专利名称：预防和治疗不良眼部病症的眼用制剂的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及眼部障碍、眼部疾病和其它不良眼部病症的治疗。本发明特别涉及用于预防和治疗不良眼部病症，包括那些与年龄有关的眼部病症的眼用制剂。本发明还与制剂在改善视力和眼睛美观方面的应用有关。因此，本发明涉及了多个领域的应用，包括眼科学、老年病学和美容学。
背景技术：
眼部随年龄的逐步变化，包括正常变化和病理改变，通常是不受欢迎的，但是却是人和其它哺乳动物漫长生命过程中不可避免的一部分。变化严重影响到眼睛的功能和美观。这些变化包括患白内障；晶状体的硬化、浑浊化、韧性减小以及黄化现象；角膜的黄化和浑浊化；老花眼；导致眼内压增高和青光眼的小梁闭合；玻璃状液的悬浮物增加；虹膜变硬，膨胀范围变小；老年黄斑变性(AMD)；视网膜动脉处形成动脉粥样硬化的沉降物；干眼综合征；视网膜的柱和锥体敏感性和亮度级适应能力降低。与年龄有关的视力下降包括视敏度、视觉对比度、颜色和深度的感知、晶状体调节、感光度、黑暗适应能力的降低。与年龄有关的改变还包括虹膜颜色的改变和老年环的形成。本发明大部分涉及预防和治疗多种与年龄有关的眼部疾病病症和疾病的制剂和方法。
如下所述，眼睛的所有部分，包括角膜、巩膜、小梁、虹膜、晶状体、玻璃体液和视网膜都受到衰老过程的影响。
角膜角膜是眼睛的最外层。它是透明的，呈圆顶状表面，覆盖于眼睛的前面。角膜由五层组成。上皮细胞是构成表面的一层细胞。它大约只有5-6个细胞层厚，当角膜受损时能够快速再生。如果受到一种穿透角膜的损伤，将会出现瘢痕，并留下暗区，使角膜失去澄清透明和光泽。紧挨在上皮细胞下面的是鲍曼层，一个非常坚硬难于穿透的保护层。间质，角膜最厚的一层，就位于鲍曼层之下，由小胶原纤维平行排列而组成，这种排列使角膜透明。德斯密膜位于位于间质之下，并且正好在角膜最内层内皮之上。内皮只有一个细胞层厚，用作从角膜向眼房水注水，保持其清洁。如果损伤或患病，这些细胞将不能再生。
随着眼睛的老化，角膜变得越来越不透明。浑浊化可能有很多种形式。最为常见的一种浑浊化形式影响角膜的外周，称为“老年环”或“弓形带”。这种浑浊化最初包括脂质沉积到德斯密膜中。随后，脂质沉积到鲍曼式膜中，也可能沉积到间质中。角膜老年环通常在视觉上不明显，但却是表示衰老的外观信号。然而，其它与衰老相关的角膜浑浊化可能带来一些视觉后果。包括Francois中心浑浊营养不良，它影响间质的中层，以及后鳄鱼粗革(posterior crocodileshagreen)，它是后间质的中央浑浊化。由于散射光线，浑浊化导致视觉对比度和视敏度的顺行退化。
角膜浑浊化的产生是多种因素作用的结果，包括如下因素角膜结构的退化；胶原蛋白和其它蛋白质通过金属蛋白酶的交联；紫外线(UV)损伤；氧化损伤；以及如钙盐、废弃蛋白质、过量的脂质等物质的累积。
除了外科介入的方法外没有其它的减缓或逆转角膜变化的确切疗法。例如，可以在移除上皮组织后将不透明的结构用钝器刮掉，然后用激光束修匀角膜表面并使其造形。对于角膜瘢痕形成和浑浊化的严重病例，角膜移植术是唯一有效的办法。
另外一种常见的对于角膜及眼睛中其它结构产生不良影响的眼部病症是干燥性角膜结膜炎，通常称为“干眼综合征”或“干眼”。干眼可以由多种原因引起，对于老年人来说是一个常见的问题。这种病症伴随着发痒、粘液过量分泌、灼热感、对光线敏感度增强和疼痛。目前用“人造眼泪”来治疗干眼，这是一种包含润滑剂如低分子量聚乙二醇的市售产品。外科治疗也是很常见的，通常包括插入塞点(punctal plug)来维持眼睛中的泪液分泌。然而，这两种治疗方法都有问题外科疗法是创伤性的并具有潜在的危险，而人工泪液产品只能暂时的、轻微的缓解痛苦。
巩膜巩膜即是眼白。对于年轻人来说，巩膜是淡蓝色的，但是随着人们年龄增长，结膜发生与年龄相关的变化从而导致巩膜黄化。紫外线照射和接触粉尘过度可以导致巩膜组织的变化，形成结膜黄斑和翼状胬肉。这些眼部的生长物还能引起巩膜和角膜组织的破损。目前，包括结膜移植术的外科手术是治疗结膜黄斑和翼状胬肉的唯一可接受的疗法。
小梁小梁，也叫作小梁网，是位于眼前房虹膜-巩膜接合处的筛网状结构。小梁用来过滤房水，控制房水从前房流入施累姆管。随着眼睛的老化，碎屑和脂蛋白废弃物累积下来阻塞小梁网，导致眼压增高，继而导致青光眼和视网膜、视神经及其它眼部结构的损伤。青光眼药物可以帮助降低眼高压，外科手术能够制造一个人工开口来分流小梁网，恢复液体从玻璃体和房水中向外的流动。然而，还没有一种已知的办法来预防碎屑和脂蛋白废弃物在小梁网内的累积。
虹膜和瞳孔由于衰老，虹膜随着光照强度变化而扩张和收缩变得越来越迟缓，其活动范围减小。另外，随年龄增长瞳孔渐渐变小，严重的限制进入眼睛的光线的量，特别是在光线较弱的情况下。瞳孔缩小和硬化、调节减慢和虹膜长时间收缩造成老年人在晚上视物困难和难于适应光照强度的变化。虹膜形状、硬度和适应能力的改变通常被认为是来由于纤维变形和结构蛋白之间的交联。蛋白质和脂质废弃物在虹膜上沉积过长时间也会减轻它的着色。虹膜上的浅色沉积物和瞳孔变小是非常明显的衰老的外观标志，这种标志对于个体而言可能具有一总社会性暗示的意义。没有治疗这些变化或虹膜随年龄变化的标准疗法。
晶状体由于衰老，晶状体黄化、变硬，不易弯曲，广泛的和局部的位置都可能变得不透明。因此，透过晶状体的光更少，从而降低了视觉的对比度和敏感度。黄化还影响到色觉。晶状体变硬以及肌肉不能调节晶状体导致通常被称之为老花眼的疾病。老花眼，是眼睛不能正确的聚焦，几乎都是在中年以后出现。这种与老化有关的眼部病症自身表现为调节适应能力的降低，也就是，通过改变晶状体的形状，使其变得更接近球状(或凸透镜状)从而使眼睛聚焦于近处或远处物体的能力。近视和远视的人都可以成为老花眼。与年龄有关的调节幅度的降低是渐进的，老花眼大概是所有眼病中最普遍的，事实上正常的人类生存期内所有个体最终都会成为老花眼。
晶状体的这种变化被认为是晶状体结构的退行性变化，包括胶原纤维间的糖化交联、蛋白质复合物的累积、结构被紫外线光降解、氧化损伤和废弃蛋白质、脂质、钙盐的沉积。晶状体的弹性和粘稠性质取决于纤维膜和细胞骨架晶状体蛋白的性质。晶状体纤维膜的特征是具有非常高的胆固醇与磷脂比例。这些成分的任何改变都会影响晶状体膜的可变形性。晶状体可变形性的降低还归因于晶状体蛋白与细胞膜结合的增强。
目前缓解老花眼的代偿方法包括双焦点阅读眼镜和/或隐形眼镜，单视眼内透镜(IOL)和/或隐形眼镜，多焦点IOL，单视和屈光参差角膜折射的外科手术方法，该外科方法使用放射状角膜切开术(RK)、折光屈光性角膜成形术(PRK)以及原位激光辅助屈光性角膜成形术(LASIK)。目前没有普遍接受的治疗老花眼的方法。
