丙烯酸基粘合剂组合物及其药物组合物和透皮治疗系统的制作方法

专利名称：丙烯酸基粘合剂组合物及其药物组合物和透皮治疗系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及丙烯酸基粘合剂组合物及其在透皮治疗系统中的应用，并涉及含有该粘合剂组合物的药物组合物和透皮治疗系统及其制备方法。
背景技术：
使用透皮治疗系统，例如含活性药物的压敏粘合剂系统控制活性药物释放通过皮肤的方法，这是为人熟知的。这种透皮治疗系统主要包括聚合物基质(粘合剂)、活性药物、促进剂及其它添加剂。通过溶解(乳化)、混合、搅拌、分散、成型等技术，制得透皮治疗系统。将透皮治疗系统有效地粘附于皮肤上，使活性药物从系统载体中扩散出来，通过皮肤进入受体的体循环而产生疗效。
处于透皮治疗系统中的活性药物，其透皮速率受多种因素的综合影响，比如活性药物本身的物化性质(如分子量、分子体积、亲脂亲水性、药物的熔点等)、活性药物在系统中的分散状态、活性药物在系统中的溶解度、从系统释放的速率、在透皮治疗系统和皮肤中的分配特性、皮肤的生理情况、通过皮肤的渗透速率以及与皮肤内有关物质的结合倾向等因素。对特定的活性药物来说，透皮速率主要受活性药物在系统中的分散状态，活性药物在系统中的溶解度，活性药物在系统和皮肤间的分配系数，活性药物通过皮肤时渗透速率的影响。
透皮治疗系统按其给药速率的控制类型可分为二大类系统控制和皮肤控制。对透皮速率很快而低剂量有效的活性药物来说，一般制成系统控制类型，活性药物从系统释放的速率是系统给药速率的限速步骤。对大多数活性药物来说，渗透通过皮肤的速率相对较慢，因此一般就属于皮肤控制类型。
大量现有技术重视的是用单一高分子聚合物组合低分子化合物，如促渗剂或增塑剂来促进活性药物的经皮吸收。用于说明的例子是欧州专利EP315218用含带有阳离子的丙烯酸酯聚合物作基质，加入具有药理作用的活性物质及添加剂如表面活性剂或增塑剂，制成药库层，然后与粘胶层复合，即制得透皮治疗系统。但这种透皮治疗系统容易出现促渗剂、低分子增塑剂向界面迁移现象，使压敏粘合剂的粘结力、剪切力下降，同时因促渗剂不受控的向界面迁移，也影响活性药物的透皮释放。
欧州专利EP0913445A1描述了一种用于透皮给药耐受促进剂的压敏粘合剂。通过采用N，N取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与均聚物Tg在-90-0℃的丙烯酸烷基酯单体和均聚物Tg在0-250℃的单体共聚来改善压敏粘合剂对促进剂的耐受性。在不降低压敏粘合剂力学性能的基础上提高促进剂的用量来改进活性药物的透皮速率。但这种透皮治疗如果装载的药量超过一定量，会使系统的力学平衡受到破坏。
目前也有用两种聚合物组合的技术来改善活性药物的经皮吸收。如专利CN1088778A中提到了一种基于溶度参数的活性药物释放系统和改变活性药物饱和浓度的方法。该方法中提到互溶不同溶度参数的聚合物，调整用于皮肤的透皮组合物中活性药物的饱和浓度，来调整活性药物从组合物及通过皮肤的释放速度，同时保持可接受的抗切变，粘着和剥离粘合性能。但这种透皮治疗系统的生产工艺较复杂，系统中的活性药物不太稳定，容易结晶析出，从而影响活性药物的透皮释放稳定性。
压敏粘合剂在透皮治疗系统中的作用是使给药系统与皮肤紧密贴合，还可以作为活性药物的储库或载体材料，可调节活性药物从系统中的释放速率。它们应该具有较好的生物相容性，对皮肤刺激性小，无过敏反应，具有很好的粘附力和内聚强度，化学性质稳定，对温度和湿气稳定，能容纳一定量的活性药物和促进剂而不影响系统的化学稳定性和粘附力，具有调节活性药物释放速率的作用。
压敏粘合剂有四个粘合性能，即初粘力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K，它们之间必须满足T＜A＜C＜K初粘力指涂有压敏粘合剂的材料和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力，用滚球斜坡停止法可测定初粘力。粘合力指用适当的压力和时间进行粘贴后压敏粘合剂粘制品和被粘表面之间所表现出来的抵抗界面分离的能力，一般用胶粘制品的180°剥离强度来度量。内聚力指胶粘剂本身的内聚力，一般用胶粘制品粘贴后抵抗剪切蠕变的能力即持粘力来度量。粘基力指胶粘剂与基材之间的粘合力，当180°剥离强度测试发生胶层和基材脱开时所测得的剥离强度，即为粘基力。
用于透皮治疗系统的粘合剂主要有丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡胶基粘合剂。大量现有技术提到了这三种粘合剂单一用于透皮治疗系统的情况。在日本活性药物协会第五次会议(1989年9月26日-28日)上，Okuni等人报告，对于含ISDN的膏药，比较丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡胶基粘合剂，这三种粘合剂的经皮吸收情况基本相当。在日本已审专利公告4-74329中，指出对于含ISDN的膏药，丙烯酸基粘合剂是各种类型的压敏粘合剂中特别优选的。
在透皮治疗系统中，常用丙烯酸基粘合剂作为基质。通过采用不同的软硬单体、官能单体及不同单体间的配比，可以聚合得到性能不同的粘合剂，满足不同透皮治疗系统的特殊要求。
由于可以根据实际需要来选择不同的丙烯酸单体及其比例来聚合丙烯酸基粘合剂，因此丙烯酸基粘合剂有比较大的溶度系数范围。
丙烯酸基粘合剂由于其具有比较宽的溶度系数范围，与许多活性药物有比较好的相容性，可以装载比较多的活性药物，但用单一的丙烯酸基粘合剂作为透皮治疗系统的基质，常常会出现如下问题1.装载的药量较少，否则系统的力学平衡受到破坏。
2.装载的药量较少，否则系统中的活性药物不稳定，容易结晶析出，从而影响活性药物透皮释放的稳定性。
3.容易出现促渗剂、低分子增塑剂向界面迁移现象，使粘合剂的粘结力、剪切力下降，同时因促进剂不受控的向界面迁移，也影响活性药物的透皮释放。
4.系统的热稳定性差。容易出现热流和冷流，使用时出现对皮肤的粘贴性差、拉丝、边缘溢胶及难取下等现象。
因此仍需要可用于透皮治疗系统的改进的粘合剂，保证系统的力学平衡，使用时不出现诸如对皮肤的粘贴性差、拉丝、边缘溢胶及难取下等现象。
人们一直在努力寻求改进的透皮治疗系统，能增大促进剂使用的种类和用量，同时避免出现因促进剂向界面迁移而产生不良现象；在不损害系统力学性能的基础上，能装载较多的活性药物；对皮肤的刺激、致敏等副作用小。更为重要的是，在保证上述优良性能的同时，系统中的活性药物仍能以需要的速率释放。

