专利名称：透皮吸收型脑保护剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于包含脑梗塞或蛛网膜下出血等的全部脑机能障碍具有脑保护机能的药剂，特别是一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为有效成分的透皮吸收型的脑保护剂。
背景技术：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是具有自由基消去作用的脑保护剂，作为伴随脑梗塞急性期的人体的神经综合征、日常生活活动障碍、机能障碍的改善药，以注射剂(静脉滴注通过滴注的静脉注射)形式使用。近年，高龄化、食品的多样化、日常生活中的压力的增加等导致的脑机能障碍也困扰着很多人，因此，对脑机能障碍的迅速且正确的对策成为医疗上重要的课题之一。
在脑梗塞等的缺血时和缺血后的血流再开通后，在人的活体内生成的过量的羟基自由基(·OH)等的自由基，对人体的细胞膜连续地引起氧化障碍，使脑缺血障碍进一步恶化。在这种情况中，如果使用含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射剂(商品名ラジカツト注射30mg；一次量包含30mg有效成分的注射剂)进行静脉滴注，则该注射剂通过消去人的活体内的羟基自由基，可以发挥对脑缺血障碍的优异的治疗效果。
但是，上述注射剂，由于在其静脉滴注时要向患者的身体(静脉)内扎注射针，所以会给患者带来痛苦，另外，由于上述静脉滴注通常要让患者躺在床上来进行，所以患者要在上述床上被拘束一定时间(静脉滴注进行的期间)。另外，由于除了胰岛素、干扰素等一部分注射剂之外，都不能由患者本人进行注射，而含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射剂的静脉滴注，当然也不能由患者本人进行，所以需要由医生或护士进行静脉滴注(给药)。因此，患者为了进行静脉滴注必须要住院或往返于医院。在患者为了进行静脉滴注而住院或往返于医院的情况下，由于在进行静脉滴注时患者感到痛苦，而且医生、护士等的医疗人员需要花费用于进行静脉滴注(给药)的时间，所以例如，在根据用法·用量每天要进行2次静脉滴注时，每次患者都会产生痛苦，医疗人员都会花费时间。
另外，报道了伴随注射剂的静脉滴注有肝机能障碍等的副作用，可以容易地预测出其原因之一是静脉滴注导致血药浓度的短暂性上升。从这种状况出发，人们期待着给药容易，并可以长时间持续药效，且副作用少的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的制剂的开发。
例如，特开昭61-263917号公报公开了将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为脑机能正常化剂使用时，其作为注射剂、口服剂或栓剂(直肠给药)的给药方法，而现在临床上只使用注射剂。这是由于成为脑机能正常化剂的对象的疾病的大多数都为伴随着脑梗塞的疾病，所以在接受脑机能正常化剂的给药的患者中有很多卧床不起的患者或无意识的患者，因此，很难以口服剂形式进行给药，除此之外的原因是，在接受脑机能正常化剂的给药的患者中，本来就有很多口服给药困难的高龄患者。
进而，由于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在肝脏中通过葡糖醛酸结合或硫酸结合而被快速代谢，所以在口服给药时，由于肝脏中的首过效应而导致有效性非常低。另外公开了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为过氧化脂质生成抑制剂(例如，参照特开昭62-108814号公报)、抗溃疡剂(例如，参照特开平3-215425号公报)、血糖上升抑制剂(例如，参照特开平3-215426号公报)、眼病用药制剂(例如，参照特开平7-25765号公报)、急性肾功能不全治疗·预防药(例如，参照特开平9-52831号公报)等，但是这些药物的给药方法都为口服给药、静脉给药或直肠给药，因此，在临床中有上述那样的缺点。
发明内容
在这样的现状下，本发明者们对涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的上述给药方法以外的其他给药方法进行了深入研究，结果发现通过采用透皮吸收制剂的形态(也包含透皮吸收贴剂的形态)来作为代替注射剂的制剂的形态，可以解决现有技术的问题，且具有与将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为注射剂使用时的同等药效或更好的药效，并完成了含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的脑保护剂的发明。
因此，本发明涉及一种透皮吸收型缺血性脑保护剂，其特征在于，在基质中，作为有效成分，含有0.1～30质量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐。
另外，本发明涉及的下式所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐的用途 用于作为制造保护脑的透皮吸收型药物组合物的有效成分，在基质中为0.1～30质量％。
进而，本发明还涉及一种脑的保护方法，其包括向患者给药透皮吸收型药物组合物的步骤，所述透皮吸收型药物组合物，作为有效成分，在基质中含有0.1～30质量％的下式
所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐。