晶状体的浑浊导致通常被称为白内障的疾病。白内障是一种渐变的眼部疾病，后来将导致视力降低。大多数这种眼部疾病被是与年龄有关的老年性内障。六十多岁的人患白内障的几率是60-70％，八十多岁或者年龄更大的人患白内障的几率几乎是100％。然而，目前还没有明确证实能够抑制白内障产生的药物。因此，期望开发出有效的治疗药物。现在，白内障的治疗依靠的是佩戴眼镜、隐形镜片校正视力，外科手术或者是比如在囊外白内障切除术后向晶状体囊中插入人工晶状体。
在内障外科中，手术后发生继发性内障是一个难题。继发性内障等同于在囊外白内障切除术后保留的后囊的表面上出现的浑浊。继发性内障的机理大致如下。切去晶状体上皮细胞(前囊)后，在切除晶状体皮质时没有完全去除的残留的晶状体上皮细胞移行和增殖于后囊上引起后囊浑浊化，从而导致继发性内障。在内障手术中，不可能完全去除晶状体上皮细胞，因而总是很难防止继发性内障。据报道，没有接受囊内眼后房晶状体移植的眼睛中上述后囊浑浊化的发生率是40-50％，在接受了晶状体移植的眼睛中发生率是7-20％。另外，在内障手术之后还会观察到属于眼内炎的眼睛传染病。
玻璃体液悬浮物即碎片，由于其在视网膜上投影而影响视力的清晰度。现在没有减少或清除悬浮物的标准疗法。
视网膜随着年龄增长，视网膜会发生很多变化。视网膜动脉的粥样硬化的累积和渗漏能够导致黄斑变性以及周边视觉的降低。随着年龄增长，柱和锥体补充色料越来越慢，就会变得越来越不敏感。所有这些效应不断累积，就会降低视力，最终导致部分的或完全的失明。视网膜疾病如与年龄有关的黄斑退行性改变难于治愈。目前视网膜的治疗包括用激光外科来阻止眼部血管的渗漏。
如上所述，目前许多眼睛病症和疾病包括与年龄有关的眼睛问题的治疗通常都涉及外科手术。当然外科手术过程是有创伤性的，并且通常不能实现预期的治疗目的。另外，手术费用昂贵，还将导致明显的不良后果。例如，在内障手术后会发生继发性内障以及感染传染病。在内障手术后还可观察到眼内炎。而且，先进的外科技术不是能够普遍获得的，它需要具有非常发达的医疗基础。因此，提供一种直接有效的药理学疗法避免使用手术方法是非常有益的。
已经有用于治疗特殊的个别的与年龄有关的眼部病症的产品。例如人工泪液及草药制剂如Simalasan滴眼液可用来治疗干眼综合征，其它滴眼液可用来降低眼内压、缓解不适、促进损伤后愈合、减少炎症和预防感染。然而多种药物的每天自我给药多次是非常不便的，可能导致患者不顺从(继而降低整体有效性)，以及引起制剂成分之间的不良的相互作用。例如，常用的防腐剂苯扎氯铵可以与其它有用成分如乙二胺四乙酸(EDTA)反应。因此，需要开发一种复合药物制剂，用于预防、治疗和/或逆转多种与年龄有关的视力问题和相关的眼睛疾病。
迄今为止，还没有这用一种制剂，主要由于复杂的多组分的药品对药剂师和生产者来说都存在问题。这些问题起因于例如需要混合具有不同溶解性质和/或膜转运率的物质。就后者而言，需要在制剂中混合转运促进剂，也称为“渗透增强剂”，这种转运促进剂必须是药学可接受的，对制剂稳定性没有影响，不与制剂中其它成分反应，并且能够与这些成分相容，对于制剂接触的生理结构无活性并且与其相容。
发明概述本发明涉及前面提到的本领域的需求，在一个实施方案中提供了一种无菌的眼用制剂，包括重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；有效渗透增强浓度的渗透增强剂；适于减少高等糖化终产物(AGE)的试剂，即抗AGE剂，选自AGE裂解剂、AGE形成抑制剂和糖化作用抑制剂；以及药学上可接受的眼用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种无菌的眼用制剂，包括重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；有效渗透增强浓度的甲基磺酰甲烷；以及药学上可接受的眼用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种无菌眼用制剂，包括重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；有效减少AGE浓度的L-肌肽；以及药学上可接受的眼用载体。
眼用制剂可以以适合于眼用药物给药的任意形式给药，如，溶液、悬浮液、软膏、凝胶、脂质体分散物、胶体微粒悬浮液等等，或者置于眼用插入物中，如置于一种任选的可生物降解的控释聚合基质中。重要的是，制剂中至少有一种成分，优选两种或更多种制剂成分是“多功能的”，即能够用于预防或治疗多种疾病和病症，或者具有一种以上的作用机制，或者这两种性质都具备。因此，本发明的制剂解决了本领域中的一个重要问题，即，当多种制剂用于治疗患有多种眼睛疾病的同一患者时，不同制剂类型和/或活性成分之间产生交叉反应的问题。另外，在一个优选的实施例中，制剂完全由天然存在的和/或被美国食品与药品管理局GRAS(“公认安全的”)物质组成。
本发明还涉及使用发明的制剂用于预防和治疗眼睛疾病的方法，虽然通常不一定包括眼睛氧化和/或自由基损伤，以及例如角质层、视网膜、晶状体、巩膜以及眼睛前段和后段的病症、疾病或障碍。此处所使用的术语不良的眼部状态可以是一种“正常”症状，它常见于老年人(如视敏度和对比敏感性降低)，也可以是一种病理状态，不一定与衰老过程相关。后面一种不良的眼部症状包括许多种眼睛障碍和疾病。可以用本发明的制剂预防和/或治疗的与年龄有关的眼睛问题包括但不限定于，浑浊化(角膜和晶状体的浑浊化)，白内障形成(包括继发性白内障的形成)以及其它与脂质沉积相关的问题，视敏度减弱，对比敏感度降低，畏光，眩目，干眼，夜视减弱，瞳孔狭窄，老花眼，与年龄有关的黄斑退行性改变，眼内压增高，青光眼和老年环。“与年龄有关的”是指一种通常被认为更多发生于老年患者但是也可以或者偶尔发生于年轻人的症状。本发明的制剂也可以用于治疗眼睛表面生长，如结膜黄斑和翼状胬肉，这些疾病一般是由于粉尘、刮风或紫外线引起，但也可以是与眼睛衰老相关的退行性疾病的症状。另外一种不良症状包括圆锥形角膜，通常认为不是与年龄有关的，但是也可以用本发明的制剂治疗。还应该强调的是本发明的制剂可以用于改善视敏度，一般来说，对于任何哺乳动物都适用。也就是说，不论患者的年龄是多大，或者患有何种不良的眼部症状，给予本发明的制剂都可以改善视敏度和对比敏感度以及对颜色和深度的感知。
本发明还涉及用于控制上述的生物相容的螯合剂，如EDTA，和/或抗AGE剂，如L-肌肽释放的眼用植入物。植入物可以是一种逐步但是完全可溶的植入物，比如可以通过将可膨胀的水凝胶聚合物混合于一种水溶液制剂中而制备。植入物也可以是不能溶解的，在这种情况下，活性剂从一个内部的容器通过扩散或渗透而穿过外膜。
图1A、1B、2A和2B是一位46岁男性受试者治疗前眼睛的照片(OD-图1A；OS-图2A)以及接受本发明滴眼液治疗八周后的眼睛的照片(OS-图1B；及OS-图2B)。
图3A，3B，4A和4B是一位60岁男性受试者治疗前眼睛的照片(OD-图3A；OS-图4A)以及接受本发明滴眼液治疗八周后的眼睛的照片(OS-图3B；及OS-图3B)。
