专利名称：能够提高血清igf－1水平的化合物在制备治疗与降低的igf－1血清水平有关的人和动物 ...的制作方法
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本发明涉及能够提高胰岛素样生长因子1(IGF-1)的血清水平的一种或多种化合物在制备治疗患有严重疲劳和疲惫症状、筋疲力尽和慢性疲劳综合症的患者的有疗效的组合物，尤其是食品补充剂形式的组合物中的应用。该组合物还可以用于患有抑郁、阿尔茨海默病、炎性肠道综合征、骨质疏松症、2型糖尿病的患者，或用于抗衰老、免疫治疗和运动后恢复。该组合物在提高动物的生长和免疫力的兽医应用中也有应用。
严重的疲劳和疲惫症状是由于一方面能量产生和另一方面对能量的身体和/或心理需求增加之间的严重不平衡而产生的。
筋疲力尽被定义为由于工作相关的压力导致情绪疲惫，一种人格解体的感觉，和感到个人成就降低，而导致的情绪、精神和身体能量的逐渐耗竭。症状是工作能力低下、人际关系问题、健康问题、消极感和感到毫无意义。
慢性疲劳综合征(CFS)被定义为严重的丧失能力的疲劳，它持续至少6个月，最低限度的身体或精神劳累都会使它变得更糟糕，对此没有足够的医学解释。慢性疲劳综合征以疲劳感(严重疲劳)作为它的主要症状。疲劳应该是新的(也就是不是终身的)，是严重的，丧失能力的，影响身体和精神功能。它应该持续6个月或更久，必须存在50％的时间。另外，可产生其它症状，尤其是肌痛(肌肉疼痛)、喉咙痛、颈部或腋窝淋巴结肿胀、许多关节不发红的疼痛或肿胀、强烈的或改变模式的头痛、不清醒的睡眠和任何运动后持续超过一天的厌烦。对于疲劳没有其它医学原因(没有心脏问题、胸的问题、或引起疲劳的其它医学问题)。
对于这些身体状况还仍然不存在公认的治疗方法。因此，本发明的目的是提供缓解与这些身体状况相关的至少一些症状的方法。
先前已经发现，患有CFS的一部分患者显示出胰岛素样生长因子1(IGF-1)的血清水平耗竭。为了提高降低的IGF-1血清水平，直接将IGF-1对需要治疗的患者进行治疗。然而，其缺点是体内的IGF-1浓度可在短时间内变得太高，这可能导致过量。这从而可以引起过度活化(有丝分裂)，最后可能导致癌症。
其它病况也与降低的IGF-1水平有关。也希望治疗或缓解这些病况。
因此，本发明的目的是提供提高被发现患有IGF-1血清水平降低病况的患者的IGF-1血清水平的替代方法。
根据本发明，该目的是如此达到的使用一种或多种能够激活患者下丘脑以提高生长激素释放激素(GHRH)血清水平的化合物，GHRH依次导致生长激素(GH)分泌增加和胰岛素样生长因子1(IGF-1)血清水平随后提高，该化合物用于制备治疗严重疲劳和疲惫症状、筋疲力尽、慢性疲劳综合征、炎性肠道综合征、骨质疏松、抑郁、阿尔茨海默病、2型糖尿病，或用于抗衰老治疗、免疫治疗和促进运动后恢复的有疗效的组合物。
发现本发明化合物或组合物激活/刺激下丘脑增加分泌生长激素释放激素。这导致脑垂体增加释放生长激素。受胰岛素的驱动，肝将生长激素转化成胰岛素样生长因子1(IGF-1)。IGF-1激活酪氨酸激酶受体和整合素受体，其结果尤其是脂质和糖原的细胞内合成将被刺激和激活，这产生了更多的能量。本发明使用的化合物也立即刺激和激活了整合素受体，它激活和刺激了抵抗力/免疫力。
优选地，该化合物是这样的化合物，当它对被治疗的人或动物患者进行给药时，相对于给药之前的同一人体或动物体内的吲哚乙酸水平而言，它可以导致人体或动物体内吲哚乙酸(IAA)水平提高。
因此，本发明的基本化合物是吲哚乙酸(IAA)。然而，使用IAA衍生物和类似物或导致IAA水平提高的化合物也可以达到相同的结果。因此，这些衍生的化合物可以被分成不同的类别。
在植物中，IAA是主要的生长激素。在它的生物合成和随后的代谢中，已知很多化合物被转化成IAA，或者在胃里、肠里、肝脏内，或者在体内。这种转化可以是酶促的或是化学的。在植物中也可以发现很多羟化的、磷酸化的、甲氧基化的、N-氧化物和N-甲基化的吲哚衍生物。因此，本发明也涉及直接或间接通过代谢转化可以生成IAA或具有相似活性的IAA-衍生物的化合物的用途。这些所谓的前体化合物例如是4-羟基-IAA、4-甲氧基-IAA、5-羟基-IAA、5-甲氧基-IAA、6-羟基-IAA、6-甲氧基-IAA、7-羟基-IAA、7-甲氧基-IAA。
此外，本发明还涉及具有其它取代基的IAA的用途，该化合物可以是天然产生的或合成的。在自然界中可以发现卤代吲哚生物碱，特别是在海生有机体内(也就是6-溴靛蓝)。所有类型的取代基可以通过合成引入芳环，例如甲基、氨基、硝基、氟、氯、溴和碘引入4、5、6和7位。这产生了所有以上提及的天然产生的吲哚衍生物。在这些化合物中可以形成所有以上提及的衍生物、共轭物和氧化产物。或者作为合成产物，或者作为肝细胞代谢产物(植物、微生物、哺乳动物细胞、人体)。
本发明也涉及前体化合物的用途，从该前体化合物可以形成如上所列的IAA及其类似物，例如，色氨酸、4-羟基色氨酸、4-甲氧基色氨酸、5-羟基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、6-羟基色氨酸、6-甲氧基色氨酸、7-羟基色氨酸、7-甲氧基色氨酸、下箴刺桐碱、色胺、4-羟基色胺、4-甲氧基色胺、裸头草辛(4-羟基二甲基色胺)、赛洛西宾(二甲基色胺4-磷酸酯)、baeocystin、5-羟色胺(5-羟基色胺)、5-甲氧基色胺、蟾毒色胺(二甲基5-羟色胺)、0-甲基蟾毒色胺、褪黑激素(5-甲氧基，色胺NH2上有乙酰胺官能团)、6-羟基色胺、6-甲氧基色胺、7-羟基色胺、7-甲氧基色胺。
其它天然产生的IAA形成物的前体是吲哚丁酸和吲哚-3-丙酮酸酯。
本发明还涉及可能转化回IAA(或以上提及的相关衍生物)的IAA类似物或代谢产物或具有相似活性的化合物的用途。对于所有这些化合物来说，所有以上提及的4-、5-、6-和7-羟基-和甲氧基-衍生物是请求保护的。这些化合物是例如，吲哚、吲哚-3-乙醛、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-醛、吲哚-3-甲醇、吲哚-3-羧酸、3-甲基吲哚(粪臭素)、吲哚-3-乙醛肟、3-氨基甲基吲哚、N-甲基氨基甲基吲哚、芦竹碱(N-二甲氨基甲基吲哚)。类似的化合物是具有改变的吲哚生色团的化合物，例如吲哚酚(尿蓝母)、假吲哚酮、3-亚甲基-2-羟吲哚、红豆碱、isotanB、靛红、尿蓝母、靛青、indurubin、靛蓝、3-吲哚基甲基(粪臭素基)、烟酸、2-羟吲哚-3-乙酸。
另一组是IAA-代谢产物，它们通常是在植物中发现，例如，3-亚甲基-2-羟吲哚、羟吲哚-3-甲醇、羟吲哚-3-醛、羟吲哚-3-羧酸、3-甲基羟吲哚。
对于所有天然产生的吲哚化合物(参见以上)来说，在自然界中发现了一系列简单的衍生物和共轭物。这些化合物也适用于本发明的用途。这些衍生物是所有以上提及的吲哚衍生物和具有3-羟基假吲哚官能团的氧化产物的N1和(如果存在的话)脂肪族氨基的N-氧化物、N1-乙酰基-、N1-甲酰基-、N1-0-甲基、N1-甲基或N1-硫酸酯衍生物。
此外，本发明还涉及植物中富含的具有其它不同分子的IAA共轭物或IAA类似物的用途，例如经由酯键尤其是与各种糖形成的共轭物，例如，IAA-葡萄糖、IAA-α-天冬氨酸1N-葡萄糖苷、IAA-肌醇、IAA-肌醇(myoinositol)、IAA-各种碳水化合物或诸如酰胺的共轭物，例如与氨基酸和肽形成的。其例子是乙酰胺、α-亮氨酸、α-丙氨酸、α-天冬氨酸酯(IAA最重要的共轭物)、α-谷氨酸、α-赖氨酸、α-甘氨酸、α-缬氨酸和α-苯丙氨酸。与肽共轭是很普通的，而与其它氨基酸形成的共轭物也在不同的植物中出现。另外，该组化合物包括3-乙腈衍生物，它很容易转化成相应的酸，如吲哚-3-乙腈通过化学方法(在碱性条件下)和催化方法(通过腈水解酶)分解成IAA。
可以导致IAA增加的另一类化合物是酶，它导致IAA从其它化合物中释放，或导致前体化合物转化成IAA。酰胺酶(酰氨基水解酶)使IAA从酰胺中释放。葡萄糖苷酶使IAA及相关化合物从葡萄糖苷中释放。在植物中可以存在大量共轭IAA，它们可以通过酶(例如葡萄糖苷酶或酰胺酶)或化学水解释放。在总IAA库中，酰胺连接的IAA占90％，而10％是酯连接的，1％是游离IAA。在植物中，游离+结合IAA的水平是大约1.2μg/g干重(对于9日龄的Arabidopsis来说，更大日龄的含量较小)。在该数据中，只有1％是游离IAA。