本发明的特别优选的形态如下·上述基质为水性基质的形态；·进而，上述水性基质为，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水的形态；·上述基质为橡胶类基质的形态；和·上述橡胶类基质为，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的增粘剂的形态。
本发明具有如下优点a)通过本发明，可以有效抑制缺血后导致的脑细胞死亡，并且可以长时间维持3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的有效血药浓度；b)通过本发明，给药和停止给药是简便的，例如，在产生药物的副作用时，只要擦去(例如，为软膏等形态时)或剥离(例如，为贴剂的形态时)制剂，就可以停止给药；c)通过本发明，由于可以长时间地持续地维持药物的有效血药浓度，所以与静脉滴注等相比较，可以降低给药次数，由此，可以谋求提高治疗时的患者的依从性和减轻护理人的负担；d)通过本发明，血药浓度可以保持在规定的范围内，不会像静脉滴注那样使血药浓度一下上升至不合适的值，所以可以避免伴随血药浓度的暂时性上升的药物的副作用。
图1为显示将实施例1的透皮吸收制剂贴于大鼠的情况和滴注ラジカツト注射剂的情况下的大鼠血浆中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的浓度变化的图表。
图2为显示将实施例1的透皮吸收制剂贴于大鼠的情况和只将基质贴在大鼠上的情况下的大鼠的暂时性局部脑缺血模型中脑梗塞面积的图表。
具体实施例方式
以下，对本发明进行详细说明。
已知，作为本发明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，具有自由基消去作用，例如消去羟基自由基(·OH)等的自由基，可以抑制在细胞膜等产生的氧化障碍。在本发明中，有效成分的配合量随处方的不同而不同，但是在适合的基质中，基于该基质的总量，可以配合0.1～30质量％，优选配合0.5～20质量％，特别优选配合0.5～10质量％。
本发明的药物组合物，可以为合适的各种形态，例如溶液、浆料、软膏、糊、口胶剂等形态，也可以直接使用或加工成更适合的形态来使用。
如果将本发明的药物组合物制成贴剂的形态，则由于可以贴附于皮肤上，所以在使用方便上是理想的。本贴剂根据用途，可以为例如巴布剂、橡皮膏、胶带剂等各种贴剂的形态。本贴剂，例如可以通过将适于涂布的形态(例如，软膏形态)的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮添加到适合的基质(例如水性基质或橡胶类基质)中所获得的物质，在适合的支持体上以规定的厚度进行涂膏，在其上面用衬里进行覆盖，将其剪断成所希望的大小来制造。本贴剂也可以通过将含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的基质预先在衬里上进行涂膏来形成基质层，在基质层上面用支持体进行覆盖，将上述基质层转移到上述支持体上而形成。
本发明的药物组合物中的基质，优选为水性基质或橡胶类基质。作为该水性基质，可以使用例如成分1)水溶性高分子、成分2)交联剂、和成分3)多元醇混合而成的基质，另外，作为该橡胶类基质，可以使用例如成分4)橡胶类高分子、成分5)增塑剂、成分6)增粘剂混合而成的基质。
下面，对成分1)～成分6)进行说明。
成分1)的水溶性高分子的例子有，聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、丙烯酸淀粉、乙基醋酸乙烯酯、明胶、淀粉、Eudragid、藻酸、藻酸钠、黄蓍胶等。上述水溶性高分子，可以只使用一种，或者也可按照规定比率将两种或两种以上适当混合使用。水溶性高分子的配合量，基于水溶性基质的总量，为1～20质量％，优选为3～6质量％。
作为成分2)的交联剂，例如，可以使用在溶解于水等后生成二价或三价的金属离子的盐类等。该交联剂的例子有，氢氧化铝、氢氧化铝镁那样的氢氧化物、或氯化铝、硫酸铝、二羟基氨基乙酸铝、高岭土、硬脂酸铝、氢氧化镁、氯化镁、硫酸镁那样的无机酸或有机酸的盐、或它们的碱式盐、铝明矾(Aluminum alum)那样复合盐、进一步如铝酸钠那样的铝酸盐、无机性铝络合盐和有机性铝螯合物、合成水滑石、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、硅酸铝酸镁、硝酸铝、硫酸铝、铝-EDTA、尿囊酸铝(aluminum allantoinate)、醋酸铝、二羟基氨基乙酸铝等。交联剂可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。交联剂的配合量，基于水溶性基质的总量，为0.01～20质量％，优选为0.1～10质量％。
作为上述交联剂的生成二价或三价的金属离子的盐类，可以为水易溶性物质，或者也可以为水难溶性物质。使用水难溶性的铝化合物作为交联剂时，可以向需要进行凝胶化的反应体系中添加反应速度调节剂，特别是通过添加酸可以加快凝胶化的反应速度。特别是通过添加含有羟基的有机酸或其盐类，使得凝胶化反应明显变快。该反应速度调节剂的例子有，柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸、马来酸、醋酸、EDTA-2Na、尿素、三乙胺、氨等的对金属离子具有形成螯合物的能力或配位能的有机酸、有机酸盐、有机碱等；和盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等的无机酸。