优选实施例的详细描述I.定义和术语除非另有说明，否则本发明不限定特定的制剂种类、制剂成分、给药方案等等，这些可以改变。还应理解，这里使用的术语仅仅是为了描述特殊的实施例而不是意图加以限定。
除非上下文中另有说明，说明书和附加的权利要求中所使用的单数形式“一种”“一个”和“该”包括相应的复数。因此，例如“一种抗AGE剂”包括单个的这种试剂，也包括两种或更多不同的抗AGE剂的组合物或混合物，“一种渗透增强剂”不仅包括一种渗透增强剂还包括两种或更多中不同的渗透增强剂的组合物或混合物，“一种药学上可接受的眼用载体”包括两种或更多种这样的载体以及一种单个的载体，等等。
在本说明书和后面的权利要求中，将使用许多术语，这些术语定义如下如果涉及一种制剂组分，则所使用的术语，如“剂”不仅包括特定分子的实体，还包括它的药学上可接受的类似物，包括但不限定于，盐、酯、酰胺、前体药物、轭合物、活性代谢物以及其它这样的衍生物、类似物以及相关化合物。
这里所使用的术语“治疗”和“治疗”代表将一种试剂或制剂适用于有临床症状的患有不良症状、障碍或疾病的患者，目的是减轻症状的严重程度和/或发生频率，消除症状和/或其潜在的起因，和/或促进损伤的改善或纠正。术语“预防”和“预防”是指将试剂或组合物给予无临床症状的但却容易患这种特定的不良症状、障碍或疾病的个体，由此防止症状和/或其潜在的起因发生。除非另有说明，否则不论明确记载还是隐含暗示，即使使用术语“治疗”(或“治疗”)而没有提及可能的预防法，“治疗”也包括“预防”，比如“一种治疗老花眼的方法”也隐含包括“一种预防老花眼的方法”。
术语一种制剂或制剂组分的“有效量”和“治疗有效量”是指制剂或组分不产生毒性但是能够提供预期的效果的足够的量。
术语“控释”是指包含试剂的制剂或制剂的一部分，其中试剂不是立即释放，即对于一个“控释”制剂来说，给药不会导致试剂立即释放入吸收池。该术语可与RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，Nineteenth Ed.(Easton，PAMack PublishingCompany，1995)中定义的“非立即释放”可相互替换。一般而言，这里所用的术语“控释”是指“持续释放”而不是指“延迟释放”制剂。术语“持续释放”(与“延长释放”是同义词)的常规意义是指制剂在相当长的一段时间内逐渐释放试剂。
“药学上可接受的”是指组分不是生物学或其它方面不能接受的，即组分可以加入本发明的眼用制剂中并且局部施用于患者而不引起不良的生物学反应或者与该制剂组合物中含有的其它组分产生任何有毒副作用的反应。当术语“药学上可接受的载体”用于代表一种药理活性成分之外的组分时，它隐含的表示组分符合毒理学和制备试验的要求或者表示它包含在美国食品药品管理局制定的非活性成分指南中。
在一个实施例中，提供一种眼用制剂，其含有无菌的混合物一种浓度至少为0.6％重量百分比的生物可相容的螯合剂；一种有效渗透增强浓度的渗透增强剂；一种抗AGE剂，选自AGE裂解剂、AGE形成抑制剂和糖化作用抑制剂；以及药学上可接受的眼用载体。制剂可以以任何适用于眼药施用的剂型应用，溶液或悬浮液如作为滴眼液或洗眼液施用的溶液或悬浮液，如软膏或者可以植入结膜、巩膜、睫状环、眼睛的前段或后段的眼用植入物。植入物控制制剂释放入眼睛表面，通常持续释放相当长时间。
生物可相容的螯合剂是二价或多价金属阳离子的多价螯合剂，通常为制剂重量的大约0.6重量％至10重量％，优选大约1.0重量％至5.0重量％。本发明不限定于特定的生物可相容的螯合剂，任何生物可相容的螯合剂都可以使用，只要它能够缓冲至pH在大约6.5至大约8.0的范围内并且不与制剂中的任何其它组分反应。适用于本发明的生物可相容的螯合剂包括但不限定于，单体多元酸如EDTA，环己二胺四乙酸(CDTA)，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，二巯基丙烷磺酸(DMPS)，二巯基琥珀酸(DMSA)，氨基三亚甲基磷酸(ATPA)，柠檬酸，及其眼科可接受的盐，以及任意上述物质的组合物。其它螯合物的例子包括磷酸盐，如焦磷酸盐，三聚磷酸盐和六磷酸盐；螯合抗生素如氯奎和四环素；在一个亚氨基或一个芳香环中含有两个或更多螯合氮原子的含氮螯合剂(如二亚胺，2，2’-联吡啶，等)；聚胺如cyclam(1，4，7，11-四氮杂环十四烷)，N-(C1-C30烷基)取代的cyclam(如hexadecylam，tetramethylhexadecyclam)，二亚乙基三胺(DETA)，精胺，二乙基去甲精胺(DENSPM)，二乙基高精胺(DEHOP)，和去铁胺(N’-[5-[[4-[[5-(乙酰羟基氨基)戊基]氨基]1-1，4-二氧代丁基]羟基氨基]戊基]-N’-(5-氨基戊基)-N-羟基丁二酰胺，还被称为去铁胺B和DFO)。
特别优选EDTA和眼科可接受的EDTA的盐，其中有代表性的眼科可接受的EDTA的盐选自EDTA二铵、EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三铵、EDTA三钠、EDTA三钾和EDTA钙二钠。
EDTA广泛用作生物组织和血液中的金属螯合剂，已经被建议用在眼科制剂中。例如，Hofmann等美国专利No.5,817,630描述了将0.05重量％至0.5重量％EDTA加入谷胱甘肽滴眼液，Chiou的美国专利No.5,283,236描述了EDTA作为渗透增强剂用在多肽经眼的全身给药制剂中，Isaji等的美国专利No.6,376,534中推测EDTA对于继发性内障有效，Denick Jr。等的美国专利No.6,348,508描述EDTA作为多价螯合剂用于键合金属离子。除了作为螯合剂，EDTA还取代洁尔灭广泛用作防腐剂，如Castillo等的美国专利No.6,211,238中所述。Bowman等的美国专利No.6,265,444公开了EDTA用作防腐剂和稳定剂。然而通常EDTA在局部使用眼用制剂中浓度不大，因为它穿透角质层上皮细胞的能力较差。
不希望受到理论的限制，本发明制剂中的生物可相容的螯合剂的一个重要作用似乎在于通过酶金属中心的多价螯合作用而除去眼中金属蛋白酶的活性位点。这样通过钝化金属蛋白酶，螯合剂可以减缓或阻止眼中蛋白质复合物的变性，从而为眼睛组织的自身重建创造机会。另外，螯合剂可与对眼中自由基形成和增殖至关重要的金属离子如铜、铁、钙螯合形成复合物，进入血液并由由肾脏排泄。这样减少了氧自由基和活性分子碎片的产生，依次降低细胞膜、DNA、酶和脂蛋白的病理脂质过氧化作用，使机体本能的愈合机制停止，逆转疾病发展进程。