发明内容
本发明的一个目的是提供丙烯酸基粘合剂组合物。
本发明的另一个目的是提供所述丙烯酸基粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用。
本发明再一个目的是提供可用于透皮治疗系统的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种包含上述粘合剂组合物和药物组合物的透皮治疗系统。
本发明的又一个目的是提供所述透皮治疗系统的制备方法。
因此，本发明涉及丙烯酸基粘合剂组合物，其中包含至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
本发明还涉及所述丙烯酸基粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用。
本发明进一步涉及可用于透皮治疗系统的药物组合物，其中含有所述丙烯酸基粘合剂组合物和至少一种治疗有效量的活性药物，还可含有可任选的可药用促进剂和可任选的可药用添加剂。
本发明还涉及一种透皮治疗系统，为复合层形式，包括背衬支持层，具或不具粘性的药物储库层，和覆盖于药物储库层之上的保护层，其中所述药物储库层含有所述本发明可用于透皮治疗系统的药物组合物。
本发明还涉及所述透皮治疗系统的制备方法。
所述本发明丙烯酸基粘合剂组合物中的组分(A)由下列单体共聚而成(1)20％～80重量％的一种或多种均聚物Tg为-90～0℃丙烯酸烷基酯单体；(2)2％～50重量％的一种或多种均聚物Tg为0～250℃的单体；(3)0.1％～20重量％的一种或多种(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体，其中取代基团为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
(4)0.1％～15重量％的一种或多种至少包含一个活性氢官能团的丙烯酸类单体。
上述粘合剂组合物组分(A)(1)中的丙烯酸烷基酯单体，其烷基碳原子数不超过18个，优选烷基上有2-12个碳原子及其异构体的丙烯酸烷基酯。此类单体的含量优选40％～80重量％。
上述(2)中的单体优选醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸C1-10烷基酯，优选甲基丙烯酸C1-6烷基酯，特别优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。此类单体的含量优选5％～40重量％。
上述(3)中的(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体，N、N取代基团为H或含C1-12的烷基，优选C1-8烷基。此类单体的含量优选0.5％～15重量％。
上述(4)中的丙烯酸单体至少包含一个活性氢官能团，包括丙烯酸、α-甲基丙烯酸、羟乙基丙烯酸、(甲基)丙烯酸β-羟乙酯、(甲基)丙烯酸β-羟丙酯等，此类单体的含量优选0.2％～10重量％。
上述(1)中的单体主要提供共聚物的粘性，称为软单体。(2)中的单体主要提供共聚物的内聚强度，称为硬单体。(3)(4)中的单体使共聚物产生一定程度的交联，称为官能单体。
上述丙烯酸基粘合剂可采用溶液聚合、乳液聚合或接枝聚合的方法进行聚合。
在本发明丙烯酸基粘合剂组合物的组分(B)中，含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物是含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物。含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯包括甲基丙烯酸二甲胺基烷基酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基烷基酯等，这里的烷基碳原子数在1至8个之间，优选2至4个。其非限制性的实例有德国Rohm公司生产的EudragitE100、EudragitE PO、EudragitRL 100、EudragitRL PO、EudragitRS100、EudragitRS PO。
粘合剂组合物中含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)与含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物(B)的重量比为A∶B＝99∶1～1∶99，优选95∶5～5∶95，更优选90∶10～10∶90。
本发明的丙烯酸基粘合剂组合物具或不具压敏性。
在本发明的粘合剂组合物中，其中还可包含促进剂和添加剂，添加剂选自但不限于增粘剂如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素；增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯、油酸乙酯、枸橼酸三乙酯；润滑剂如二甲硅油、二氧化硅、凡土林、硅酸铝钙、液体石蜡、滑石粉。
在本发明可用于透皮治疗系统的药物组合物中，所述丙烯酸基粘合剂组合物的含量一般为药物组合物重量的0.1％～99.9％，优选1.0％～99.0％，更优选5.0％～95.0％，最优选10％～90％。
将本发明的丙烯酸基粘合剂组合物用于透皮治疗系统，能扩大促进剂使用的种类和用量，提高活性药物在系统中的装载量和分散状态，提高活性药物的透皮速率，降低系统对皮肤的刺激性和致敏性，平衡系统的力学性能，保证系统的稳定性。
在本发明中，术语“促进剂”是指可起到下列作用的物质包括但不限于，对活性药物的透皮促渗作用，对活性药物的增溶作用，对透皮治疗系统的增塑作用，或这些作用兼而有之。不同的透皮治疗系统可根据实际需要选择不同的促进剂种类、组合和用量，达到促渗、增溶或增塑的目的。
在本发明药物组合物中可包含多种类型的促进剂，主要包括(1)表面活性剂。包括阳离子、阴离子和非离子型表面活性剂。如吐温、司盘、苄泽、蔗糖酯、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂等。
(2)有机溶剂类。包括醇类、酯类、二甲亚砜及其同系物。醇类如乙醇、丙醇、丁醇、月桂醇等。酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙二酸二乙酯、丙二醇二乙酯等。多元醇类，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇等。二甲亚砜及其同系物如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、癸基甲基亚砜等。
(3)脂肪酸、脂肪醇及脂肪酸酯。脂肪酸和脂肪醇主要指8～16个碳原子的饱和长链及不饱和脂肪酸和醇。如油酸、乳酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、月桂酸、月桂醇、肉豆蔻酸异内酯等。
(4)氮酮类化合物及吡咯酮衍生物。如月桂氮酮，α-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、5-甲基吡咯酮、1，5-二甲基吡咯酮、N-乙基吡咯酮、5-羧基吡咯酮等。
(5)角质保湿与软化剂。如尿素、尿囊素、水杨酸等。
(6)萜烯类。如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等。
一般地，选用何种类型的促进剂将主要根据具体的活性药物性质以及所需的活性药物释放速率来决定。所述促进剂的分子量为20～20000。促进剂在药物组合物中的含量一般为0.5％～80重量％，优选0.5％～70重量％，更优选1.0％～60重量％。
本发明中的药物组合物，其中促进剂与粘合剂组合物的重量比为0∶100～99∶1，优选1.0∶99.0～95∶5，更优选2.0∶98.0～90∶10。
本发明中所使用的“药物”，是希望包含最广的范围，即包含治疗上、预防上和/或药理上或生理上有利的活性物质或其组合物，这些活性物质给药至活的生物体时可产生所希望达到、且一般为有益的效用。
要注意的是，活性药物可单独使用或是以两种或多种活性药物组合的形式加以使用。
适用于本发明的典型活性药物包括，但不限于1.心血管系统疾病治疗剂，包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、吲达帕胺、比索洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、依那普利、贝那普利、赖诺普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、哌唑嗪、特拉唑嗪、可乐定、甲基多巴、乌拉地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、硝苯地平、地尔硫、氢溴酸东莨菪碱；2.麻醉药如利多卡因、丁卡因、达克罗宁、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、罗吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯甲醇。
3.催眠药与镇静药如。催眠药与镇静药，包括苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、地西泮、氯氮、硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、替马西泮、劳拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格鲁米特、甲丙氨酯、苯丙氨酯、氯美扎酮；