此外，本发明还涉及其它天然IAA衍生物的共轭物(酯和酰胺)的用途，例如2-羟吲哚衍生物和4-，5-，6-或7-羟基衍生物二羟吲哚-3-乙酸(和诸如IAA共轭物)、3-0-β-葡萄糖基-二羟吲哚-3-乙酸、7-羟基-2-羟吲哚-3-乙酸-7′-0-β-d-吡喃葡萄糖苷、吡喃葡萄糖基-β-1，4-吡喃葡萄糖基-β-1-N-羟吲哚-3-乙酰基-N-天冬氨酸、吡喃葡萄糖基-β-1-N-羟吲哚-3-乙酰基-N-天冬氨酸、2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸、3-(0-β-葡萄糖基)-2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸、3-羟基-2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸吲哚-3-甘油磷酸酯(在碱性条件下分解成IAA)、吲哚-3-甘油(在碱性条件下分解成IAA)，硫代葡萄糖酸酯，例如吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(芸苔葡萄糖硫苷)、4-羟基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(4-羟基芸苔葡萄糖硫苷)、1-乙酰基-吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(1-乙酰基-芸苔葡萄糖硫苷)、1-甲氧基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(新芸苔葡萄糖硫苷)、4-甲氧基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(4-甲氧基芸苔葡萄糖硫苷)、1-磺基-吲哚-3-基甲基(芸苔葡萄糖硫苷-1-硫酸酯)，它们通过黑芥子酶(硫代葡萄糖苷酶)转化成吲哚衍生物。
本发明在显示出与降低的IGF-1血清水平有关的各种指征的患者的治疗中是有用的。IGF-1极大地介导了生长激素的合成代谢作用。它刺激了葡萄糖和氨基酸吸收、蛋白质合成和细胞增殖，导致氮平衡增加。另外，IGF-1还抑制凋亡。
发现对于不同的适应症存在IAA给药的最佳量。另外，对于某些适应症来说，饮食模式可能很重要。
对于慢性疲劳综合征(CFS)来说，用于治疗的化合物的量是与日摄入40mg IAA具有等价活性的量。在优选的实施方案中，每日给予40mg IAA。根据IGF-1和IGF-BP3的血清浓度，该剂量可在2到4周后有所减少。例如，当IGF-BP3/IGF-1比例降低时，所给予的IAA的量可减少。对于该指征，受治疗的患者应当摄入足够的碳水化合物和脂质。然而，通过正常饮食模式即非低脂、无糖或低碳水化合物饮食就可以实现该目的。
应用相同的饮食模式治疗筋疲力尽，但是用于治疗的化合物的起始量是与日摄入20mg IAA具有等价活性的量。在优选的实施方案中，每日给予20mg IAA。
对于抗衰老来说，饮食模式不重要。用于治疗的化合物的量是与日摄入4mg IAA具有等价活性的量。在优选的实施方案中，根据个体差别，在数个月的期间内，每日给予4mg IAA。
对于每一个这些适应症来说，优选进行轻度锻炼以进一步刺激下丘脑。
当本发明组合物用作进行剧烈运动的个体例如竞技自行车选手或马拉松赛跑选手的食品补充剂时，需要另外的脂肪和/或碳水化合物。这些个体通常一开始具有正常的IGF-1血清水平，在运动过程中该水平降低。新陈代谢提高，需要另外的营养素。用于补充的化合物的起始量是与日摄入40mg IAA具有等价活性的量。在优选的实施方案中，在2周内每日给予40mg IAA，此后根据训练强度给予90到30、20、10、4mg。
本发明的用途也可以导致人和动物免疫力的提高。IGF-1对免疫力的调节主要发生在骨髓、次级淋巴器官和外周组织中的免疫活性细胞之间的自分泌和旁分泌水平。IGF-1调节先天免疫系统和获得性免疫系统细胞的造血作用和直接效应子作用。IGF-1通过位于细胞免疫系统细胞例如淋巴细胞上的整合素受体起作用。白介素和肿瘤坏死因子(TNF)的生成增加了。通过该作用机制，IGF-1对感染、炎症、变态反应和感冒等可以具有有益效果。
此外，发现2型糖尿病患者血清IGF-1水平降低了。因此，本发明也可以用于治疗这些患者。
本发明组合物优选是胶囊的形式，但其它剂型，优选口服剂型，例如片剂、口服混悬剂、口服乳剂、口服液、散剂、锭剂、软锭剂和丸剂等也是可以的。该组合物可采取例如食品补充剂或药物组合物的形式。
本发明在治疗所指出的适应症中的效用是基于实施例中给出的实验数据。简言之，这些结果显示如下。
在5-7个月的期间内研究8名患有严重慢性疲劳综合征(CFS)的患者。在这一期间内，他们用食品补充剂形式的本发明治疗组合物进行治疗，其包含作为活性成分的IAA。所有患者都不能做他们的工作或进行非常轻微的体育锻炼。
在进入此项研究之前，患者进行仔细的医学检查以排除任何其它疾病。在治疗的0、1、3和5-7个月测定血液中的胰岛素样生长因子1(IGF-1)，并对它的主要结合蛋白IGF-BP3进行取样，因为血清IGF-1总量减去IGF-BP3的量就是游离IGF-1的量。游离IGF-1是有活性的血清部分。还是在0、1、3和5-7个月，登记工作参与情况和体力活动情况，计算为疾病模式以前的正常的百分数。
在治疗以前，工作参与情况是6.2％，体力活动情况只有正常的16.3％。用本发明化合物治疗1个月以后，工作参与情况已经提高到了16.2％，5个月以后，进一步提高到了约69.4％。治疗1个月以后，肌肉锻炼能力也有显著提高，治疗5个月以后，几乎是100％了。
1个月以后，血浆IGF-1水平从18±5nmol/l(平均±SD)显著增加到了29.5±8.2nmol/l。治疗5个月以后，IGF-1进一步增加到了35±10nmol/l。治疗1个月和5个月以后，IGF-BP3从25±11.5nmol/l分别降低到了18.1±3.5和13.4±10.6nmol/l。这意味着IGF-1的生物活性部分增加了。这从而也显示出IAA可以用于调节CFS患者的生长激素状态。
用4名患有2型糖尿病的患者进行的实验显示，经过本发明组合物的治疗，患者感觉好多了。同样提供给有全身衰老问题的个体，本发明组合物对他们的所有症状都有改善。
用本发明的食品补充剂治疗以后，竞技自行车选手和试验者剧烈运动后的恢复改善了。
动物实验显示，用IAA治疗的生长不良动物的体重提高到了正常水平。这些实验说明了这样的事实，那就是本发明使用的化合物导致胃口增加和对整合素受体更好的刺激，这接着导致免疫力提高，从而降低感染的风险，因此较少使用抗生素。
本发明的效用也可以从文献中得到，文献显示，胰岛素样生长因子1(IGF-1)参与各种适应症。本发明组合物导致IGF-1血清水平提高，从而适于治疗其中IGF-1水平降低的病况。下面列出了相关出版物，进一步支持了本发明对于治疗各种适应症的效用。
治疗骨质疏松的效用是基于以下参考文献″Endocrine causes ofage-related bone loss and osteoporosis″，Riggs B.L.，NovartisFound.Symp242(2002)247-259；″Serum insulin like growthfactor I，bone mineral density and biochemical markers of bonemetabolism in children with idiopathic osteoporosis″，Chlebna-Sokol D.，Rusinka A.，Endocr.Regul.35(2001)201-208；″Effects of growth hormone and insuline like growthfactor I on body growth and adult bone metabolism″，Ohlsson C.，Jansson Jo，Isaksson O.，Curr.Opin.Rheumatol.12(2000)346-348；″Comparison of serum insulin-like growth factor-I andgrowth hormone levels in osteoporotic and non osteoporoticpostmenopausal women″，Celiker R.，Arslan S.，Rheumatol.Int.19(2000)205-208；″Does macular hole formation have a hormonalcause？″，Klin.Oczna.102(2000)191-193；″Low serum IgF-I andoccurence of osteo porotic fractures in post menopausal women″，Gamero P.，Somay-Rendu E.，Delmas P.D.，The Lancet355(2000)9207；″Effects on growth hormone on phosphocalcium homeostasisand bone metabolism″，Saggese G.，Baroncelli G.I.，FedericoG.，Bertelloni S.，Horm.Res.94 suppl.3(1995)55-63；″Growthhormone(GH)and adult bone remodelingthe potential use ofGH in treatment of osteoporosis″，Brixen K.，Kassem M.，EriksenE.F.，Nielsen H.K.，Flyvbjerg A.，Mosekilo L.，J.Pedriatr.Endocrinol.6(1993)65-71。