因此，螯合剂在本发明中是多功能的，用于减少不需要的蛋白水解酶(如胶原蛋白酶)的活性，预防脂质沉淀的形成，和/或分解已经形成的脂质沉淀，分解沉淀物，以及作为防腐剂和稳定剂。制剂中还包括有效量的渗透增强剂，促进制剂组分通过细胞膜、组织、细胞外基质包括角质层的渗透。渗透增强剂的“有效量”表示其浓度足以使透过上述的膜、组织和细胞外基质的一种或多种制剂组合的增加量可以被测量到。适当的渗透增强剂包括，例如甲基磺酰基甲烷(MSM，也叫做甲砜)，MSM和二甲亚砜(DMSO)的组合，或者在一个非特别优选的实施例中的MSM与DMSO的组合，MSM是特别优选的。
MSM是一种无味的、高度水溶性的(34％W/V@79°F)白色结晶状化合物，熔点是108-110℃，分子量为94.1g/mol。这里MSM作为一种多功能的试剂，不仅增加细胞膜渗透性，还作为一种“运送促进剂”(TFA)，帮助运送一种或多种制剂组分进入眼睛的前段和后段。此外，MSM自身具有药效，可以作为一种抗炎药和止痛剂。MSM还能改善生物体组织中的氧化代谢作用，是一种有机的硫源，帮助减少瘢痕。MSM又具有独特的有益的增溶作用，它溶于水，如上所述，并且由于具有极性的S＝O基团和非极性的甲基，因此不但具有亲水性还具有疏水性。MSM的分子结构还可以使其与其它分子通过氢键键合，也就是每个S＝O基团的氧原子和其它分子的氢原子之间键合，以及通过范德华力缔合，也就是甲基与其它分子的非极性段(如烃基)之间缔合。在本发明制剂中MSM的最理想的浓度是在1.0wt.％至33wt.％范围内，优选的是大约1.5wt.％至8.0wt.％。
在一个实施例中，制剂还包括减少AGE存在的试剂，AGE是由葡萄糖和其它还原糖与蛋白质、脂蛋白及DNA通过非酶的“糖化”反应而形成。如Rahbar等人的美国专利No.6,337,350所述，该反应由席夫碱的可逆形成而引发，形成希夫碱的过程为糖分子上的羰基与第二个分子上的氨基(如肽或蛋白质上的氨基端，或者氨基酸侧链上的游离氨基)偶合，进而重排生成一个稳定的阿马多里产物。如上面提到的专利中所解释的，席夫碱和阿马多里产物都进一步发生一系列的反应，在这个过程中发生交联，最终形成AGE。AGE是交联连接的大分子，通常是交联蛋白质和脂蛋白，能够硬化其连接着的组织，导致组织损伤。迄今为止已经确定的AGE包括羧甲基赖氨酸、羧乙基赖氨酸、羧甲基精氨酸、pentosidine、pyralline、吡咯并吡啶鎓、精氨酸-赖氨酸二聚物、精氨酸吡啶鎓、cypentodine、哌啶二酮烯醇和vesperlysine。参见Baynes等Diabetes，(1999)，481-9。
抗AGE剂可以是AGE裂解剂，它能够断开糖化键，从而帮助分解已经形成的AGEs。适当的AGE裂解剂包括但不限定于，L-肌肽、3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基噻唑氯化物(PTC)、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(PTB)和3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基噻唑溴化物(ALT-711，Alteon)。抗AGE剂还可以选自糖化作用抑制剂和AGE形成抑制剂。这种代表性的试剂包括氨基胍、4-(2，4，6-三氯苯基脲基)苯氧基异丁酸、4-[(3，4-二氯苯甲基)2-氯-苯基脲基]苯氧基异丁酸、N，N′二(2-氯-4-羧基苯基)甲脒及其组合物。
这里特别优选的抗AGE剂是L-肌肽，一种天然的包含组氨酸的二肽。L-肌肽也是一种天然的抗氧化剂，因此在这里它也是多功能的。L-肌肽自身不能穿透眼睛组织，这一局限性大大限制了其在眼用制剂中的应用。然而，在本发明的制剂中，L-肌肽可以充分的渗透发挥有益效果。在一个优选实施例中，L-肌肽约占制剂的0.2wt.％至5.0wt％。
任选地，制剂中还包括一种微循环增强剂，也就是，一种能够增加毛细血管中血流量的的试剂。微循环增强剂优选磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，最优选I型PDE抑制剂。这种化合物，如本领域技术人员所知晓的，能够提高细胞内环磷腺苷(cAMP)的水平。优选的微循环增强剂是长春西汀，也叫做乙基阿朴长春胺-22-酸酯。这里特别优选长春西汀，一种合成的长春胺衍生物，一种长春花生物碱，其原因是它具有抗氧化性，能够防止细胞内过量钙的累积。长春胺也可用作微循环增强剂，它是除长春西汀之外的长春花生物碱。微循环增强剂如长春西汀的量优选占制剂的大约0.01wt.％至大约0.2wt.％，优选在大约0.02wt.％至大约0.1wt.％范围内。
本发明制剂中任选的其它添加剂包括第二种增强剂，即，一种或多种另外的渗透增强剂。如，本发明制剂可以包括额外的DMSO。因为MSM是DMSO的代谢产物(也就是说，DMSO经酶转化成MSM)，将DMSO混合入本发明含MSM制剂中可以逐渐增加制剂中MSM的量。DMSO还可作为一种自由基清除剂，从而降低氧化损伤的可能性。如果DMSO作为第二种增强剂加入制剂，其量优选占制剂的大约1.0wt.％至2.0wt.％范围内，MSM与DMSO的重量比在大约1∶1至大约50∶1范围内。
其它的可加入至少部分是含水的制剂中的添加剂包括，但不限定于，增稠剂、等张调节剂、缓冲剂及防腐剂，条件是这些辅料中的任一种不与制剂中其它组分发生不良的相互作用。还需注意的是防腐剂一般不是必需的，因为所选择的螯合剂和优选的AGE裂解剂自身就可作为防腐剂。适当的增稠剂是眼科制剂领域技术人员公知的，包括例如纤维素聚合物，如甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(Na CMC)，以及其它可膨胀亲水聚合物，如聚乙烯醇(PVA)、透明质酸或其盐(如透明质酸钠)，以及通常称为“卡波姆”的交联丙烯酸聚合物(以及可从B.F.Goodrich得到的Carbopol聚合物)。增稠剂的优选量为能够提供15厘泊至25厘泊范围内的粘度，因为具有上述粘度范围的溶液无论是舒适度还是制剂在眼中的贮留都是最理想的。常用于眼科制剂的任意适当的等张调节剂和缓冲剂都可以使用，只要溶液的渗透压不偏离泪液渗透压的2-3％，制剂的pH值维持在大约6.5至大约8.0范围内，优选在大约6.8至大约7.8范围内，最理想为大约7.4即可。优选的缓冲剂包括碳酸盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明制剂还包括眼科可接受的载体，这些载体视制剂的特定类型而定。例如，本发明制剂可以是眼用溶液或悬浮液，这种情况下载体至少是部分水溶的。制剂还可以是软膏剂，这种情况下，眼科可接受的载体由软膏基质组成。这里优选的软膏基质熔点和软化点接近于体温，可以使用眼科制剂中常用的任意一种软膏基质。常规的软膏基质包括凡士林和凡士林与液体石蜡的混合物。
