实施例66的方法处理这样得到的产物，得到目标化合物。
MS(ESI)m/z 321[M+H]+参考实施例62-溴-3′-三氟甲基苯乙酮的合成在冰冷却下，向可商业购买的3′-三氟甲基苯乙酮(79.6克，0.423摩尔)的甲苯溶液(423毫升)中加入吡啶鎓溴化物过溴化物(135.4克0.423摩尔)，并搅拌5小时，同时加热至室温，将反应液体用冰再次冷却，而后滴加400毫升蒸馏水，使反应停止并分馏。用400mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤甲苯层，而后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩和减压蒸馏，得到目标化合物(92.35g，81.7％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)4.46(2H，s)，7.66(1H，brt，J＝7.9Hz)，7.88(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.19(1H，brd，J＝7.5Hz)，8.25(1H，brs)b.p.92℃/3毫米汞柱参考实施例73-羟基-5-甲基-2-[2-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-环己-2-烯酮的合成向5-甲基-1，3-环己二酮(30克，0.238摩尔)和在参考实施例6中得到的2-溴-3′-三氟甲基苯乙酮(63.5克，0.238摩尔)的氯仿溶液(240毫升)中加入碳酸钾(32.9克，0.238摩尔)，在室温下搅拌过夜。将反应液体过滤，得到白色固体，将其悬浮在蒸馏水(300mL)中，而后在冰冷却下滴加浓HCl溶液(300mL)，用乙酸乙酯(700mL)和乙醇(50mL)提取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩这样得到的有机层，向得到的残余物中加入乙酸乙酯(200mL)，在室温下搅拌悬浮液4小时，滤出结晶，得到目标化合物(25.7mg，34.6％)。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，CDCl3)1.06(3H，d，J＝5.9Hz)，1.98-2.63(5H，复杂峰)，3.77(1H，d，J＝13.6Hz)，4.29(1H，d，J＝13.6Hz)，7.63(1H，brt，J＝7.6Hz)，7.87(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.43-8.52(2H，复杂峰)，9.64(1H，s)MS(ESI)m/z 313[M+H]+实施例707-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇的合成向在实施例66中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮(306毫克，1.0mmol)的乙酸乙酯溶液(1毫升)中加入溴化铜(446毫克，2.0mmol)，而后在加热并回流下反应8个小时，向反应液体中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，并用乙酸乙酯提取。向减压浓缩有机层之后得到的残余物中加入乙酸乙酯(1mL)，滤出得到的固体，得到目标产物(17mg，5.5％)黄色固体。
1H-NMR(200MHzFT，TMS，DMSO-d6)2.54(3H，s)，7.02(1H，s)，7.79(1H，s)，7.80-7.95(2H，复杂峰)，8.52-8.69(2H，复杂峰)，11.1(1H，s)MS(ESI)m/z 305[M+H]+实施例715-甲氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉的合成向在实施例70中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇(30.4毫克，0.1mmol)的丙酮溶液(5毫升)中加入碘甲烷(0.006毫升，0.11mmol)和碳酸钾(13.8毫克，0.11mmol)，而后在室温下反应过夜。向减压浓缩反应液体所得到的残余物中加入蒸馏水(1mL)，并用乙酸乙酯提取。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化减压浓缩有机层之后得到的残余物，得到目标化合物(5mg，15％)白色固体。
MS(ESI)m/z 319[M+H]+实施例725-乙酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉的合成向在实施例70中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇(60毫克，0.2mmol)的吡啶溶液(2毫升)中加入乙酸酐(3mL)，而后在室温下反应过夜。减压浓缩反应液体，而后加入蒸馏水(1mL)，用乙酸乙酯提取，并用HPLC柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化减压浓缩有机层之后所得到的残余物，得到目标化合物(25mg，36％)浅黄色固体。
MS(ESI)m/z 347[M+H]+实施例735-苄氧基7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉的合成向在实施例70中得到的7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇(69毫克，0.2mmol)的丙酮溶液(5毫升)中加入苄基溴(0.024毫升)和碳酸钾(28毫克，0.2mmol)，而后在室温下搅拌过夜，并在加热下回流3小时。进一步向反应液体中加入苄基溴(0.024mL)和碳酸钾(28mg，0.2mmol)，而后在室温下搅拌过夜，减压浓缩反应液体，加入蒸馏水(1mL)，用乙酸乙酯提取，并用HPLC柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化减压浓缩有机层之后所得到的残余物，得到目标化合物(8mg，10％)。
MS(ESI)m/z 395[M+H]+
试验实施例1使用乳房肿瘤细胞MCF-7和MDA-MB-453的体外抗肿瘤效果使用加入了10％血清RPMI 1640培养基(Asahi Technoclass Inc)的，将2000个MCF-7细胞和4000个MDA-MB-453细胞各自接种入96孔平板中。在37℃下、在5％二氧化碳/95％空气的气氛下培养这些细胞24小时之后，加入实施例1，2，6，9-13，20，24，26，27，65，66，70，71，72和73的每个化合物，并进一步培养3天。将细胞用0.05％亚甲蓝溶液染色，并使用微量培养板读数器(Benchmark Plus，Bio-Rad Laboratories)测定在660纳米处的吸光度。通过下列公式计算增殖抑制率，实施例1，2，6，9-13，20，24，26，27，65，66，70，71，72和73的化合物的50％细胞增殖抑制浓度见表2。
增殖抑制率＝(1-加入药物的吸光度/对照物的吸光度)×100
表2
从表2明显地看出，实施例1，2，6，9-13，20，24，26，27，65，66，70，71，72和73的化合物具有抑制乳房肿瘤细胞增殖的抗肿瘤效果。