本发明治疗炎性肠病的用途是基于以下参考文献″Chronicinflammation and the effect of IgF-1 on muscle strength andpower in older persons″，Barbieri M.，Ferrucci L.，Rogno E.，Corsi A.，Bandinelli A.，Bonafe M.，Olivieri F.，GiovagnettiS.，Franceschi C.，Guralnik J.M.，Paolisso G.，Am.J.Physiol.Endocinol.Metab.284(2003)E 481.1.；″Reduces seruminsulin-like growth factor I(IgF-1) and IgF binding protein-3levels in adults with inflammatory bowel disease″，Katsanos K.H.，Tsatsoulis A.，Christdoulon D.，Challa A.，KatsarakiA.，Tsianos E.V.，Growth Horm.IgF Res.11(2001)364-367；″Insulin-like growth factor-1(IgF-1)and growth hormone(GH)in immunity and inflammation″，Heemskerk V.H.，Daemen M.A.，Buurman W.A.，Cytokine Growth Factor Rev.10(1999)5-14。
本发明刺激免疫力是基于以下参考文献″Cytokine profile ofrheumatoid module suggests that it isTh I granuloma″，HersianP.A.，Highton J.，Kean A.，Sun C.K.，Chin M.，ArthritisRheum.48(2003)334-338；″Newly available treatments forpsoriatic arthritis and their impact on skin psoriasis″，Galadari H.，Fuchs B.，Lebwohl M.，Int.J.Dermatol.42(2003)231-237；″Anti TNF-alpha therapy for rheumatoid arthritis；anupdate″，Taylor P.C.，Intern Med.42(2003)15-20；″IgF-1inhibits spontaneous apoptosis in human granulocytes″，Kooi jman R.，Coppens A.，Hooghe-Peters E.，Endocrinology143(2002)1206-1212；″Tissue-specific regulation of IgF-I andIgF-binding proteins in respons to TNF-X″，Charles H.Lang，Gerald J.Nystrom，and Robert A.Frost，Growth Hormone & IgFResearch11(2001)250-260；″The roles of Prolactin，GrowthHormone，Insuline-like Growth Factor-I and Thyroid Hormones inlymphocyte development and functioninsights from geneticmodels of hormone and hormone receptor deficiency″，KennethDorshkid and Nelson D.Horseman，Endocrine Reviews21(2000)292-312；″The Thymus and the acute phase response″，HaeryfarS.M.，Bercri，Cell.Mol.Biol.47(2001)145-146；″Prolactin，growth hormone and the immune system in humans″，Velkeniers B.，Doguson Z.，Naessens F.，Hooghe R.，Hooghe-Peters E.L.，CellMod.Life Sci.54(1998)1102-1108；″Effects of growth hormoneand insuline-like growth factor I binding to natural killercells″，Bidlingmaier M.，Auernhammer C.J.，Feldmeier H.，Strasburger C.J.，Acta Paediatr.Suppl.423(1997)80-81；″The somatogenic hormones and Insulin-like growth Factor Istimulators of lymphopoiesis and immune function，Ross Clark，Endocrine Reviews18(1997)157-179；″The immune effects ofneuro peptides″，Berezi I.，Chalmers I.M.，Nagy E.，WarringtonR.J.，Baillieres Chin.Rheumatol.10(1996)227-257；″Effectsof growth hormone and Insuline-like growth factor I on theimmune system″，Auernhammer C.J.，Strasburger C.J.，Eur.J.Endocrinol.133(1995)635-645。
本发明治疗抑郁和阿尔茨海默病的效用是基于以下参考文献″Initiation factor 2B activity is regulated by proteinphosphatase 1，which is activated by the mitogen-activatedkinase(MAPK)-dependent pathway in insulin like growth factor1-stimulated neuronal cells，Quevedo C.，Salinas M.，AlcazarA.，J.Biol.Chem.6(2002)638-639；″Adenoviral gene transferof GDNF，BDNF and TGF beta 2，but not CNTF cardiotrophin-I orIgF-I，protects injured adult motoneurons after facial nerveavulsion″，Sakamoto I.，Kawazoey，Shen J.S.，Takeday，ArakawaY.，Ogawa I.，Oyanagi K.，Ohashi I.，Watanabek，Inoueh，EtoY.，Watabe K.，J.Neurosci.Res.72(2003)54-64；″Seruminsulin-like growth factor I regulates brain amyloid betalevels″，Caro E.，Trejo J.L.，Gomer-Isla T.，Le Roith D.，Torres-Aleman I.，Nat.Med.8(2002)1390-1397；″CirculatingInsuline-like Growth factor I mediates the protective effectsof physical exercise against brain insults of differentetiology and anatomy″，Carro E.，Trejo J.L.，Busiguina S.，Torres-Aleman I.，J.Neurosci.21(2001)5678-5684；″Estrogenaugments glucose transporter and IgF-1 expression in primatecerebral cortex″，Cheng C.M.，Cohen M.，Wang J.，Bondy C.A.，Faseb.J.15(2001)907-915；″Insulin like growth factorI induced survival of axotomized olfactory neurons in the chick″，Mathonnet M.，Comti I.，Lallone F.，Ayer-le Lievvre C.，Neuosci.lett.308(2001)367-70；″Insulin-like growth factor Iregulates developing brain glucose metabolism″，Cheng C.M.，Reinhardt R.R.，Lee W.H.，Joncas G.，Patel S.C.，BondyC.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA29，97(2000)10236-10246。