本发明的制剂还可以制成亲水凝胶、分散剂或胶状混悬剂。水凝胶可以通过加入可膨胀的、凝胶成型聚合物如上述的适合的增稠剂(即MC，HEC，HPC，HPMC，NaCMC，PVA，透明质酸或其盐，如透明质酸钠)形成，除了本领域称作“凝胶”的制剂比称作“增稠”溶液或悬浮液的制剂具有更高粘度的情况。与如此形成的水凝胶不同，制剂还可以制备成施用于眼睛后在原位形成的水凝胶。这种凝胶在室温下是液体，但是在较高温度下如当与体液接触时是凝胶(因此称为“温度可逆的”水凝胶)。具有这种性质的生物相容的聚合物包括丙烯酸聚合物和共聚物，N-异丙基丙稀酰胺衍生物，环氧乙烷和环氧丙烷的ABA嵌段共聚物(按惯例称为“波洛沙姆”，可从BASE-Wyandotte得到，商品名称为普罗流尼)。制剂可制成分散剂或胶体悬浮液。优选的分散剂是脂质体，制剂被包封在由水层和脂质双分子层交替组成的“脂质体”微囊中。胶体悬浮液通常由微粒也就是微球、纳米微球、微胶嚢或纳米胶囊形成，其中微球和纳米微球通常是聚合物基质的整体粒子，制剂限制、吸收或者包含于其中，而对于微胶囊和纳米胶囊来说，制剂事实上是被包裹的。这些微粒尺寸的上限是大约5μ至大约10μ。
制剂还可以混入无菌眼科植入物中，将植入物植入结膜、巩膜或睫状环、或眼睛的前段或后段之后，控制制剂在相当长的时间内释放，通常在大约12小时至60天范围内，可能会达到12个月或者更长。一类眼睛插入物是单片聚合物形式的植入物，通过扩散和/或基质降解来逐步向眼中释放制剂。对于这样的植入物，优选聚合物能够完全溶解和/或生物降解(即眼中生理性的或酶的侵蚀)，这样就不需要除去植入物。这些类型的植入物是本领域公知的，典型的是由水可膨胀的、凝胶成型聚合物如胶原质、聚乙烯醇或纤维素聚合物组成。可以用来输送本发明制剂的另外一种植入物是扩散的植入片，其中制剂包含在由可渗透聚合物膜包封的中心储库中，这样可以使制剂逐渐地渗透出植入片。也可以使用渗透性植入物，即在施用于眼睛继而吸收泪液后，植入物中渗透压增加使植入物中的制剂被释放。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种无菌眼用制剂，包括重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；对于增强渗透有效量的甲基磺酰基甲烷，虽然不是必须，但是优选占制剂量的大约1.0wt.％至大约33wt.％，更优选大约占制剂的1.5wt.％至大约8.0wt.％；和药学上可接受的眼用载体。适当的生物相容的螯合剂、载体、任选的添加剂和输送系统如上所述。在该实施例中，优选的载体是蒸馏水或去离子水。示例的生物相容的螯合剂是EDTA或者其眼科可接受的盐，浓度不高于制剂的10wt.％。制剂中还可以包含大约0.5wt.％至大约30wt.％的L-肌肽、大约0.1wt.％至大约0.5wt.％的3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基噻唑氯化物、大约1.0wt.％至大约2.0wt.％的二甲基亚砜、大约0.01wt.％至大约0.2wt.％优选大约0.02wt.％至大约0.1wt.％的长春西汀，以及缓冲剂或缓冲系统，使制剂的pH值在大约6.5至大约8.0范围内，优选大约6.8至大约7.8，最理想的是大约7.4。
本发明还有一个实施例，提供一种无菌的眼用制剂，包含重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；AGE减少有效浓度的L-肌肽，虽然不是必须，但是优选占制剂量的大约0.5wt.％至大约30wt.％；和药学上可接受的眼用载体。适当的生物相容的螯合剂、载体、任选的添加剂和输送系统如上所述，优选的载体是蒸馏水或去离子水。优选地，生物相容的螯合剂是EDTA或者其眼科可接受的盐，浓度不高于制剂的10wt.％。制剂中还可以包含大约0.01wt.％至大约0.2wt.％优选大约0.02wt.％至大约0.1wt.％的长春西汀，以及上述的缓冲剂或缓冲系统，使制剂的pH值在大约6.5至大约8.0范围内，优选大约6.8至大约7.8，最理想的是大约7.4。
本发明的制剂可用于治疗多种不良的眼部病症，包括角质层、视网膜、晶状体、巩膜和眼睛前段和后段的病症、疾病或障碍。该制剂特别适用于治疗与衰老过程和/或氧化和自由基对眼部损伤有关的不良眼部病症。通过实例但不限定于这些实例证明，制剂可用用来治疗下列通常与衰老有关的不良眼部病症硬化；浑浊化；柔软性降低；晶状体黄化；角膜黄化和浑浊化；老花眼；导致眼内压累积和青光眼的角前突闭合；玻璃状液中悬浮物增多；虹膜硬化和膨胀范围缩小；与衰老有关的黄斑变性；视网膜动脉中动脉硬化和其它脂质沉积物的形成；干眼综合征；白内障的产生，包括继发性白内障；畏光，与刺眼和视网膜的柱和锥体的敏感性和对光强级适应能力的降低有关的问题；瞳孔狭窄；视敏度降低，包括对比敏感度、色觉和深度知觉的降低；暗视觉的降低；晶状体调节性减小；黄斑水肿；黄斑瘢痕化；带状角膜病。老年人通常患有一种以上的上述病症，需要自我给药两种或更多种不同的药物。由于本发明的制剂可以用来治疗上述的所有病症，不需要附加其它药物，因此，消除了使用多种药物可能带来的不便和潜在的危险。可用本发明的制剂治疗的其它不良眼部病症包括角膜和眼睛表面生长如结膜黄斑和翼状胬肉。需要强调的是本发明的制剂可以用来改善任何哺乳动物个体的视敏度，包括对比敏感性、色觉和深度知觉，不论其是否患有不良的眼部病症。
本发明还涉及眼用植入物，眼用植入物能够不使用增强剂而控制上述的生物相容螯合剂和/或抗AGE剂的释放。这些眼用植入物可以植入眼睛的任何部位，包括巩膜和前段及后段。一种这样的植入物是由包含制剂的控制释放的植入片组成的，所述制剂基本上由生物相容的螯合剂，优选EDTA或其眼科学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。另一种这样的植入物也是由包含制剂的控制释放的植入片组成，所述制剂基本上由抗AGE剂，优选L-肌肽，以及药学上可接受的载体组成。植入物是一种逐渐溶解但是完全可溶的植入片，如可由加入可膨胀的、水凝胶成型聚合物于本文其它处所述的水溶液制剂中而制得。植入物也可以是不溶解的，在这种情况下试剂由于扩散或渗透从内部储库中经外膜释放，在本文其它地方也有描述。
应该理解，虽然通过结合优选的具体实施方案来描述本发明，但是上述的描述和实例目的都是为了阐述清楚而不是意图限定本发明的范围。对于本领域技术人员来说在本发明范围内那些显而易见的发明的其它方面、优点及其变形也属于本发明。
实施例1本发明的一种滴眼液，制剂1，按下述方法制备用0.2微米滤器过滤高纯度的去离子水(DI)(500ml)。将MSM(27g)、EDTA(13g)和L-肌肽(5g)加入过滤过的去离子水中，混合直到目视透明为止，表明已经溶解。将混合物倾10ml的瓶中，每个瓶都带有一个滴帽(dropper cap)。按重量百分比计算，该滴眼液包含下列组分纯化的去离子水 91.74wt.％MSM4.95wt.％EDTA二钠 2.39wt.％L-肌肽 0.92wt.％.