4.镇痛药，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲马多、纳洛酮、纳曲酮、罗通定、苯噻啶、丁丙诺啡、4-联苯乙酸；5.精神障碍治疗药，包括氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、可乐定、氟奋乃静癸酸酯、硫利达嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、马普替林、异卡波肼、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、丁螺环酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；6.呼吸系统疾病治疗药物，包括镇咳药可待因、右美沙芬、喷托维林、苯丙哌林、那可丁。平喘药如氨茶碱、茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、麻黄碱、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、氯丙那林、克仑特罗、妥洛特罗、特布他林、丙卡特罗、二氧丙嗪、色甘酸钠、酮替芬；7.利尿药，如苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺内酯、阿米洛利；8.抗组胺药，包括异丙嗪、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、美克洛嗪、苯海拉明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、赛庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯环利嗪、特非那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富马酸酮替芬、曲尼司特、去氯羟嗪、阿伐斯汀；9.雄激素，包括甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、十一酸睾酮；10.雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、己烯雌酚、普瑞马林、替勃龙和氯烯雌醚；11.孕激素，包括孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地孕酮；12.皮肤疾病治疗药物，包括丁酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、丙酸氯倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、环吡酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克罗米通、伐昔洛韦、喜树碱。
本发明的药物组合物中，其中含0.1％～99.9重量％的本发明的丙烯酸基粘合剂组合物，优选1.0％～99.0重量％，更优选5.0％～95.0重量％，最优选10％～90重量％；0.05％～60重量％，优选0.1％～50重量％，更优选0.2％～45重量％的活性药物(C)；0％～80重量％，优选0.5％～70重量％，更优选1.0％～60重量％的可药用促进剂(D)；0％～20重量％，优选0.5％～15重量％的可药用添加剂(E)。
本发明的药物组合物用于透皮治疗系统。在本发明的透皮治疗系统中，活性药物可以不同的形式存在，这主要取决于哪种形式可以得到最佳的透皮性能。因此，对活性药物而言，可以是其酸、碱基的形式，也可以是盐的形式，或者为任何药理上可接受的衍生物形式，或分子复合物形式。
在所述系统中加入的活性药物量主要是根据所选用的特定活性药物所需达到的治疗效果，透皮治疗系统所提供的治疗时间的长短来决定。同时还得考虑透皮治疗系统的安全性、稳定性、力学性能的平衡及活性药物的生物利用度等方面的因素。一般地，活性药物在系统中的含量为0.05％～60％(重量)，优选0.10％～50％，更优选0.2％～45％。
本发明药物组合物中还可以进一步加入各种药用添加剂选自但不限于抗氧化剂如亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、酒石酸、依地酸二钠；遮光剂如钛白粉、碳黑；矫味剂与矫臭剂如薄荷油、环糊精、玫瑰油；着色剂如枸橼黄、氧化铁黑、百草霜；稀释剂如微晶纤维素、氢氧化铝、交联聚维酮；防腐剂如氧化锌、异丙醇、麝香草酚以及其它公知的用于透皮治疗系统的添加剂。
以本发明的粘合剂组合物为基质制备的透皮治疗系统，包括0.05％～60％的活性药物(C)，优选0.1％～50％，更优选0.2％～45％；0.5～95％的至少一种含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯聚合物(A)，优选5～90％，更优选10～85％；0.5％～95％的至少一种含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)，优选2％～90％，更优选5％～85％；其中A和B的比例范围为A∶B＝99∶1～1∶99，优选A∶B＝95∶5～5∶95，更优选A∶B＝90∶10～10∶90；0％～80％的可药用促进剂(D)，优选0.5％～70％，更优选1.0％～60％；0％～20％的可药用添加剂(E)，优选0.5％～15％。
本发明的透皮治疗系统结构方面，丙烯酸基粘合剂组合物可以作为透皮治疗系统的粘胶层部分，它可以含活性药物或不含活性药物，可以与其它任何形式的药物储库层组合使用。丙烯酸基粘合剂组合物也可以作为透皮治疗系统的药物组合物部分，它可以有压敏粘合性，也可以不具有压敏粘合性。药物储库层可以是单层，也可以是多层复合的形式。丙烯酸基粘合剂组合物作为药物组合物部分，可以与其它作何形式的粘胶层组合使用。具体结构比如背衬层、药物储库层、控释膜、粘胶层(含少量活性药物或不含药)和保护层(结构示意图见附图1)；背衬层、药物储库层、控释粘胶层(含少量活性药物或不含药)和保护层(结构示意图见附图2)；背衬层、粘胶剂骨架/药物储库层、保护层(结构示意图见附图3)；背衬层、高含量活性药物层、中含量活性药物层、低含量活性药物层和保护层(结构示意图见附图4)等。
背衬材料在现有技术中是已知的，可以包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金属箔、无纺纤维、布、上述物质组成的复合薄层以及商业上可得到的薄层。通常背衬材料的厚度为2-2000μm。
保护层在现有技术中也是已知的，一般可根据膜材和压敏粘合剂的类型选择聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等分子量适中，不含极性基团的聚合物膜材，也可使用表面经石蜡和甲基硅油处理过的光滑纸类。
本发明的透皮治疗系统可根据需要制成各种形状和尺寸，其表面积可为0.1-800cm2，优选0.5-500cm2，更优选1.0-150cm2。
本发明透皮治疗系统的形式通常为贴剂形式，也可以为擦剂、喷雾剂、软膏剂和硬膏剂形式。
本发明的透皮治疗系统可采用本领域已知的技术制备。例如，通过将至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和合适溶剂混合(这里的混合指系统中的不同聚合物之间没有化学反应。当然，这里的混合也包括选择合适的组分(A)和组分(B)、A和B之间的比例以及合适的溶剂以得到想要的结果)，然后根据实际需要选择合适的促进剂和添加剂，将系统中的各主体成份如聚合物、活性药物、促进剂及添加剂混合均匀。在制备本发明的透皮治疗系统时，可采用易挥发的溶剂(这里所提到的溶剂也包括混合溶剂)，然后用公知的技术进行涂布，再蒸发除去溶剂，最后根据系统具体的结构，将各层复合形成最终的透皮治疗系统。
合适的挥发性溶剂包括但不限于醇类，如乙醇、异丙醇等，芳香烃类溶剂如甲苯、二甲苯等，脂肪族烃类如环己烷、己烷、庚烷等，酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等，酮类如丁酮、丙酮等。或者上述溶剂的混合物。
本发明透皮治疗系统的制备方法，包括但不限于下列步骤(1)将适量组分(A)、组分(B)和溶剂充分混合均匀制成聚合物胶液，(2)将可任选的的促进剂(D)和药用添加剂(E)加到聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，(3)将活性药物(C)加到所得聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，其中任选通过加入不同量的活性药物(C)形成具有不同药物浓度的胶液，(4)将所得混合胶液以适宜的厚度，涂布到背衬支持层或保护层上，(5)在合适的温度下将涂层干燥，驱除挥发性的溶剂，(6)将各层复合制得复合产物，(7)将所述复合产物模切成合适的形状和尺寸，装入包装袋中。
上述步骤的顺序、各组分的用量、搅拌或混合的时间都是可以改变的，这取决于配方中所使用的聚合物性质、活性药物、促进剂和其它添加剂，可以根据需要用现有技术调整这些因素，从而得到所期望的产品。
本发明的改进的透皮治疗系统，能增大促进剂使用的种类和用量，同时避免出现因促进剂向界面迁移而产生不良现象；在不损害系统力学性能的基础上，能装载较多的活性药物；对皮肤的刺激、致敏等副作用小。更为重要的是，在保证上述优良性能的同时，系统中的活性药物仍能以需要的速率释放。