本发明组合物的抗衰老效果是基于以下参考文献″Models ofgrowth hormone and IgF-1 deficiencyapplication to studies ofaging processes and life-span determination″，Carter C.S.，Ramsey M.M.，Ingram R.L.，Coshion A.B.，CefakiW.T.，Wang Z.Q.，Sonntag W.E.，J.Gerontol.A.Bid.Sci.Med.Sci.57(2002)B177-188；″Effects of growth hormone andinsuline-like growth factor I deficiency on ageing andlongevity″，Laron Z.，Novartis Found Symp.242(2002)125-137；″Growth hormone，somatomedins and men′s health″，Beckers A.J.，Uckert S.，Stief C.G.，Jonas U.，Aging Male5(2002)258-262；″Growth hormone in the elderly man″，RiedlM.，Kotzmann H.，Luger A.，Wien.Med.Wochenschr.151(2001)426-429；″Growth hormone，insuline-like growth factor I andcognitive funotion in adults″，Van Dam P.S.，Aleman A.，deVries W.R.，Deijen J.B.，van der Veen E.V.，de Haan E.H.，Koppeschaar H.P.，Growth Horm.IgF Res.10 suppl.B(2000)S69-73；″Growth hormone and insulin like growth factor I asana bolic agents″，Weel S.，Curr.Opin.Chin.Nutr.Metab.Care1(1998)257-262；″Growth hormone secretion in the elderly；ageing and the somatopause″，Martin F.C.，YEO AL.，SonksenP.H.，Baillieres Chin.Endocrinol.Metab.11(1997)223-250；″Fuel metabolism in growth hormone deficient adults″，JorgensenJ.O.，Moller N.，Wolthers T.，Moller J.，Grofte T.，VahlN.，Fisker S.，Orskov H.，Christiansen J.S.，Metabolism44(1995)103-107；″Human growth hormone and human aging″，Corpas E.，Harman S.M.，Blackman M.R.，Endocr.Rev.14(1993)20-39；″Aging and anti-aging effects of hormones″，Everitt A.，Meites J.，J.Gerontol.44(1989)B139-147。
本发明治疗2型糖尿病的用途可以得自于以下参考文献″Association between the insulin resistance of puberty and theinsuline-like growth factor I/growth hormone axis″，Moran A.，Jacobs D.R.，Steinberger J.，Cohen P.，Hong C.P.，PrineasI.，Sinaiko A.R.，J.Chin.Endocrinol.Metab.87(2002)4817-4820；″IgF-I/IgF binding protein-3 combination improvesinsulin resistance by GH dependent and independent mechanisms″，O′Connell T.，Celmmons D.R.，J.Chin.Endocrinol.Metab.87(2002)4356-4360；″Defective insuline secretion inpancreatic beta cells lacking type I IgF receptor″，Xuan S.，Kitamura T.，Nakae J.，Politi K.，Kido Y.，Fisher P.E.，Morroni M.，Cinti S.，White M.F.，Herrera P.L.，Accili D.，Efstratiadis A.，J.Clin.Invest.110(2002)1011-1019；″Structure and autoregulation of the in suline-like growthfactor I receptor kinase″，.Favelyukis S.，Till J.H.，HubbardS.R.，Millar W.T.，Nat.Struct.Biol.8(2001)1058-1063；″Distinct and overlapping functions of insulin and IgF-1receptors″，Nakae J.，Kido Y.，Accili D.，Endocr.Rev.22(2001)818-835；Glucose effects on skin keratinocytesimplications for diabetes skin complications″，Sprachikov N.，Sizyakov G.，Gartsbein M.，Accili D.，Tennenbaum T.，Wertheimer E.，Diabetes50(2001)1627-1635；″Lack of insulinlike growth factor I(IgF-I)in the basal keratinocyte layer ofdiabetic skin and diabetic foot ulcers＂，Blakytny R.，Jude E.B.，Martin Gibson J.，Boulton A.J.，Ferguson M.W.，J.Pathol.90 AO(2000)589-594；″Currents tatus and future prospects ofparenteral insulin regimens，stategies and delivery systems fordiabetes treatment″，Jeandidier N.，Boivin S.，Adv.Drug Deliv.Rev.35(1999)179-198。