实施例2由四名受试者评价制剂1的治疗效果，受试者是不分种族的52岁至84岁男性。受试者1五十多岁，没有视力问题或者可检测到的眼部异常。受试者2和3五十多岁，双眼患有明显的角膜老年环，但是没有其它的不良眼部病症(老年环通常被视为一种影响美容的缺陷)。受试者4八十多岁，患有白内障和萨尔茨曼氏瘤，并报告有极端的畏光和眩目问题。由于眩目和视力清晰度降低，该受试者读报、读书和看计算机屏幕上的信息非常吃力。
给所有受试者施用制剂，每只眼睛一滴(大约0.04mL)，每天2至4次，持续12月以上。在这12个月期间内和12个月之后，由眼科医师检查所有的受试者。受试者或者眼科医师没有报告或观察到除了将制剂施用于眼睛的时候产生轻微刺激之外的其它副反应。四名受试者均完成了研究。
所有的受试者在进行研究4周都发现了个人的变化。在这一时期，受试者报告发生的变化包括亮度增加、视力清晰度得到改善、眩目减轻(特别是受试者4)。
8周后，记录了下述变化所有的受试者都报告视力清晰度和对比度明显改善，并且表示白天观察到的色彩更加鲜明。受试者1的视力由20/25(校正后)改善为20/20(同样校正)以上，他的眼睛的蓝色变得更深。受试者2和3表现出老年环得明显减小。
受试者4，原来最好校正视力是左眼20/400，右眼20/200，并患有严重的畏光和眩目。现在眩目和畏光减轻了，受试者又开始读书、看报和阅读电脑显示屏上的信息了。他右眼的视敏度显著改善，由20/200(校正后)变成20/60(小孔)(同样校正)。他左眼的视敏度也得到改善，由20/400变成20/200(同样校正)。他的左眼由于黄斑瘢痕化所以还有一个中心黑斑。
16周后记录了下述变化所有的受试者报告视力包括夜视力继续改善，对比敏感性和色觉也继续得到改善。受试者1的视力继续改善，从20/20(校正后)变成20/15(同样校正)。受试者2和3的老年环继续缩小。
受试者4报告眩目和畏光进一步减轻，读书看报和看电脑显示屏上的信息更加容易。受试者4还报告夜间眩目消失。现在该受试者白天很舒适，不需要戴墨镜，不用遭受严重眩目问题之苦。他右眼的视敏度由20/60(小孔)提高为20/50(小孔)。他左眼的视敏度也提高了，由20/200变成20/160(同样校正)。由于黄斑瘢痕化，他左眼还有一个中心的黑斑。
8个月后，受试者4右眼的视力由20/50(小孔)提高到20/40(小孔)。他左眼的视敏度由20/160提高到20/100(同样校正)。左眼的黑斑开始消散，他能透过从前的黑斑朦胧的看书了。这一次还测量了他的对比敏感性。白内障测定值为4+(在0-4范围内，4为最高)。由于光路朦胧，通过中间的黄斑瘢痕化仅能朦胧地看到眼科医师。
10个月后，受试者1的视敏度进一步提高，从20/15提高为20/10(同样校正)。
又两个月后，即共12个月后，受试者4的视力继续得到改善。该受试者现在读书、看报和看电脑显示屏没有任何问题。受试者还显示出白内障的改善(从0-4范围的4+变成3-4+)。光路清晰度改善，足以透过黄斑瘢痕清楚地看到眼科医师。对比敏感度由40％提高到100％。他右眼的斯内伦氏视敏度由20/40变成20/30(小孔)，左眼从20/100变成20/80。
实施例3本发明第二种滴眼液制剂，制剂2用下述方法制备
用0.2微米滤器过滤高纯度的去离子水(DI)(500mL)。将MSM(13.5g)、EDTA(6.5g)和L-肌肽(5.0g)加入过滤的DI水中，混合直到看上去透明为止，表示溶解。将混合物注入带有滴帽的10mL小瓶中。以重量百分比为基础，滴眼液组合物中具有下述组分纯化的去离子水 95.24wt.％MSM 2.57wt.％EDTA二钠1.24wt.％L-肌肽 0.95wt.％。
实施例4继续实施例2的试验，使用一种较弱的滴眼液制剂2(由实施例3的方法制备)进行详细的受控制的经过一段时间再继续的试验。还要制备和施用阴性无效对照滴眼液。无效对照滴眼液包括一种市售的缓冲等张水溶液无菌盐水溶液(包含硼酸、硼砂和氯化钠以及防腐剂0.1wt.％山梨酸和0.025wt.％EDTA二钠)。
研究采用双盲法，除了一个阳性对照外，患者和眼科医生都不知道所给予的制剂是滴眼液还是盐水溶液。患者随机接受研制的制剂或者盐水溶液。
此研究包括5名受试者，其中3名受试者被给予制剂2的滴眼液，1名受试者被给予无效的对照滴眼液。另外1名受试者被给予更高强度的制剂1的滴眼液。给患者每只眼睛施用1滴(大约0.04mL)，每天两至四次，持续八周时间。滴眼液施用于每位受试者的双眼。参与研究者是多民族的，20％是女性，80％是男性。
1对比敏感度(CS)是阈值对比度的倒数，即1除以可以识别形式或线的最低对比度。对比敏感度的Log值是比较对比敏感度的公认的方法。
2cpd＝空间频率每度的循环3Log单位变化＝log10(治疗后CS)-log10(治疗前CS)4改善百分数＝[log10(治疗后CS)/log10(治疗前CS)-1]×1005阳性对照6安慰剂对照眼科医生的试验前和经过一段时间再继续的检查包括自动屈光、角膜地形图、外表照片、波前照片、用眼镜校正的在14英寸远的视敏度、用视力科学研究公司(San Ramon，California)功能敏锐度对比试验(FACT)图测定对比敏感度、瞳孔检查和瞳孔大小测定、裂隙灯检查、眼压测量、膨胀的基底检查。
八周后，再次检查受试者。每位受试者的对比敏感度结果见表1，所有的结果汇总在表2中。
1对比敏感度(CS)是阈值对比度的倒数，即1除以可以识别形式或线的最低对比度。对比敏感度的Log值是比较对比敏感度的公认的方法。
2cpd＝空间频率每度的循环3改善百分数＝[log10(治疗后CS)/log10(治疗前CS)-1]×1004Log单位变化＝log10(治疗后CS)-log10(治疗前CS)
用制剂1和制剂2治疗的受试者都显示出非常明显的改善，包括角质层光滑度和规则性的改善、调节适应/聚焦能力的改善，泪液膜更均匀稳定，角膜和晶状体黄化的减轻。给予安慰剂的患者没有显示出明显的变化。所有的受试者均报告远距离看路标的能力提高，所看到的路标更加明亮、色彩更加明艳，夜视力提高。
实施例5由一名46岁男性受试者来评价制剂1的效果。在治疗前，受试者没有严重的视力问题或眼部异常，但是他需要佩戴双焦点眼镜来校正双眼的屈光不正。
在治疗前和治疗八周后，该受试者接受一名与本研究无利害关系的眼科医生的检查。所做的检查包括Snellen视敏度检查远距视力(20英尺)或近距视力(14英寸)、自动屈光、瞳孔散大(瞳孔计最大暗视瞳孔大小)、裂隙灯检查、自动角膜图像检测、对比敏感度(功能性敏锐度对照试验)、自动的波前偏差检测和前段的拍照。
治疗方法是向每只眼睛中局部滴注一滴(大约0.04mL)制剂1，每天两至四次，共计八周。治疗的结果如下眼科医生没有观察到刺激、发红、疼痛或其它不良反应，受试者也没有这种报告，只是在滴注滴眼液时出现暂时的轻微眼刺激。
Snellen视敏度使用相同的屈光校正，右眼的辨距视敏度从20/25+1提高到20/20，左眼从20/20-2提高到20/20。近距视力没有改变，双眼都是20/50。
自动屈光右眼没有变化球面-3.75；24度轴散光+2.5。左眼表现出轻微的改善球面从-4.00降至-3.75；散光从在175度的+3.50降至在179度的+3.25。
瞳孔散大双眼均从5.0增至6.0mm。
裂隙灯检查视网膜看上去没有变化，在任一检查中都没有观察到白内障。
角膜图像检测双眼角膜的光滑度和规则性均得到了改善。眼科医生评述这种改善是因为形成了更加均匀和稳定的泪液膜。
对比敏感性测定结果见表3。
*CPD＝每度的循环(图像的空间频率)这些数据表明对比敏感性得到连续的显著的改善。
自动的波前图右眼球面偏差基本没有改变(+0.15660至+0.15995)。视网膜成像从60×70改善为45×70minutes of arc，它代表一个25％更紧密的成像。左眼的球面偏差从+0.14512降至+0.09509，代表有34.4％的改善。视网膜成像改善估计有20％的更紧密的成像。
前段的拍照，图1A(OD，治疗前)、图1B(OD，治疗后)、图2A(OS，治疗前)和图2B(OS，治疗后)虹膜颜色变得更加深蓝；报道的变化程度是“明显”。这种变化可能是由于角质层黄化现象减少。