进一步的，在与上文相同的条件下，使用4000个乳房肿瘤细胞T-47D，加入实施例65或66的化合物进行试验。IC50值分别是0.67微克/毫升和0.28微克/毫升，并且化合物还显示出针对乳房肿瘤细胞T-47D的抗肿瘤效果。
试验实施例2使用乳房肿瘤细胞ZR-75-1的体内抗肿瘤效果将乳房肿瘤细胞ZR-75-1接种在雌性裸鼠的背部皮下区域。从肿瘤细胞开始对数生长的点开始，以500mg/kg的剂量水平口服给予实施例66和实施例53的化合物，一天一次，连续地给予14天。以随时间变化的方式，测定肿瘤的共轭轴和横轴，并通过下列公式计算肿瘤体积。计算相对肿瘤体积，其中将开始给药时候的肿瘤体积确定为1。效果由治疗组的肿瘤体积除以对照组的肿瘤体积(T/C)的值来判断。
肿瘤体积＝共轭轴×共轭轴×横轴/2开始给予实施例66和实施例53的化合物之后的第15天的T/C值分别是30.3％和34.0％。因此，实施例66和实施例53的化合物同样表明具有抑制乳房肿瘤体内增殖的抗肿瘤效果。
工业实用性按照本发明，提供了可有效地用于预防或治疗肿瘤的噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，和包括噌啉类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂和细胞增殖抑制剂。
权利要求
1.包括由下列通式(1)或(2)代表的3-苯基-噌啉类似物，或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂 其中J是A-C-B(C是碳原子)；A是O-Y基团(O是氧原子；Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；K是(CH2)q；L是N-W(N是氮原子)或W-C-W′(C是碳原子)；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；M是(CH2)m，或J-K-L-M是C(O-Y)＝CH-C(W)-CH(Y和W具有与上文中相同的含义)，Z是氧原子或N-Q(Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基)；X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，卤化低级烷基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；并且n和n′每个独立地是0或1。
2.按照权利要求1的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(3)所表示的化合物 其中A是O-Y基团(Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；L是N-W或W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；X是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；且n和n′每个独立地是0或1。
3.按照权利要求2的抗肿瘤剂，其中B是氢原子；L是W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基或氢原子；X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-溴基团；X′是氢原子；m和q各自分别地是1；n是0或1；且n′是0。
4.按照权利要求3的抗肿瘤剂，其中W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基，且X是3-三氟甲基。
5.按照权利要求2的抗肿瘤剂，其中Y是甘氨酰基团，丙氨酰基团，缬氨酰基团或α-谷氨酰基团；B是氢原子；L是H-C-CH3；X是3-三氟甲基；X′是氢原子；m和q各自分别地是1；n是0或1；且n′是0。
6.按照权利要求1的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(4)所表示的化合物 其中X和X′各自独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；Y是可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或氢原子；W是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子。
7.按照权利要求6的抗肿瘤剂，其中X是三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是氢原子；W是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基。
8.按照权利要求7的抗肿瘤剂，其中X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-卤素原子；W是非取代的低级烷基。
9.按照权利要求1的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(5)所表示的化合物 其中W和W′各自独立地是氢原子或低级烷基；X是卤代低级烷基；Z是氧原子或N-Q；Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基。
10.按照权利要求9的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是氧原子。
11.按照权利要求9的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是N-NH2。
12.按照权利要求1的抗肿瘤剂，其中3-苯基噌啉类似物是7-甲基-3-(3-三氟甲基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-甲基-1-氧基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，5-甘氨酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉。
13.包括按照权利要求1-12任一项的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的细胞增殖抑制剂。
14.按照权利要求1-12任一项的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，条件是不包括其中Z是氧原子的化合物。
全文摘要
本发明涉及3－苯基－噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，和包括该类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的细胞增殖抑制剂和抗肿瘤剂。
文档编号A61K31/5025GK1735600SQ20038010828
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月10日 优先权日2002年12月10日
发明者黑岩俊介, 小田中淳子, 丸山佐起子, 佐藤美孝, 户村有宏, 佐藤弘, 铃木良一 申请人:日本化药株式会社