成分3)的多元醇的例子有，乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇单丁醚、三甘醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三羟基异丁烷、赤藓醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、阿洛糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露醇、聚乙二醇等。多元醇，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。多元醇的配合量，基于基质的总量，为10～80质量％，优选为10～60质量％。
成分4)的橡胶类高分子的例子有，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚异丁烯、生橡胶、聚异戊二烯、聚丁烯等。橡胶类高分子，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。橡胶类高分子的配合量，基于基质的总量，为10～70质量％，优选为20～50质量％。
成分5)的增塑剂的例子有，液体石蜡、植物油、动物油、聚丁烯、低分子聚异丁烯、凡士林、羊毛脂、高级脂肪酸酯等。增塑剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。增塑剂的配合量，基于基质的总量，为10～70质量％，优选为20～50质量％。
成分6)的增粘剂的例子有，石油树脂、松香类树脂、氢化松香、酯橡胶、萜烯树脂、改性萜烯树脂、芳香族烃树脂、脂肪族烃树脂等。增粘剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。增粘剂的配合量，基于基质的总量，为5～50质量％，优选为10～30质量％。
对将本发明的药物组合物制成贴剂时所使用的支持体没有特别的限定，可以使用惯用的材料。例如支持体可以为天然或合成高分子的织布、无纺布、片、膜或它们的层叠体。该合成高分子的优选例有，聚氯乙烯树脂、聚乙烯类树脂(例如，聚乙烯树脂，或聚乙烯树脂与其他树脂的共混物)、乙烯类共聚树脂(例如，乙烯与其他单体的共聚物)、聚丙烯类树脂(例如，聚丙烯树脂，或聚丙烯树脂与其他树脂的共混物)、聚氨酯树脂等。支持体的大小、形状、厚度等可以适当选择。
对将本发明的药物组合物制成贴剂时使用的衬里没有特别的限定，可以使用惯用的材料。例如，该衬里可以为，天然或合成高分子的片、膜或它们的层叠体。该衬里的优选例为，实施了为使剥离容易进行的处理(例如、合成高分子的涂层)的剥离纸、玻璃纸、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚酯、聚1，1-二氯乙烯等的片、膜或它们的层叠体。
在本发明的药物组合物中，除了基质以及作为有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐之外，还可以根据需要，以规定比率配合现有的透皮吸收制剂所惯用的各种添加剂，即透皮吸收促进剂、增粘剂、软化剂、抗氧化剂、抗老化剂、保存剂、着香剂、pH调节剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、赋形剂、增溶剂等。
作为有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐，由于具有自由基消去作用，所以反应性高，另一方面稳定性差。在注射剂中基质的成分数少，因此有效成分可以稳定保存，而在制成透皮吸收制剂的药物组合物的情况下，除了必要成分之外，还要加入很多其他添加剂，因此，随着处方的不同，有可能导致有效成分的稳定性降低。这时，添加抗氧化剂作为稳定剂，对实现制品的稳定化是有效的。
上述抗氧化剂的例子有，抗坏血酸、棕榈酸、亚硫酸氢钠、依地酸钠、依地酸四钠、干燥亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、二氯异氰脲酸钾、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、大豆卵磷脂、焦亚硫酸钠、1，3-丁二醇、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)-丙酸酯]、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等。抗氧化剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。抗氧化剂的配合量，基于基质的总量，为0.005～20质量％，优选为0.1～5质量％。
上述透皮吸收促进剂，只要是在透皮吸收制剂中通常使用的促进剂，就没有特别的限定。该透皮吸收促进剂的例子有，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、醋酸酯、萜类化合物、吡咯烷酮衍生物、有机酸、有机酸酯、精油、烃、1-十二烷基氮杂环庚烷2-酮或其衍生物等。更具体地，该透皮吸收促进剂有，乙醇、油醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、克罗米通(Crotamiton)、环糊精、巯基乙酸钙、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸、尿素、1-薄荷醇、薄荷油、d-苧烯、dl-樟脑等。透皮吸收促进剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。透皮吸收促进剂的配合量，基于基质的总量，为0.1～20质量％，优选为0.1～5质量％。