附图1为复合膜型透皮治疗系统的制备工艺流程。
附图2为本发明复合膜型透皮治疗系统示意图(图中1-背衬支持层，2-药物储库层，3-控释膜，4-粘胶层，5-保护层)。
附图3为本发明粘胶层控释型透皮治疗系统示意图(图中1-背衬支持层，2-药物储库层，4-控释粘胶层，5-保护层)。
附图4为本发明粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统示意图(图中1-背衬支持层，2-粘胶剂骨架/药物储库层，5-保护层)。
附图5为本发明多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统示意图(图中1-背衬支持层，21-高含量药物储库层，22-中含量药物储库层，24-低含量药物储库层，5-保护层)。
附图6为E100的含量对本发明的丙烯酸基粘合剂组合物持粘力的影响曲线图。
附图7为促进剂用量对本发明的丙烯酸基粘合剂组合物持粘力的影响曲线图(1-比较例为PSA-10-K，2-实施例为本发明的粘合剂组合物)。
附图8为本发明的可乐定复合膜型透皮治疗系统的体外透皮性能(系列1-实施例为本发明的可乐定复合膜型透皮治疗系统，系列2-比较例为Catapress-TTS)。
附图9为本发明的尼群地平粘胶层控释型透皮治疗系统的体外透皮性能(1-比较例，2-实施例为本发明的粘胶层控释型透皮治疗系统)。
附图10为本发明的妥洛特罗多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统的体外透皮性能(1-比较例，2-实施例为本发明的多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统)。
实施例下面通过实施例对本发明进行举例说明，但必须指出的是，这些实施例对本发明范围并不构成任何限制。除非另有说明，实施例中的份数、百分数和比例都按重量计。
1.含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物的性质按下列聚合工艺制备的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)名称为PSA-8-K(为比较例，不含酰胺类官能单体)、PSA-9-K、PSA-10-K、PSA-11-K、PSA-12-K、PSA-13-K、PSA-14-K、PSA-15-K、PSA-16-K。
聚合工艺将软硬单体及适量溶剂加到反应罐中，将引发剂(过氧化苯甲酰)、官能单体及适量溶剂加到滴液漏斗中，在氮气氛下开始加热搅拌，到72℃时开始滴加，关氮气。维持反应温度在72-78℃，引发剂滴加液在3小时内滴完，再保温2小时，保温温度为75-80℃，冷却后过滤出料。
(1)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)表1含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)的单体组成