另外，受试者报告随着治疗的进行，他更换了低度的眼镜并且不再需要双焦点眼镜。他做了如下评论“我用滴眼液大约八周，我的视力得到明显的改善。我看到的颜色更加的生动鲜明。我用过去使用的低倍数的非双焦点眼镜代替了双焦点眼镜。我能看得更远，看书不再需要眼镜。我的眼睛变得更加深蓝，就像我眼睛原来的颜色，夜视力也改善了。”实施例6由1名60岁男性受试者评价制剂1得效果。在治疗前，受试者无严重的视力问题或眼睛异常，只是双眼屈光不正。
在治疗前和7周治疗后受试者接受一名与本研究无利害关系的眼科医生的检查。所作的检查包括Snellen视敏度检查远距视力(20英尺)或近距视力(14英寸)、自动屈光、瞳孔散大(瞳孔计最大暗视瞳孔大小)、裂隙灯检查、自动角膜图像检测、对比敏感度(功能性敏锐度对照试验)、自动的波前偏差检测和前段的拍照。
治疗方法是向每只眼睛中局部滴注一滴(大约0.04mL)制剂1，每天两至四次，共计七周。治疗的结果如下
眼科医生没有观察到刺激、发红、疼痛或其它不良反应，受试者也没有这种报告，只是在滴注滴眼液时出现暂时的轻微眼刺激。
Snellen视敏度使用相同的屈光校正(故意对左眼校正不足)，右眼的辨距视敏度没有变化，为20/15，左眼从20/40-2提高到20/40。右眼近距视力从20/70下降至20/100(可能是由于对距离校正过度)，左眼从20/40-2提高到20/25。
自动屈光右眼球面测定没有变化(-6.00)，散光略微改善(在115度的+0.75变为在113度的+0.50)。左眼表现出轻微的改善球面从-8.25降至-8.00；散光没有变化，从在84度的+1.00变为在82度的+1.00。
瞳孔散大右眼从4.0增至4.5mm，左眼没有变化，为4.0mm。
裂隙灯检查视网膜看上去没有变化，在两次检查中都观察到最低程度的白内障。
角膜图像检测双眼角膜的光滑度和规则性均得到了改善。眼科医生评述这种改善是因为形成了更加均匀和稳定的泪液膜。
对比敏感度测定结果如表4所示。
*CPD＝每度的循环(图像的空间频率)这些数据表明对比敏感性得到连续的显著的改善。
自动的波前图右眼球面偏差从+0.01367降至+0.00425，改善了69％。视网膜成像从80×80改善为70×65弓分钟(minutes of arc)，它代表一个28.9％更紧密的成像。左眼的球面偏差从+0.04687降至-0.00494，代表大于100％的改善。视网膜成像改善估计为20％的更紧密的成像。视网膜成像从150×150改善为100×100弓分钟(minutesof arc)，它代表33％更紧密的成像。眼科医生评价第二次检查“整个球面偏差接近于年轻健康的眼睛而不是60岁人的眼睛。”前段的拍照，图3A(OD，治疗前)、图3B(OD，治疗后)、图4A(OS，治疗前)和图4B(OS，治疗后)观察到晶状体浑浊明显减轻，晶状体黄化现象减少，角膜透明度得到改善。
另外，受试者说“我用了这种滴眼液大约7周。我可以在300码距离远看见高尔夫球，然而以前仅能看到220码远的。我的视力大大改善了，特别是看远距离的路标。我看到的颜色更加明亮鲜明。”实施例7用兔子评价制剂1中的一种组分EDTA的眼睛药代动力学行为，时间为5天以上。用于研究的两只健康雄性兔子，每只体重大约为2.5至3公斤。
研究的第一天，将制剂1的滴眼液滴注入两只兔的每只眼睛中(共计4只眼睛)。在本研究期间不施用其它的滴眼液。在给药后的15分钟、30钟、1小时、4小时、3天和5天抽取房水样品(如下表所示)。给药后5天抽取四只眼睛的玻璃体液。用HPLC测定所有房水和玻璃体液样品中的EDTA的浓度。
研究结果汇总在表5中。
这些结果显示制剂1非常迅速地将EDTA输送至眼前房(房水)中在给药后仅30分钟时间浓度就达到了10.7μg/mL。因为房水大约每90分钟从前房中完全冲出，一般滴眼液制剂中的化合物在给药后4小时在房水中就检测不到了。然而我们在给药5天后仍观察到了房水中EDTA的有效浓度。我们的数据还显示EDTA到达玻璃体液，EDTA在玻璃体液中的浓度与其在房水中的浓度几乎相同。因此，有可能玻璃体液(或许和其附近组织)作为吸收EDTA的储库，由此EDTA可以随时间扩散入房水中。
EDTA从制剂1中渗透入眼睛后段，包括玻璃体液，表明本发明的制剂在以滴眼液形式给药后能够将治疗剂输送入眼睛后段的可能性。这种药物输送至眼睛后部的方式可以用于各种眼部病症、疾病和障碍的治疗，包括与衰老有关的黄斑变性、黄斑水肿、青光眼、细胞抑制排斥反应、感染和葡萄膜炎。
这些实施例说明包含多功能试剂MSM和EDTA以及添加AGE裂解剂L-肌肽的局部滴眼液，显著地改善白天和夜晚视力的质量(视敏度)，大大改善了对比敏感度，改善瞳孔散大，产生更加均匀和稳定的泪液膜，减少角膜老年环，极大地减轻眩目和与畏光有关的不适。没有观察到不良的病理变化或者敏锐度的降低。
权利要求
1.一种无菌眼用制剂，包含重量浓度至少是0.6％的生物相容的螯合剂；有效渗透增强的浓度的渗透增强剂；选自AGE裂解剂、AGE形成抑制剂和糖化作用抑制剂的抗AGE剂；以及药学可接受的眼用载体。
2.权利要求1的制剂，其中载体至少部分是水性的。
3.权利要求2的制剂，包括溶液。
4.权利要求2的制剂，包括悬浮液。
5.权利要求2的制剂，其中载体还包括水膨胀聚合物，制剂包括水凝胶。
6.权利要求2的制剂，其中载体包括热可逆水凝胶形成聚合物，使制剂在施用于眼部后在原位形成水凝胶。
7.权利要求1的制剂，其中载体是一种软膏基质，制剂包括软膏。
8.一种无菌眼科递药系统，包括权利要求1的制剂的脂质分散体。
9.权利要求1的递药系统，包括含有权利要求1的制剂的微球、纳米微球、微胶囊或纳米胶囊的胶体悬浮液。
10.权利要求1的制剂，其中生物相容的螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、环己二胺四乙酸(CDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、二巯基丙烷磺酸(DMPS)、二巯基琥珀酸(DMSA)、氨基三亚甲基膦酸(ATPA)、柠檬酸及其眼科可接受的盐，以及任意上述物质的组合。
11.权利要求10的制剂，其中生物相容的螯合剂选自EDTA和其眼科可接受的盐。
12.权利要求11的制剂，其中生物相容的螯合剂是EDTA。
13.权利要求11的制剂，其中生物相容的螯合剂是眼科可接受的EDTA的盐。
14.权利要求13的制剂，其中眼科可接受的EDTA的盐选自EDTA二铵、EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三铵、EDTA三钠、EDTA三钾、EDTA钙二钠及其组合。
15.权利要求1的制剂，其中螯合剂选自螯合的抗生素、包含两个和更多螯合氮原子的螯合剂、磷酸盐和去铁胺。
16.权利要求15的制剂，其中螯合剂是选自氯喹和四环素的螯合抗生素。
17.权利要求15的制剂，其中螯合剂选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、六偏磷酸盐和它们的组合。
18.权利要求1的制剂，其中渗透增强剂选自甲基磺酰基甲烷、二甲基亚砜和它们的组合。
19.权利要求20的制剂，其中渗透增强剂是甲基磺酰基甲烷。
20.权利要求18的制剂，包括甲基磺酰基甲烷和二甲基亚砜，二者重量比大约为1∶1至约50∶1。
21.权利要求1的制剂，其中抗AGE剂是AGE裂解剂。
22.权利要求17的制剂，其中AGE裂解剂选自L-肌肽、3-苯甲酰甲基-4，5-二甲基氯化噻唑、N-苯甲酰甲基溴化噻唑、4，5-二甲基溴化噻唑和它们的组合。
23.权利要求22的制剂，其中AGE裂解剂是L-肌肽。
24.权利要求1的制剂，其中抗AGE剂选自糖化作用抑制剂和AGE形成抑制剂。
25.权利要求24的制剂，其中抗AGE剂选自氨基胍、4-(2，4，6-三氯苯基脲基)苯氧基异丁酸、4-[(3，4-二氯苯甲基)2-氯-苯基脲基]苯氧基异丁酸、N，N′-二(2-氯-4-羧基苯基)甲脒和它们的组合。
26.权利要求1的制剂，还包括一种微循环促进剂。
27.权利要求26的制剂，其中微循环促进剂是磷酸二酯酶抑制剂。
28.权利要求27的制剂，其中磷酸二酯酶抑制剂是I型磷酸二酯酶抑制剂。
29.权利要求28的制剂，其中磷酸二酯酶抑制剂是长春西汀。