上述增溶剂的例子有，N-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通、聚乙二醇、异丙醇、薄荷油、丙二醇、丁二醇、油醇、肉豆蔻酸异丙酯等。特别是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和克罗米通时，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶解度高，因此作为增溶剂是有用的。
另外，为了谋求作为本发明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的稳定化，在用铝、聚酯、聚丙烯等的包装材料包装制剂时，同时封入脱氧剂、或用氮气等惰性气体来置换包装内环境是有效的。
<实施例>
通过下述例子来更具体地说明本发明，但是本发明的内容并不受这些例子的限定。
实施例1混合5份聚丙烯酸钠、6份丙烯酸淀粉、9份滑石和35份浓甘油来调制A液。将2.3份酒石酸溶解于21.5份水中来调制B液。将3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于5份乳酸、5份异丙醇、1份肉豆蔻酸异丙酯、1份1-薄荷醇和0.4份多乙氧基醚中来调制C液。向A液中加入B液和C液，进一步地加入0.2份悬浮在2.5份聚丙烯酸共聚乳液和3.1份水中的氢氧化铝凝胶，并混合均匀。将该混合物延展在聚酯制的无纺布上，用聚乙烯制的膜进行覆盖。将其切断成希望的尺寸，获得含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂。
对照例1将5份聚丙烯酸钠、6份丙烯酸淀粉、12份滑石和35份浓甘油进行混合，调制成A液。将2.3份酒石酸溶解到21.5份水中，形成B液。将1份1-薄荷醇溶解到5份乳酸、5份异丙醇、1份肉豆蔻酸异丙酯和0.4份多乙氧基醚中，形成C液。向A液中加入B液和C液，进而加入0.2份悬浮在2.5份聚丙烯酸共聚乳液和3.1份水中的氢氧化铝凝胶，混合均匀。将该混合物延展在聚酯制无纺布上，用聚乙烯制的膜进行覆盖。将其切断成希望的尺寸，获得对照例(不含有效成分而只由基质构成的透皮吸收制剂)。
试验例1大鼠体外贴附试验·试验方法在试验组中，在醚麻醉下，将大鼠(CrjCD(SD)、雄性、8周龄)的腹部进行剃毛，将20cm2的实施例1的透皮吸收制剂贴在大鼠的腹部，用伸缩性绷带被覆。在24小时后剥离除去制剂。
在对照组中，对相同的大鼠，从大鼠尾静脉注射ラジカツト注射剂(含有30mg/20ml的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)(以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮计、为3mg/kg)。
对试验组和对照组的大鼠经时地采血，通过HPLC对血浆中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的浓度进行定量。
·结果结果如图1所示。图1是试验组和对照组中的血浆中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮浓度对时间的示意图表。
如图1表明的那样，实施例1的透皮吸收制剂在贴附2小时后，超过静脉给药组的血药浓度，以后直到剥离制剂的24小时后，可以大致恒定地维持血药浓度。与此相对，ラジカツト注射剂，在刚刚注射后，显示高的血药浓度，但是其血药浓度急速下降，在4小时后消失。
由上可知，实施例1的透皮吸收制剂中的血药浓度下面积(AUC)，明显超过在动物中的充分实现药效的量的ラジカツト注射剂的给药量(以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮计、为3mg/kg)的AUC，其为有用的制剂。
试验例2使用大鼠暂时性局部脑缺血模型的药效药理试验·试验方法在对大鼠(CrjCD(SD)、雄性、8周龄)通过吸入2％恩氟烷(Enflurane)(麻醉背景一氧化二氮∶氧气＝7∶3)来进行麻醉导入后，固定成仰卧位，用2％恩氟烷来维持麻醉。为了在手术中进行体温调节，在直肠中预先插入体温计用探测器(横河电气株式会社、DIGITAL THERMOMETER IM2455)，监测手术前后的体温变化，在观察到体温下降的情况下，使用白炽灯将体温维持在37℃附近。露出右总颈动脉和外颈动脉，用缝合线(5号)结扎总颈静脉和外颈动脉以便闭塞中大脑动脉，预先涂布聚硅氧烷(キサントプレンL、ヘレウスクルツア一ジヤパン株式会社)，经由外颈动脉和内颈动脉的分支部位插入裁断成长度为19mm的4号尼龙线(栓子)，闭塞中大脑动脉。在闭塞中大脑动脉2小时后，拔下栓子，使中大脑动脉的血流再开放。在血流刚刚再开放后，在预先用剪毛刀和剃毛刀进行了除毛的腹部，贴附实施例1的透皮吸收制剂(20cm2)，并用伸缩性绷带覆盖。
在对照组中，同样贴附对照例1的基质(20cm2)。
在血流再开放24小时后，对动物进行断头，迅速摘取全脑。使用テイツシユチヨツパ一(Micro-3D、The Micle Laboratory Engineering Co.，Ltd.)，制作厚度为2mm的脑切片。脑切片，在Bregma前方4mm、Bregma前方2mm、Bregma上、Bregma后方2mm、和Bregma后方4mm的可以获得冠状面的位置处获得。将脑切片在1w/v％的氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)溶液中、在室温下浸渍·染色，拍摄照片。对所获得的照片进行图像分析(Adobe Photoshop 3.0J；Adobe System Incorporated、ColorCount 0.3b；K&M Software Corporation)，用实测值求出脑梗塞面积。