注1.所得胶液的固含量为30±1％。
2.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
3.丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸正丁酯、二异丙基丙烯酰胺、α-甲基丙烯酸为北京东方化工厂生产，为化学纯。丙烯酰胺及二异丙基丙烯酰胺为北京益利精细化学品有限公司生产，为化学纯。醋酸乙烯酯为北京有机化工厂生产，为化学纯。过氧化苯甲酰为北京化工厂生产，为分析纯。
(2)共聚物(A)的力学性能表2 共聚物(A)的力学性能

注1.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)进行的。
2.对热流、冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶。
3.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
4.初粘力的测试根据GB4852-84进行(滚球斜坡停止法)。
5.热流是将贴片在50℃，环境湿度下存放24小时。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
从表2可看出，由于比较例(PSA-8-K)不含酰胺类官能单体，PSA-9-K中官能单体丙烯酰胺的含量低，而PSA-10-K、PSA-11-K中丙烯酰胺含量为3.8％、7.5％，导致比较例、PSA-9-K与PSA-10-K、PSA-11-K之间的持粘力有较大差别，这主要是由于官能单体丙烯酰胺的存在，使共聚物分子之间产生了一定程度的交联，使其内聚强度和粘合性能得到明显的提高，表现为PSA-10-K、PSA-11-K的持粘力比PSA-9-K及比较例高。PSA-12-K中的硬单体含量比较高(34.8％)，共聚物的玻璃化温度也较高，所得共聚物的持粘力也比较高。从实施例5可看出采用二异丙基丙烯酰胺作为官能单体，所得共聚物的持粘力与用丙烯酰胺作官能单体时相近。从实施例6可看出，丙烯酰胺的含量到一定程度后，共聚物持粘力就趋于一个极大值，再继续增加丙烯酰胺含量，共聚物的持粘力几乎不再增加。从实施例7可看出，用甲基丙烯酸正丁酯作硬单体，共聚物的持粘力略有增加。从实施例8可看出，增加α-甲基丙烯酸的百分含量(6.2％)，将丙烯酰胺的百分含量维持在低的范围(0.5％)时，共聚物的持粘力也明显比比较例高。从上表可看出，除PSA-9-K外，其它实施例的热流和冷流情况相差不大。
2.本发明的丙烯酸基粘合剂组合物的力学性能(一)表3 不同的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)与E100组成的丙烯酸基粘合剂组合物的力学性能