本发明组合物还用于刺激肌肉，例如心肌，这可以得自于以下参考文献″Regulation of insulin-like growth factor I in skeletalmuscle and muscle cells″，Frost R.A.，Lang C.H.，MinervaEndocrinol.28(2003)53-73；″Cardiacs pecific IgF-1expression attenuates dilated cardiomyopathy intropomodulin-overexpressing transgenic mice″，Wlech S.，PlankD.，Witt S.，Glascock B.，Schaefer E.，Chimentis，AndreoliA.M.，Limana F.，Ceri A.，Kajstura J.，Anversa P.，SussmanM.，Circ.Res.95(2002)90641-648；″IgF-I activates PKCalpha-dependant protein synthesis in adult rat cardiomyocytes″，Pecherskaya A.，Solem M.，Moll.Cell.Biol.Res.Commun.4(2000)166-171；″Insulin like growth factor-I receptor and itslig and regulate the reentry of adult ventricular myocytes intothe cell cycle″，Reiss K.，Cheng W.，Pierchalski P.，KodaliS.，Li B.，Wang S.，Liu Y.，Anversa P.，Exp.Cell Res.235(1997)198-209；″Overexpression of insulin-like growth factorI in mice protect from myocyte death after infarction，attennocting ventricular dilation，wall stress，and cardiachypertropphy″，Li Q.，Li B.，Wang X.，Leri A.，Jana K.P.，Liu Y.，Kajstura J.，Baserga R.，Anversa P.，J.Clin.Invest.100(1997)1991-1999；″Myo cardial infarction and the myocyteIgF-I autocrine system″，Anversa P.，Reiss K.，Kajstura J.，Cheng W.，Li P.，Sonneblick E.H.，Olivetti G.，Eur.HeartJ.16 suppl.(1995)37-45；″Upregulation of IgF I，IgFI-receptor，and late growth related genes in ventricularmyocytes acutely after infaction in rats″，Reiss K.，Meggs L.G.，Li P.，Olivetti G.，Capasso J.M.，Anversa P.，J.CellPhysiol.158(1994)160-168。
在以下实施例中将进一步阐述本发明，但并不意图限制本发明。
参考下图
图1患有CFS的8名患者血浆IGF-1和IGF-BP3水平随时间变化的过程。这些患者用本发明的食品补充剂进行治疗。
图2在用IAA疗法的过程中，2型糖尿病患者的IGF-1水平，单位是nmol/l。
图3在用IAA疗法的过程中，2型糖尿病患者的IGF-BP3/IGF-1的比率。
图4在用IAA疗法的过程中，2型糖尿病患者的HbAlc(血红蛋白Alc)水平。
图5A-C在用本发明组合物疗法的过程中，有全身抗衰老问题患者的IGF-1水平。
图6A-C在用本发明组合物疗法的过程中，有全身抗衰老问题患者的主诉水平。
图7A-C在用本发明组合物疗法的过程中，有全身抗衰老问题患者的活动水平。
图8采用IAA或安慰剂的运动员的IGF-1水平。
实施例实施例1本发明组合物在治疗慢性疲劳综合征中的应用1.引言慢性疲劳综合征(CFS)在临床上定义为疲劳感存在超过6个月，而缺乏适当的医学诊断。CFS患者的征候群很多，包括神经-认知问题、肌肉痛、多个关节痛、头痛、不清醒的睡眠、劳累后不舒服、腺病和喉咙痛。由于相对高的流行率(在荷兰117/100,000的成人)和未能提供成功的治疗，这种情况就医学护理和经济而论成为了社会的负担。本实施例给出了本发明组合物对CFS病程的影响。该补充剂以茁长素为活性成分，提高了血浆IGF-1浓度。
2.材料和方法8名年龄25到53岁的妇女患对疲劳有严重的主诉，疲劳使得她们无论在工作时间还是在空闲时间都不可能正常活动。所有人都报告对睡眠有过分的需求，即使延长睡眠(超过12小时)，也总是不清醒的。在排除了所有其它疾病和感染后，她们都被诊断为CFS。物理检查没有发现心脏和肺有何异常。
收集20ml血液样品，检测肝肾功能、红白血像、IGF-1和IGF-BP3。患者服用1000mg/天(相当于40mg IAA和960mg盐和WPC70)本发明组合物4周。此后，每2周剂量减少250mg(相当于10mg IAA)，分别减至750mg/天、500mg/天、250mg/天。治疗1、3和5-7个月后进行体检，收集血样(以测定IGF-1和IGF-BP3)。
在研究刚开始的时候和每一个体检时间点，对工作参与情况和体力活动模式按1到10的标度进行评分，并标绘成患者正常活动的百分数。采用具有3.0％批内分析偏差和4.9％批间分析偏差的免疫分析测定法(DSL-5600 ACTIVETM，DSL Deutschland GmbH，德国)进行IGF-1的激素分析。采用具有4.4％批内分析偏差和6.6％批间分析偏差的免疫分析测定法(DSL-5600 ACTIVETM，DSL Deutschland GmbH，Duitsland)测定IGF-BP3。
3.统计所有数值都表示成平均数±SD。应用配对观察的Wilcoxon符号秩检验来显示各个时间点的激素值之间的差异。当发现p值＜0.05时，认为差异显著。
4.结果所有患者都有非常严重的限制，导致根本无法参与工作。治疗以前所有8名患者参与工作和体力活动的水平都非常低下。只有2名患者每周工作1或1.5天。正常活动如爬楼梯和散步都认为是不可能的或是沉重的负担。然而治疗1个月以后，8名患者中的5名已经工作1天或更长时间了，而所有人都陈述她们进行正常体力活动的能力都提高了很多。
治疗5个月以后，参与工作增加到了69.4％(50-100％)，而安慰剂组则与研究开始时一样。
初诊时，患者的血浆IGF-1水平(图1)只有3名患者高于20μg/l的标准值。用本发明组合物治疗1个月以后，血浆IGF-1值显著提高了(p＜0.001)，坚持3个月治疗以后的趋势是该值没有显著提高(p＜0.01)。
血浆IGF-BP3值(图1)随时间显著降低了。这意味着游离IGF-1增加了。
5.讨论本发明组合物看来确实影响了CFS病程。这伴随着血浆IGF-1水平显著提高和主要结合蛋白IGF-BP3的降低。这意味着血液游离IGF-1浓度(生物活性部分)提高了。
实施例2用20名患者的组进行的双盲研究下一个研究有双盲、安慰剂对照的设计。聚集20名已知患有CFS的受试者，用本发明组合物(10mg IAA，100mg NaCl，140mg WPC70)或用安慰剂治疗3个月。这个阶段以后，54％接受本发明组合物的受试者心情都改善了，正如适应心情类型(POMS)调查表所表明的那样，而安慰剂组只有15％。治疗组的IGF-1值提高了40％，而安慰剂组则保持基本无变化。
实施例3本发明组合物和氨基酸对患有慢性疲劳综合征的患者的双盲、安慰剂对照研究90名患有CFS的个体(根据Holmes和/或Fukuda定义)参与此项研究。除了少量疼痛缓解剂和顺势疗法药物以外，不允许他们服用任何其它药物。测定基线、第4周和第8周的IGF-1、IGF-BP3和安全参数，例如肝试验和血液学。治疗方案包括4周的250mg本发明组合物(10mg IAA，100mg NaCl和140mg WPC70)每日4次连同氨基酸制剂All-Amino S(Optipharm)(表3-1)一同给药，接下来的4周是250mg本发明组合物每日2次连同所述氨基酸制剂一同给药。治疗4周和8周后，主要的功效改变是CFS离基线的改变，正如临床医师整体印象标度(CGI)所测量的那样。
表3-1All-Amino S组合物
在第4周和第8周时，相对于安慰剂组，试验组的IGF-1水平显著提高了(p＜0.0002)。试验组中有54％的人陈述症状有改善，相对于安慰剂组是16％。根据CGI的症状改变得出接受本发明组合物的组在第4周(p＜0.004)和第8周(p＜0.0003)有改善。安慰剂组没有显著的改变。
本发明组合物与氨基酸的联合给药改善了CFS症状。没有出现较多的不良作用。
实施例4本发明组合物在2型糖尿病患者中的应用1.引言IGF-I及其结合蛋白系统是具有很多生理功能包括代谢调节的复杂系统。本实施例的目的是描述2型糖尿病患者的这一特定组分的变化。对受IAA的补充所影响的IGF-I和IGF-BP3的血清浓度进行临床检查和评价。已经证明了血糖控制和血清IGF-I水平之间的关系，较糟糕的控制伴随着较低的IGF-I水平。