·结果结果如图2和表1所示。
表1大鼠暂时性局部脑缺血模型中实施例1的透皮吸收剂的效果
*p＜0.05，与对照组之间有显著性差异由图2和表1所表明那样，实施例1的透皮吸收制剂，与对照组相比较，有显著差异地减少脑梗塞面积(p＜0.05、Bregma后方4mm)，显示了脑保护作用。
另外，将作为本发明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮以注射剂的形式、在缺血刚刚再开通后和开通30分钟后、以3mg/kg向同一试验体系的暂时性局部脑梗塞模型静脉注射2次，在该情况下显示与对照组基本同样的脑梗塞面积，效果不明显。可以认为这是由于，如试验例1所示那样，由注射情况下的暂时性血药浓度变化引起。相反，在本发明那样制成透皮吸收剂的情况下，可认为有效地反映了可以获得有效成分的持续血药浓度。因此可以说，透皮吸收制剂对于这样的从血中迅速消失的药物而言是有效的剂型。
工业可利用性在本发明中，可以长时间地维持作为有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为有效浓度，且容易对人给药，由此可以有效且长时间抑制缺血后造成的脑细胞死亡。另外，本发明为透皮吸收型，不象注射剂(静脉滴注)那样，不会在使用时给患者带来痛苦，或将患者拘束一定时间。
因此，本发明对于抑制脑梗塞等原因导致的缺血后的细胞死亡、特别是脑细胞死亡是有用的。
权利要求
1.一种透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，在基质中，作为有效成分含有0.1～30质量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，上述基质为水性基质。
3.如权利要求2所述的透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，上述水性基质为，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
4.如权利要求1所述的透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，上述基质为橡胶类基质。
5.如权利要求4所述的透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，上述橡胶类基质为，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的增粘剂。
6.下式所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐的用途 用于作为制造保护脑的透皮吸收型药物组合物的有效成分，在基质中为0.1～30质量％。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，上述基质为水性基质。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，上述水性基质为，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，上述基质为橡胶类基质。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，上述橡胶类基质为，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的增粘剂。
11.一种脑的保护方法，包括将下述透皮吸收型药物组合物向患者给药，所述透皮吸收型药物组合物，作为有效成分，在基质中含有0.1～30质量％的下式 所示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐。
12.如权利要求11所述的保护方法，其特征在于，上述基质为水性基质。
13.如权利要求12所述的保护方法，其特征在于，上述水性基质为，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
14.如权利要求11所述的保护方法，其特征在于，上述基质为橡胶类基质。
15.如权利要求14所述的保护方法，其特征在于，上述橡胶类基质为，基于该橡胶类基质的总量，含有1～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的增粘剂。
全文摘要
本发明提供一种透皮吸收型脑保护剂，其特征在于，在基质中，作为有效成分，含有0.1～30质量％的右式，所示的3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮或其可药用盐，还提供一种作为用于制造保护脑的透皮吸收型药物组合物的有效成分的该化合物的用途，以及一种向患者给予该药物组合物作为有效成分的脑保护方法。
文档编号A61K47/32GK1878549SQ200380110679
公开日2006年12月13日 申请日期2003年11月12日 优先权日2003年11月12日
发明者森淳, 堀内环, 山诚二郎, 胁仁美, 岛田晋吾, 桥谷瞳 申请人:立德化学株式会社