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
3.对热流、冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶。
4.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
5.热流是将贴片在50℃，环境湿度下存放24小时。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
7.EUDRAGITE100(RS100)为德国Rohm公司生产。
从表3可看出，比较例2中虽然含有20％的E100，但与实施例相比，其持粘力仍较小。实施例中除PSA-9-K外，PSA-10-K、PSA-11-K、PSA-12-K、PSA-13-K、PSA-14-K、PSA-15-K、PSA-16-K与E100的粘合剂组合物的持粘力相差不大，这主要是由于共聚物(A)中的官能团能与E100形成较强的氢键及一定程度的物理交联，因此持粘力相当。
下面我们更多的用PSA-10-K进行粘合剂组合物、药物组合物及透皮治疗系统性能的研究是基于上述含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)与E100的粘合剂组合物的持粘力相当，以及PSA-10-K目前为一成熟商品。
3.本发明的丙烯酸基粘合剂组合物的力学性能(二)表4 PSA-10-K与不同百分含量的E100组成的粘合剂组合物的力学性能

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
3.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
4.对热流、冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶。
5.热流是将贴片在50℃，环境湿度下存放24小时。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
不同含量的E100对粘合剂组合物持粘力的影响情况见附图6。
从附图6可看出，在PSA-10-K中加入E100后，粘合剂组合物的持粘力(内聚强度)比单一的PSA-10-K高，随着E100比例的提高，持粘力(内聚强度)也随着提高。
因实验条件所限，未进行E100百分含量高于50％的持粘力实验，因此时的粘合剂组合物几乎没在初粘性，在目前的实验条件下无法进行持粘力测试。
从表5及附图7可看出，在丙烯酸基粘合剂组合物中加入促进剂后，其持粘力下降，但下降的幅度不大。丙烯酸基粘合剂组合物对促进剂的耐受性明显比单一聚合物好。粘合剂组合物中PSA-10-K含量高，玻璃化温度较低，初粘性好。粘合剂组合物中E100含量高，玻璃化温度升高，内聚强度也随着提高，表现为持粘力好。加入E100后，粘合剂组合物的耐热性能有比较明显的提高。
5.含本发明的丙烯酸基粘合剂组合物的药物组合物的力学性能表6 不同载药量的药物组合物的力学性能

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
3.ISDN为硝酸异山梨酯。促进剂为AZONB∶IPM＝1∶2。IPM为肉豆蔻酸异丙酯(浙江海盐精细化工有限公司)。
4.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
5.对有无结晶的判断测试是六个月后通过透射光在50倍的显微镜下进行。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
7..对冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶从表6的比较例11、12会发现一个明显的现象，在单一聚合物及单一聚合物作基质的药物组合物中加入促进剂和活性药物后，药物组合物的持粘力急剧下降，即内聚强度急剧下降。通过实施例发现，含丙烯酸基粘合剂组合物的药物组合物中由于含有RS100，RS100和PSA-10-K形成的粘合剂组合物，具有较高的内聚强度，而且药物组合物的玻璃化温度较高，因此含丙烯酸基粘合剂组合物的药物组合物的内聚强度比单用PSA-10-K作基质时高。从实施例28、29、30、31、32可看到，随着ISDN用量的增加，虽然药物组合物的内聚强度不断下降，但仍比用单一的聚合物(A)作药物组合物的基质时高许多。用丙烯酸基粘合剂组合物作基质的药物组合物进行持粘力测试时，其破坏形式多为被粘物与药膜之间的界面破坏。
6.含丙烯酸基粘合剂组合物的药物组合物中组分(B)不同百分含量时的力学性能表7 本发明的药物组合物中组分(B)不同百分含量时的力学性能

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
3.NIF为硝苯地平。实施例的促进剂为AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。PG为丙二醇(天津化学试剂有限公司)。比较例13、14的促进剂为DEM∶PG＝3∶1。
4.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
5..对有无结晶的判断测试是六个月后通过透射光在50倍的显微镜下进行。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
7..对冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶从表7可看出，当药物组合物的载药量和促进剂的百分含量保持一定时，随着粘合剂组合物中E100百分含量的升高，药物组合物的持粘力(内聚强度)也随着提高，同时几乎没有观察到冷流现象。
7.含丙烯酸基粘合剂组合物的药物组合物中促进剂不同种类和百分含量时的力学性能表8 不同促进剂种类和百分含量对药物组合物力学性能的影响