2.材料和方法患者5名2型糖尿病男性患者参与了此项研究。他们都非常难于调节。研究开始的时候，平均HbAlc是大约9.0％。患者没有其它临床问题。IgF-BP3/IgF-1的比率也超过了10。受试者的年龄介于45岁到75岁之间，平均58岁。调查阶段是6个月。在研究开始的时候、2个月后、4个月后和在6个月研究结束的时候取血。检查以下参数IGF-1和IGF-PB-3。开始的时候还测定安全参数(肝试验、血液学)。每8周测定HbAlc。HbAlc试验是实验室试验，它揭示了经过2到3个月期间的平均血糖。
用相同方式分析来自同一名受试者的所有样品，以避免批内偏差。使用免疫放射测定(IRMA)(DSL-5600 ACTIVE，DSL，Germany GmbH，德国)对IGF-1进行定量。批内和批间偏差是4.0％和9.2％，IGF-1为1.5％。用HPLC Menarine HA 81-60分析HbAlc。
计算和统计用2-方式ANOVA重复测定计算每名受试者的总工作输出，用Wilcoxon检验分析激素值。在所有情况下，认为p值＜0.05的是显著的。
IAA疗法1个IAA胶囊包含10mg IAA、100mg NaCl和140mg WPC70。
第1个月和第2个月IAA早晨1mg(1个胶囊)下午1mg(1个胶囊)晚上1mg(1个胶囊)第3个月和第4个月IAA早晨1mg(1个胶囊)晚上1mg(1个胶囊)第5个月和第6个月IAA早晨1mg(1个胶囊)3.结果6个月后，所有受试者的平均IgF-1水平从10.8nmol/l提高到了14.1nmol/l(表4-1)。所有受试者的起始比率都大于10。开始的时候平均为10.6。6个月后，比率为6.8(表4-2)。HbAlc从9.0降低到了6.7％(表4-3)。
表4-1IgF-1水平(nmol/l)
表4-2IgF-BP3/IgF-1的比率
表4-3HbAlc
4.讨论治疗后患者感觉好多了。
实施例5本发明在治疗有全身衰老问题患者中的应用1.方法180名遭受疲劳、抑郁、注意力问题、压力(筋疲力尽)和身体状况不佳折磨的患者参与此项研究。其它药物疗法被排除出此项研究。治疗阶段是6个月。不允许他们服用任何其它药物。测定基线、开始的时候、1个月后、2个月后和3个月后的IGF-1、IGF-BP3和安全参数(肝试验、血液学)。每个月检查IgF-1和IgF-BP3。治疗方案包括3个月的早晨或晚上服用本发明的1个囊剂(75mg acclydin，相当于3.75mg IAA)。
本发明抗衰老囊剂组合物
主要功效变量是CFS离基线的改变，如调查表所测量的(活动性和主诉，参见附件1和2)，以及IGF-1和IGF-BP3值。
患者分成以下各组A 30-45岁本发明的30个囊剂30个安慰剂
B 46-60岁本发明的30个囊剂30个安慰剂
C ＞61岁 本发明的30个囊剂30个安慰剂
研究开始前，所有患者填写调查表(附件1和2)。每个月重复该步骤，同时取血。调查表分成两部分(本文称为“第1部分”和“第2部分”)。
第1部分调查在3个月期间内主诉发生的发展情况和严重程度。该部分有0到4的评分。
第2部分调查在3个月期间内所进行的活动的发展情况。该部分有0到4的评分。
第1部分的评分解释4.患者有严重的/较多的主诉3.患者有相当多的主诉2.患者有适度的主诉1.患者几乎没有主诉0.患者没有主诉第2部分的评分解释4.患者几乎不进行活动3.患者进行少许活动2.患者进行适度的活动1.患者进行相当多的活动0.患者可以进行他/她想进行的所有活动
2.材料用相同方式分析来自同一名受试者的所有样品，以避免批内偏差。用化学发光试剂盒(Nichols Institute Diagnostics，San JuanCapistrano，CA，USA)分析GH。使用免疫放射测定(IRMA)(DSL-5600ACTIVE，DSL，Germany GmbH，德国)进行IGF-1和IGF-BP3的定量。GH的批内和批间偏差是4.0％和9.2％；IGF-1是3.0％和1.5％；IGF-BP3是4.4％和6.6％。
计算和统计用2-方式ANOVA重复测定计算每名受试者的总工作输出，用Wilcoxon检验分析激素值。在所有情况下，认为p值＜0.05的是显著的。
3.结果IgF-1浓度A组在给予本发明组合物的组中，经过3个月，IgF-1水平统计学显著地提高了，大约是19％(表5-1)。在第0点(研究开始时)，该水平的平均值是25.1nmol/l。在第3点(研究结束时)，IgF-1水平的平均值是29.9nmol/l。
安慰剂组中的IgF-1水平没有显示出显著差异。在第0点(研究开始时)，该水平的平均值是26.0nmol/l。在第3点(研究结束时)，IgF-1水平的平均值是25.9nmol/l。
B组在给予本发明组合物的组中，经过3个月，Ig-1水平统计学显著地提高了，大约是24％(表5-1)。在第0点，该水平的平均值是20.6nmol/l。在第3点，IgF-1水平的平均值是25.6nmol/l。
安慰剂组中的IgF-1水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是19.9nmol/l。在第3点，IgF-1水平的平均值是20.4nmol/l。
C组在接受本发明组合物的组中，经过3个月，IgF-1水平统计学显著地提高了，大约是35％(表5-1)。在第0点，该水平的平均值是14.9nmol/l。在第3点，IgF-1水平的平均值是20.3nmol/l。
安慰剂组中的IgF-1水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是14.5nmol/l。在第3点，IgF-1水平的平均值是14.4nmol/l。
表5-1IgF-1水平(nmol/l)
主诉A组在给予本发明组合物的组中，经过3个月，主诉统计学显著地降低了(表5-2)。在第0点，该水平的平均值是2.88。在第3点，平均值是0.62。
安慰剂组中主诉水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是2.90。在第3点，平均值是2.79。
B组在接受本发明组合物的组中，经过3个月，主诉统计学显著地降低了(表5-2)。在第0点，该水平的平均值是3.18。在第3点，平均值是0.75。
安慰剂组中主诉水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是3.15。在第3点，平均值是3.10。
C组在给予本发明组合物的组中，经过3个月，主诉统计学显著地降低了(表5-2)。在第0点，该水平的平均值是3.56。在第3点，平均值是0.72。
安慰剂组中主诉水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是3.60。在第3点，平均值是3.56。
表5-2A组
B组
C组
活动性A组在接受本发明组合物的组中，经过3个月，活动性统计学显著地减少了(表5-3)。在第0点，该水平的平均值是2.11。在第3点，平均值是0.77。
安慰剂组中活动性水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是2.04。在第3点，平均值是2.02。
B组在接受本发明组合物的组中，经过3个月，活动性统计学显著地减少了(表5-3)。在第0点，该水平的平均值是2.60。在第3点，平均值是1.11。
安慰剂组中活动性水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是2.66。在第3点，平均值是2.70。
C组在给予本发明组合物的组中，经过3个月，活动性统计学显著地减少了(表5-3)。在第0点，该水平的平均值是3.28。在第3点，平均值是1.17。
安慰剂组中活动性水平没有显示出显著差异。在第0点，该水平的平均值是3.30。在第3点，平均值是3.32。
表5-3A组
B组
C组
4.讨论本实施例的目的是调查本发明组合物是否能增加工作输出。结果显示，该组合物有增进机能的的效果。它没有强烈地提高身体性能，但增强了执行重复大强度运动的能力。安慰剂组在身体性能和状况方面没有显示出显著改变。本发明组合物对所有症状都有改善。使用该组合物的患者组拥有更多的能量，感觉更好。这也可以从调查表中得出结论，那就是试验组感觉更年轻了，更乐观了，不抑郁了，更开心了。
实施例6运动员食品补充剂1.引言进行该实施例以调查IAA对加强训练的人的IgF-1水平的影响。实验进行12周。
2.方法20名运动员参与此项研究。其它药物排除在此项研究以外。治疗阶段是12周。不允许他们服用任何其它药物或食品补充剂。继续他们的训练水平。2周后，训练加强25％。测定基线、开始时、2周、4周、6周、8周、10周和12周后的IGF-1和安全参数(肝试验、血液血)。分成2组，每组10名运动员。A组接受IAA，B组接受安慰剂。