30.权利要求1的制剂，还包括至少一种选自增稠剂、等渗剂和缓冲剂的添加剂。
31.权利要求1的制剂，pH的范围是大约6.5至大约8.0。
32.权利要求32的制剂，pH的范围是大约6.8至大约7.8。
33.一种无菌眼科制剂，包括重量浓度至少是0.6％的生物相容的螯合剂；有效渗透增强的量的甲基磺酰基甲烷；以及药学上可接受的眼科载体。
34.权利要求33的制剂，其中载体是蒸馏水或去离子水。
35.权利要求34的制剂，其中生物相容的螯合剂选自EDTA及其眼科可接受的盐。
36.权利要求35的制剂，其中生物相容的螯合剂最高占制剂的10wt.％。
37.权利要求33的制剂，其中甲基磺酰基甲烷约为制剂的1.0wt.％至33wt.％。
38.权利要求37的制剂，还包括大约0.5wt.％至30wt.％的L-肌肽。
39.权利要求37的制剂，还包括大约0.1wt.％至0.5wt.％的3-苯基-4，5-二甲基氯化噻唑。
40.权利要求37的制剂，还包括大约1.0wt.％至2.0wt.％的二甲基亚砜。
41.权利要求37的制剂，还包括大约0.01wt.％至0.2wt.％的长春西汀。
42.权利要求33的制剂，还包括至少一种选自增稠剂、等渗剂和缓冲剂的添加剂。
43.一种无菌眼科制剂，包括一种重量浓度至少为0.6％的生物相容的螯合剂；能够有效降低AGE的浓度的L-肌肽；和药学上可接受的眼用载体。
44.权利要求43的制剂，其中载体是蒸馏水或去离子水。
45.权利要求44的制剂，其中生物相容的螯合剂选自EDTA及其眼科可接受的盐。
46.权利要求45的制剂，其中生物相容的螯合剂最高占制剂的10wt.％。
47.权利要求46的制剂，其中有效降低AGE的L-肌肽的浓度是重量百分比在大约0.5％至30％范围内。
48.权利要求43的制剂，还包括大约0.01wt.％至0.2wt.％的长春西汀。
49.权利要求43的制剂，还包括至少一种选自增稠剂、等渗剂和缓冲剂的添加剂。
50.一种向眼中输送眼用制剂的无菌眼睛植入物，包括控制释放的植入片，该植入片包含权利要求1、33和43中任一项的制剂，并且适于植入结膜、巩膜、睫状环、眼睛前段或后段。
51.权利要求50的眼睛植入物，其中植入片包括聚合体基质，该基质通过扩散和/或基质降解逐渐地向眼中释放制剂。
52.权利要求51的眼睛植入物，其中聚合物基质是可完全生物降解的。
53.权利要求50的眼睛植入物，其中植入片包含层状结构，其中包含制剂的内核位于可渗透的聚合物的外层中间，制剂通过外层逐渐扩散。
54.一种向眼中输送眼用制剂的无菌眼睛植入物，包括控制释放的植入片，该植入片包含权利要求1、33和43中任一项的制剂，并且适于植入结膜、巩膜、睫状环、眼睛前段或后段。
55.权利要求54的眼睛植入物，其中植入物包括聚合体基质，该基质通过基质的溶解和/或扩散逐渐地向眼中释放制剂。
56.权利要求55的眼睛植入物，其中聚合物基质在眼中可以完全溶解和/或生物降解。
57.权利要求56的眼睛植入物，其中植入物包括包括制剂的储库，其外面包附高分子膜，制剂通过高分子膜逐渐地扩散。
58.权利要求55的眼睛植入物，其中植入物包括渗透系统，植入物植入眼睛后该渗透系统内的渗透压增高使制剂从中逐渐释放。
59.预防和治疗易患有不良眼部病症或患有不良眼部病症的哺乳动物个体的方法，包括向所述个体的眼中局部施用权利要求1、33和43任一项的制剂。
60.权利要求59的方法，其中不良眼部病症与眼睛氧化和/或自由基损伤相关。
61.权利要求59的方法，其中不良的眼部病症是角质层、视网膜、晶状体、巩膜、眼睛前段或后段的病症、疾病或障碍。
62.权利要求59的方法，其中不良眼部病症是与衰老有关的。
63.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是浑浊化。
64.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是晶状体调节适应性降低。
65.权利要求62的方法，其中不良眼部病症包括脂质沉积物的形成。
66.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是视敏度减损。
67.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是对比敏感度降低。
68.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是畏光。
69.权利要求62的方法，其中不良眼部病症涉及到达视网膜的光量减少。
70.权利要求62的方法，其中不良眼部病症涉及瞳孔膨胀度降低。
71.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是老花眼。
72.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是形成白内障。
73.权利要求72的方法，其中不良眼部病症是继发性白内障的形成。
74.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是老年黄斑变性。
75.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是眼内压升高。
76.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是黄斑水肿或黄斑瘢痕化。
77.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是带状角膜病。
78.权利要求62的方法，其中不良眼部病症包括玻璃体液中出现悬浮物。
79.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是老年环。
80.权利要求62的方法，其中不良眼部病症是干眼综合征。
81.权利要求59的方法，其中不良眼部病症包括眼睛表面生长。
82.权利要求81的方法，其中眼睛表面生长选自结膜黄斑和翼状胬肉。
83.权利要求59的方法，其中不良眼部病症是圆锥角膜。
84.改善哺乳动物个体视敏度的方法，包括给个体的眼中施用权利要求1、33和43任一项中的制剂。
85.用来将生物相容螯合剂施用于眼中的无菌眼睛植入物，包括包含基本由生物相容的螯合剂和药学可接受的载体组成的制剂的控制释放植入片。
86.权利要求85的植入物，其中生物相容的螯合剂选自EDTA及其眼科可接受的盐。
87.用来将抗AGE剂施用于眼中的无菌植入物，包括包含基本由抗AGE剂和药学可接受载体组成的制剂的控制释放植入片。
88.权利要求87的植入物，其中抗AGE剂是L-肌肽。
89.权利要求84、85、86或87任一项的眼睛植入物，其中植入片包括聚合物基质，该基质通过基质的溶解和/或扩散逐渐将制剂释放入眼睛。
90.权利要求89的眼睛植入物，其中聚合物基质在眼睛中是完全可溶和/或生物可降解的。
91.权利要求84、85、86和87任一项的眼睛植入物，其中植入片包括包含制剂的储库，其外面包附高分子膜，制剂通过高分子膜逐渐地扩散。
92.权利要求91的眼睛植入物，其中植入片包括渗透系统，植入物植入眼睛后该渗透系统内的渗透压增高使制剂从中逐渐释放。
全文摘要
本发明提供一种预防和治疗不良眼部病症的眼用制剂，不良的眼部病症包括老花眼、老年环、老年黄斑变性以及与衰老有关的其它病症。该制剂还用于预防和治疗其他不良眼部病症，如与眼睛氧化和/或自由基损伤有关的病症；这些病症包括角质层、视网膜、晶状体、巩膜、眼睛前段或后段的病症、疾病或障碍。在一个实施例中，制剂包含至少0.6wt.％的生物相容的螯合剂，一种能够有效增强渗透的量的眼用渗透促进剂，如甲基磺酰基甲烷(MSM)，一种抗AGE剂，即用来减少眼中出现高等糖化作用终产物(AGE)的化合物，以及一种药学可接受的适用于特定剂型(如滴眼液或软膏)的眼用载体。制剂优选多功能的自然存在的组分。
文档编号A61K38/00GK1753683SQ200380109915
公开日2006年3月29日 申请日期2003年12月22日 优先权日2002年12月20日
发明者R·布尚 申请人:视可舒研究公司