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
3.NIF为硝苯地平。ASA为阿司匹林。OA为油酸(天津化学试剂一厂生产)。实施例37中还含有1％的添加剂(酒石酸，长沙有机试剂厂生产)。
4.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
5.对有无结晶的判断测试是六个月后通过透射光在50倍的显微镜下进行。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
7.对冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶从比较例14、15及实施例35，比较例16和实施例37可看出，用丙烯酸基粘合剂组合物作药物组合物的基质，在药物组合物力学性能满足实际要求的基础上，可以扩大促进剂的种类范围和用量。
8.用本发明的丙烯酸基粘合剂组合物作基质，含复方药物的药物组合物的力学性能表9 用丙烯酸基粘合剂组合物作基质，含复方药物的药物组合物的力学性能

注1.表中玻璃化温度按Fox公式计算而得。
2.持粘力的测试根据GB/T4851-1998进行。
3.Pr为普萘洛尔。
4.对有无结晶的判断测试是用透射光在50倍的显微镜下进行。
5.对力学性能的评价是以PET(聚酯材料)为背衬，制成200μ的粘胶层(干基)而进行的。
6.冷流是将贴片在环境条件下贮放6个月。
7.对冷流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶。
对含复方药物的药物组合物来说，由于不同活性药物具有不同的物化性质，对药物组合物的内聚强度的破坏程度不一样。如上表所示，Pr对药物组合物内聚强度的破坏程度比NIF大，在单一聚合物作基质的药物组合物中，如果Pr填充量达到一定值，使药物组合物的内聚强度受到强烈的破坏，药物组合物不具有实际使用价值。但用丙烯酸基粘合剂组合物作基质时，通过增加E100(RS100)在药物组合物中的含量，提高药物组合物的内聚强度，来克服这一困难。
9.含本发明的丙烯酸基粘合剂组合物和药物组合物的粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统活性药物的透皮速率表10 粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统活性药物的透皮速率

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.Pr为普萘洛尔，LDC为利多卡因。
3.ISDN系统所用促进剂为AZONE∶IPM＝1∶2。Pr系统所用促进剂为AZONE∶DEM∶PG＝1∶2∶2。LDC系统所用促进剂为AZONE∶DEM∶PG＝1∶1∶3。NIF系统所用促进剂为AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。
4.粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统制备工艺在一容器内先将E100(RS100)溶于乙酯或与乙醇的混合溶剂，然后分别加入促进剂、活性药物和PSA-10-K混合均匀，以一定的厚度涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。在50℃、80℃下将药物储库层(2)分别干燥0.5小时，将保护层(5)复合到药物储库层上。然后制成10cm2的贴片。
从表10的比较例和实施例可看出，虽然比较例和实施例的载药量一样，但比较例活性药物的稳态透皮速率明显小于实施例。
10.不同百分含量的促进剂对本发明的粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统活性药物透皮速率的影响表11 促进剂用量对粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统活性药物透皮速率的影响

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下用10cm2的贴片进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.所用促进剂为AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。
3.粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统的制备工艺同表10所示系统的制备工艺。
从表11可看出，当系统的载药量为5％、10％、15％时，实施例与比较例中活性药物的稳态透皮速率之比从1.58、2.01到2.49，以粘合剂组合物为基质的系统其活性药物稳态透皮速率得到了明显的提高。在比较例中，活性药物在系统中达到饱和浓度后，增加系统中填充的活性药物量，活性药物以结晶形式存在，其稳态透皮速率提高较小。但在粘合剂组合物为基质的系统，通过增加E100和促进剂的用量，使系统中的活性药物一直保持无定形的分子分散状态，从而随着系统载药量的提高，活性药物的稳态透皮速率也显著提高。
11.用本发明的丙烯酸基粘合剂组合物作基质，含复方药物的粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统活性药物的透皮速率表12 粘胶剂骨架/药物储库型复方透皮治疗系统活性药物的透皮速率

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下用10cm2的贴片进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.NIF+Pr系统所用促进剂为AZONE∶IPM∶DEM＝1∶1∶2。ISDN+Pr3.复方粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统制备工艺同表10所示系统的制备工艺。
从表12的比较例和实施例可看出，在以粘合剂组合物为基质的系统，可以根据实际需要对透皮治疗系统的复方活性药物含量方便地进行调节以满足实际治疗要求，同时也保证系统的力学性能不受明显的影响。
12.本发明的复合膜型透皮治疗系统活性药物的透皮速率可乐定透皮治疗系统为五层结构，背衬层、药物储库层、控释膜、粘胶层和保护层。其中粘胶层为PSA-10-K与E100的组合物，且含少量药物。整个系统不含促进剂。有效治疗期为7天。
表13 可乐定复合膜型透皮治疗系统的透皮速率