A组 6名男性4名女性B组 5名男性5名女性用相同方式分析来自同一名受试者的所有样品，以避免批内偏差。用化学发光试剂盒(Nichols Institute Diagnostics，San JuanCapistrano，CA，USA)分析GH。使用免疫放射测定(IRMA)(DSL-5600ACTIVETM，DSL，Germany GmbH，德国)进行IGF-1的定量。GH的批内和批间偏差是4.0％和9.2％；IGF-1是3.0％和1.5％。
计算和统计用2-方式ANOVA重复测定计算每名受试者的总工作输出，用Wilcoxon检验分析激素值。在所有情况下，认为p值＜0.05是显著的。
IAA下表用于补充。1个IAA胶囊包含10mg IAA、100mgNaCl、140mgWPC70。1个谷氨酰胺胶囊包含500mg谷氨酰胺。所服用的氨基酸在表3-1中描述。
第1周和第2周IAA 早晨 8mg(2个胶囊)晚上 8mg(2个胶囊)氨基酸早晨 5200mg(6个胶囊)晚上 5200mg(6个胶囊)谷氨酰胺 早晨 500mg(1个胶囊)晚上 500mg(1个胶囊)第3至12周IAA 早晨 4mg(1个胶囊)晚上 4mg(1个胶囊)氨基酸早晨 2700mg(3个胶囊)晚上 2700mg(3个胶囊)谷氨酰胺 早晨 500mg(1个胶囊)晚上 500mg(1个胶囊)3.结果在给予IAA的A组中，经过8周，IgF-1水平统计学显著地提高了，大约是47.7％(表6-1)。在第0点(研究开始时)，该水平的平均值是27.9nmol/l。在研究结束时，IgF-1水平的平均值是41.2nmol/l。
在接受安慰剂的B组中，IgF-1水平显示出降低。在第0点(研究开始时)，该水平的平均值是27.3nmol/l。在研究结束时，IgF-1水平的平均值是17.8nmol/l。
表6-1IgF-1水平(nmol/l)
4.结论接受IAA的组结束时完成得更好，他们更灵敏和更集中。安慰剂组经过12周成绩下降了。加大强度的训练引起该组疲劳，而活性组仍然适宜训练。IAA似乎是提高运动员成绩的有效产品。
实施例7用IAA治疗生长不良的小猪1.引言本实施例是用感染压力测试下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能不全理论以及治疗对健康和生长的影响。
在管理良好的农场中用1000头荷兰长白母猪进行此项试验。虽然这个农场运转良好，但是技术性能并不是最佳的。存在小猪死亡率和生长速率的潜在问题。有非常多的生长不良的小猪，却没有完全了解技术原因或兽医原因。农场上没有看到明显的病理学。
2.方法农场主选择生长不良的小猪进入断奶阶段。试验开始时，小猪断奶2天了。有3组生长正常良好的小猪，作为对照组；B组有78头生长不良的小猪，用12.5mg/kg/LW(体重)IAA治疗；X组有52头生长不良的小猪，不进行治疗。
在试验开始和试验结束时从各组抽取用于IGF-1测定的血液。在试验开始和试验结束时称量B组和X组的2栏小猪(13只)。活性成分IAA与右旋糖混和。每天给每头小猪喂食5克该混合物，这产生了12.5mg/kg/LW的剂量。第一次测量IGF-1的5天后，B组接受治疗。
3.结果断奶2天后，3组之间的IGF-1水平没有区别。由于断奶的压力，IGF-1水平很低。但1周后，农场主就已经发现在B组和X组之间有明显区别。B组小猪看起来更好，肚子更饱满，小猪总的外观开始看起来比X组更好。
当治疗继续进行时，这一现象变得更明显。B组中有较少的生长不良者，皮毛看起来好多了，B组需要较少的医学治疗。
表7-1IGF-1水平(nmol/L)
治疗21天后，再次测量IGF-1水平。B组在健康对照组的水平(25.3对23.6nmol/l)，但比未治疗的X组(17.2nmol/l)明显比较高。
表7-2体重增加
B3L(左)栏平均长到了850克，比它们的邻居X4L(左)栏多。B3R(右)栏的平均增重和它们的邻居X4R(右)栏一样重，但试验开始时体重要轻310克。经过21天后，治疗组(对于称量的栏来说)几乎平均增加了0.5kg的体重。
治疗结束后，B组小猪比X组小猪继续表现得更好。
生长不良的小猪比未治疗组开始看起来生长更好。这些特征显然与治疗组较高的IGF-1水平有关。该试验的结果证实了周12.5mg/kg/LW IAA治疗14-21天后，有效地恢复了生长不良小猪的IGF-1水平。存在足够的证据相信，该水平一旦恢复到正常，这些小猪将弥补上损失的生长，在养肥阶段将会表现良好，而不用继续治疗。
实施例8用IAA治疗生长产卵的母鸡1.引言在实施例6中成功地治疗了生长不良的小猪以后，同样的治疗也在生长不良的产卵母鸡中进行试验，因为这是饲养产卵母鸡的一个大问题。鸡群生长不一致，大约有10-15％的禽具有极其低下的生长表现。与生长不良小猪同样的逻辑(感染提高了细胞因子水平，降低了IGF-1水平，也参见实施例8)可以应用于饲养产卵母鸡。
2.方法在鸡群中选择10周龄的生长产卵母鸡，分为4组，每组10只母鸡-GB组10只正常生长的母鸡，不进行治疗；-GNA组10只正常生长的母鸡，用10mg/kg/LW IAA(LW＝体重)进行治疗；-SB组10只生长不良的母鸡，不进行治疗；-SNA组10只生长不良的母鸡，用10mg/kg/LW IAA(LW＝体重)进行治疗。
在本实施例中，不仅是生长不良的禽要进行治疗，生长正常的动物也进行治疗。用含IAA的胶囊每日对禽进行口服强饲治疗。每周称量不同组的体重。持续治疗至少直至母鸡开始产卵，观察产卵发生期是否受治疗影响。
3.结果从第1周起，两个治疗组都观察到了较好的体重增加。经过试验的第1个4周，体重增加的区别是一致的。GNA组现在已经超过正常饲养计划表大约2周，SNA组已经赶上了计划表。实验的最后几周对于禽类来说非常有压力，因为天气十分炎热，禽类进行了接种以对抗ILT。
表8-1
1周后的体重增加已经给出了清楚的指示，那就是IAA具有与在小猪和牛犊中所看到的相同的效果。因此，假定在小鸡中的作用模式与哺乳动物是相同的。在该试验期内，SNA组显示了最大的体重增加。因此，在IAA已经使HPA-轴功能正常化以后，似乎存在弥补“损失的”生长的现象。
也可以得出结论，那就是IAA对“正常的”禽有作用，在10mg/kg/LW的剂量下，IAA对其作用模式似乎不会引起抗药性。
因此，本实施例的结果表明，IAA可以使生长不良的母鸡恢复到正常饲养计划表，防止动物正常生产的损耗，可以加速饲养过程，在饲养期末提供更强壮的禽类。
实施例9用IAA治疗猪生殖和呼吸综合征病毒幸存者1.引言从治疗人类慢性疲劳综合征(CFS)的实验可知，它遵循这样的规律，那就是治疗效果与正常IGF-1血清水平的恢复紧密相连。大部分动物包括猪的生长速率也与IGF-1状态有关。已知IGF-1浓度受疾病和免疫激发所影响。一些受PRRSV感染而幸存的小猪显示出与CFS患者类似的症状(没有动力行动，也没有动力进食，看起来很忧愁等)。
因此，测试PRRSV小猪的IGF-1浓度，用IAA对它们进行治疗。
2.方法用具有PRRSV病史的比利时当地品种小猪进行本实验。小猪4周时断奶，每栏重新配置12头小猪。5周龄时测试三个不同组的IGF-1水平。
P组这些都是有严重问题的猪。它们看起来很虚弱，体重轻，气色不好，它们中的一些有葡萄球菌感染。农场主和兽医都坚信，这些小猪不能撑到养肥周期结束。从这12头小猪中的5头随机抽取血样。
参考 IGF-1(nmol/l)1号小猪2.32号小猪＜0.53号小猪＜0.54号小猪2.05号小猪1.8结果表明IGF-1水平的严重影响，生长健康状况不良与IGF-1浓度之间有明显关联。
R组这些小猪看起来都很好。它们在断奶前接受了特殊的预先催肥喂养。随机检查5头小猪的IGF-1浓度。
参考 IGF-1(nmol/l)1号小猪4.32号小猪1.0
3号小猪7.34号小猪22.25号小猪14.7特殊的预先催肥似乎提高了该组的IGF-1水平。
T组这些是看起来正常的小猪。它们在断奶前接受了固定的催肥喂养。
参考 IGF-1(nmol/l)1号小猪2.72号小猪＜0.53号小猪0.84号小猪0.55号小猪3.5这些小猪有正常的生长，但比R组稍差。这也反映在较低的IGF-1水平上。
3.治疗看到P组的低IGF-1水平以后，决定与患CFS的人一样给予它们相同的治疗。5周龄小猪的平均体重已经大约是7千克了。它们用包含5mg IAA和120mg NaCl和WPC70的125mg组合物治疗10天。由始至终喂饲该产品，与液体饲料完全混和。所有小猪都同样喂食。
4.结果治疗10天以后，从不同的组中随机抽取血样。加上动物大小代码(K＝小；N＝中等；Z＝重)。
P组所有12头小猪仍然存活，它们的健康状况已经戏剧化地改善了。它们都有好看的粉红色，不再有僵硬的毛，所有的耳朵都在正常位置，没有小猪再遭受葡萄球菌感染。它们的体重和肌肉生长都增加了很多，已经赶上了剩余“正常”栏伙伴的平均水平很多。还出现了很多良好健康状态的外部体征。
随机检测该组5头小猪的IGF-1浓度。
参考 IGF-1(nmol/l)小猪PN 0.8小猪PK ＜0.5小猪PZ 4.2小猪PK ＜0.5小猪PN ＜0.5IGF-1水平没有反映小猪健康、体重和状态的戏剧化改善。IGF-1水平没有上升。CFS患者中也观察到了相同情况。经过几周的治疗以后，小猪感觉好多了，但IGF-1浓度仍然没有增加。只是在几周以后才发生了IGF-1的增加。我们假定所有的额外IGF-1产物都用于额外的生长过程了。个体体重和IGF-1水平之间仍然有明显的关联。
R组这些小猪现在都用标准商业小猪催肥食物，因此不再用预先催肥处方了。该组正常生长。没有出现特殊体征。随机从6只小猪中抽取血样。
参考IGF-1(nmol/l)小猪RK 11.4小猪RN 11.4小猪RN 32.6小猪RZ 18.7小猪RK 9.8小猪RZ 10.4平均IGF-1浓度在两周内从9.9nmol/l上升到了15.72nmol/l。
T组这些小猪继续用它们原来的小猪催肥食物。该组也正常生长，没有任何特殊体征。随机抽取5份血样，用以检测IGF-1浓度。
参考IGF-1(nmol/l)小猪TZ 10.5小猪TN 6.0小猪TN 3.1小猪TN 10.9小猪TZ 16.3平均IGF-1浓度在两周内从1.6上升到了9.36nmol/l。
又过了3周以后，再次抽取血样，但只从有问题的组抽取。
参考 IGF-1(nmol/l)1号小猪30.02号小猪23.43号小猪65.14号小猪13.75号小猪60.16号小猪36.97号小猪55.6这些结果清楚地表明，小猪的IGF-1产生增加了，即使治疗已经停止了。
5.讨论IAA的治疗戏剧性地改善了问题小猪的健康状况。它们的免疫系统消灭了葡萄球菌感染。这种改善没有立即反映在IGF-1血清浓度上，但治疗停止3周后，IGF-1水平已经上升到了所认为的几乎正常的水平。
已知多重感染提高TNF-α、IL-1和IL-6水平是单一感染的6倍到更高。也已知在严重感染中，TNF-α、IL-1和IL-6调节阻止GH转化成IGF-1的反应。这导致了高GH血清浓度和低IGF-1血清浓度。这些高水平的GH将产生反馈反应给HPA-轴，以产生较少的GH-RH。对于一些动物来说，就像对于人CFS患者来说一样，感染源去除了以后，HPA-轴仍然停留在由高GH水平的反馈所诱导的“睡眠模式”中。IAA提供了必需的刺激，以将HPA-轴再次置于“激活模式”中，并且恢复正常的IGF-1水平，这依次导致了正常发挥作用的免疫系统和正常生长，或者对于CFS患者来说，正常的能量水平。
附件1第1部分主诉请指出在你患病的最后7天内下列活动的何种程度已经使你厌烦，或者是否你根本就不能进行这些活动。请回答所有的活动，即使你没有参与这些活动。如果你没有草坪，你也许能够想象如果你不得不去割草，那么它对你来说意味着什么。
例子
附件2请告诉我们，是否下列活动使你讨厌，在你患病的最后7天内，如果你根本不能进行这些活动到了什么程度。请不要跳过任何记号。
权利要求
1.一种或多种能够激活个体下丘脑以提高生长激素释放激素(GHRH)血清水平，并依次导致生长激素(GH)分泌增加和胰岛素样生长因子1(IGF-1)血清水平继发提高的化合物在制备用于治疗严重疲劳和疲惫症状、筋疲力尽、慢性疲劳综合征、抑郁、阿尔茨海默病、炎性肠道综合征、骨质疏松、2型糖尿病，或用于抗衰老治疗、免疫治疗，和用于促进人体育锻炼后恢复，或用于刺激动物生长和免疫系统的治疗组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中，所述化合物是这样的化合物当对被治疗的人或动物个体进行给药时，相对于该化合物给药之前的同一人体或动物体内的吲哚乙酸水平而言，可以导致人体或动物体内吲哚乙酸(IAA)水平提高。
3.权利要求1的用途，其中，所述化合物是吲哚乙酸(IAA)或选自4-羟基-IAA、4-甲氧基-IAA、5-羟基-IAA、5-甲氧基-IAA、6-羟基-IAA、6-甲氧基-IAA、7-羟基-IAA、7-甲氧基-IAA的吲哚乙酸衍生物。
4.权利要求3的用途，其中，所述化合物是权利要求3中请求保护的化合物的衍生物，其中，所述芳环在一个或多个4、5、6和7位上被甲基、氨基、硝基、氟、氯、溴、碘取代。
5.权利要求1的用途，其中，所述化合物是选自色氨酸、4-羟基色氨酸、4-甲氧基-色氨酸、5-羟基色氨酸、5-甲氧基色氨酸、6-羟基色氨酸、6-甲氧基色氨酸、7-羟基-色氨酸、7-甲氧基色氨酸、下箴刺桐碱、色胺、4-羟基色胺、4-甲氧基色胺、裸头草辛(4-羟基，二甲基色胺)、赛洛西宾(4-磷酸酯，二甲基-色胺)、baeocystin、5-羟色胺(5-羟基色胺)、5-甲氧基色胺、蟾毒色胺(二甲基5-羟色胺)、0-甲基蟾毒色胺、褪黑激素、6-羟基色胺、6-甲氧基-色胺、7-羟基色胺、7-甲氧基色胺、吲哚丁酸和吲哚-3-丙酮酸酯组成的组的吲哚乙酸前体。
6.权利要求1的用途，其中，所述化合物是权利要求3中所列化合物的类似物，或者是可以转变成权利要求3中所列化合物的吲哚乙酸的代谢产物，选自下组吲哚、吲哚-3-乙醛、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-醛、吲哚-3-甲醇、吲哚-3-羧酸、3-甲基吲哚(粪臭素)、吲哚-3乙醛肟、3-氨基甲基吲哚、N-甲基氨基甲基吲哚、芦竹碱(N-二甲氨基甲基吲哚)、吲哚酚(尿蓝母)、假吲哚酮、3-亚甲基-2-羟吲哚、红豆碱、isotanB、靛红、尿蓝母、靛青、indurubin、靛蓝类、3-吲哚基甲基(粪臭素基)、烟酸、2-羟吲哚-3-乙酸、3-亚甲基-2-羟吲哚、羟吲哚-3-甲醇、羟吲哚-3-醛、羟吲哚-3-羧酸和3-甲基羟吲哚。
7.权利要求1的用途，其中，该化合物是吲哚乙酸和糖经由酯键形成的共轭物。
8.权利要求7的用途，其中，该共轭物选自下组IAA-葡萄糖、IAA-α-天冬氨酸1N-葡萄糖苷、IAA-肌醇、IAA-肌醇类。
9.权利要求1的用途，其中，该化合物是吲哚乙酸和氨基酸或肽的共轭物。
10.权利要求9的用途，其中，该共轭物选自下组乙酰胺、α-亮氨酸、α-丙氨酸、α-天冬氨酸酯、α-谷氨酸酯、α-赖氨酸、α-甘氨酸、α-缬氨酸和α-苯丙氨酸。
11.权利要求7或9的用途，其中，该化合物选自下组二羟吲哚-3-乙酸、3-0-β-葡萄糖基-二羟吲哚-3-乙酸、7-羟基-2-羟吲哚-3-乙酸-7′-0-β-d-吡喃葡萄糖苷、吡喃葡萄糖基-β-1，4-吡喃葡萄糖基-β-1-N-羟吲哚-3-乙酰基-N-天冬氨酸、吡喃葡萄糖基-β-1-N-羟吲哚-3-乙酰基-N-天冬氨酸、2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸、3-(0-β-葡萄糖基)-2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸、3-羟基-2-吲哚酮-3-乙酰基天冬氨酸吲哚-3-甘油磷酸酯、吲哚-3-甘油、吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(芸苔葡萄糖硫苷)、4-羟基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(4-羟基芸苔葡萄糖硫苷)、1-乙酰基-吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(1-乙酰基-芸苔葡萄糖硫苷)、1-甲氧基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(新芸苔葡萄糖硫苷)、4-甲氧基吲哚-3-基甲基硫代葡萄糖酸酯(4-甲氧基芸苔葡萄糖硫苷)、1-磺基-吲哚-3-基甲基(芸苔葡萄糖硫苷-1-硫酸酯)。
12.权利要求1的用途，其中，所述化合物选自如任一权利要求3-6、8、10-11中请求保护的下组N1-乙酰基-、N1-甲酰基-、N1-0-甲基、N1-甲基或N1-硫酸酯衍生物。
13.如任一权利要求1-12中请求保护的用途，其中，所述组合物还包含一种或多种氨基酸。
14.如任一权利要求1-13中请求保护的用途，其中，所述组合物包含1-100mg，优选10-90mg，更优选40mg活性成分。
15.如任一权利要求1-14中请求保护的用途，其中，所述组合物是胶囊形式。
16.如任一权利要求1-15中请求保护的用途，其中，所述治疗组合物是食品补充剂。
17.治疗组合物，包含适当的稀释剂、载体或赋形剂，和一种或多种如权利要求3-12中所列的化合物。
全文摘要
本发明涉及能够提高胰岛素样生长因子1(IGF－1)的血清水平的一种或多种化合物在制备治疗患有严重疲劳和疲惫症状、筋疲力尽和慢性疲劳综合症的患者的治疗组合物，尤其是食品补充剂形式的组合物中的用途。该组合物还可以用于患有抑郁、阿尔茨海默病、炎性肠道综合征、骨质疏松症、2型糖尿病的患者，或用于抗衰老、免疫治疗和运动后恢复。该组合物在提高动物的生长和免疫力的兽医应用中也有应用。
文档编号A61K31/7056GK1938018SQ200380110577
公开日2007年3月28日 申请日期2003年10月3日 优先权日2003年10月3日
发明者H·J-M·F·吉尔森 申请人:维伊林股份有限公司