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.实施例54具体配方粘胶层中Clonidine占2.5％，PSA-10-K占77.5％，RS100占20％。
药物储库层中Clonidine占15％，PSA-10-K占85％。
3.复合膜型透皮治疗系统的制备工艺药物储库层(2)-在一容器内将可乐定和PSA-10-K混合均匀，涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。粘胶层(4)-在一容器内先将RS100溶于乙酯，加入可乐定和PSA-10-K混合均匀，涂在硅化处理的防粘纸(5)上。在50℃、80℃下将药物储库层(2)和粘胶层(4)分别干燥0.5小时，将50um厚的EVA控释膜(3)复合到粘胶层(4)上，然后将药物储库层(2)复合到EVA膜(3)上。
4.对热流的评价是将粘胶层制成30cm2的圆片进行的。其中5-表示边缘明显出现溢胶，4-表示边缘出现溢胶，3-表示边缘出现少量溢胶，2-表示边缘出现零星溢胶，1-表示边缘未出现溢胶。
5.热流是将贴片在50℃，环境湿度下存放24小时。
比较例与实施例具体的透皮速率见附图7。
从附图8可看出，比较例32和实施例54在7天的时间内透皮治疗系统单位面积的体外透皮渗透累积量与时间成线性比例关系，为零级释放。比较例和实施例的稳态透皮速率分别为3.11和4.30ug·cm- 2·h-1。由于实施例5 4的稳态透皮速率较高，于是可以用较小的面积达到比较例同样的疗效。由于实施例的粘胶层采用粘合剂组合物，其热流现象明显比比较例轻。
13 本发明的粘胶层控释型透皮治疗系统活性药物的透皮速率表14 粘胶层控释型透皮治疗系统的组成

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下用10cm2的贴片进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.NIP-尼群地平。
2.比较例的促进剂为AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1，实施例粘胶层的促进剂为AZONE∶IPM＝2∶3，实施例药物储库层的促进剂为AZONE∶IPM∶DEM＝1∶1∶3。
3.粘胶层控释型透皮治疗系统的制备工艺药物储库层(2)-在一容器内先将RS100溶于乙酯，然后分别加入促进剂、尼群地平和PSA-10-K混合均匀，涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。粘胶层(4)-在一容器内先将RS100溶于乙酯，然后分别加入促进剂和PSA-10-K混合均匀，涂在硅化处理的防粘纸(5)上。在50℃、80℃下将药物储库层(2)和粘胶层(4)分别干燥0.5小时，将粘胶层(4)复合到药物储库层(2)上。然后制成10cm2的贴片(20mg/10cm2)。
比较例与实施例具体的体外透皮情况见附图9比较例为粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统，从附图9可看出，在前12个小时，比较例的透皮速率比实施例快，前24小时比较例的稳态透皮速率为3.53ug·cm-2·h-1，药物近似以线性速率透皮释放，但24小时后，药物的释放明显偏离线性。实施例为粘胶层限速型透皮治疗系统，虽然前12小时的透皮速率比比较例略慢，但前24小时药物的稳态透皮速率为4.51ug·cm-2·h-1，比比较例高。在72小时的时间内，药物一直以近似线性速率透皮释放，药物的平均稳态透皮速率为3.61ug·cm-2·h-1。说明作为粘胶层的粘合剂组合物的确起到了控制药物释放的作用。
14.本发明的多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统活性药物的透皮速率表15 多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统的组成

注1.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下用2mg/5cm2的贴片进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
2.TBR-妥洛特罗。
3.促进剂为AZONE∶∶DEM∶DDC＝1∶3∶1，DDC-为月桂醇。
4.多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统的制备工艺药物储库层(2)-在容器内先将E100溶于乙酯，然后分别加入促进剂、妥洛特罗和PSA-10-K混合均匀，高含量药物组合物(21)涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。中含量药物储库层(22)和低含量药物储库层(24)涂在硅化处理的防粘纸(5)上。在50℃、80℃下将三层药物储库层分别干燥0.5小时，先将中含量药物储库层(22)复合到高含量药物储库层(21)上，然后将低含量药物储库层(24)复合到中含量药物储库层(22)上。再后制成5cm2的贴片(2mg/5cm2)。
5.比较例商品为日本Hokuriku Seiyaku公司开发生产。
比较例与实施例具体的体外透皮情况见附图10比较例为粘胶剂骨架/药物储库型透皮治疗系统，从附图10可看出，在前8小时，比较例的透皮速率比实施例快，前12小时比较例的稳态透皮速率为10.56ug·cm-2·h-1，药物近似以线性速率透皮释放，但12小时后，药物的释放明显偏离线性，透皮速率越来越低。实施例为多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统，虽然前8小时的透皮速率比比较例慢，但在24小时的时间内，药物一直以近似线性速率透皮释放，药物的平均稳态透皮速率为10.09ug·cm-2·h-1，线性相关性R2为0.991。说明多层粘胶剂/药物储库型透皮治疗系统能够以近似线性的速率释放药物，从而达到控释药物的目的。
15.相关品种的透皮性能比较表16 相关品种的透皮性能

1.为日本Franol-type生产。
2.为上海卫生材料厂生产。
3.为本发明实施例。
4.为本发明实施例。
5.为美国Alza公司的Catapress-TTS。
6.为本发明实施例。
7.上表的透皮实验数据是以单室Frans池为扩散池，以豚鼠腹部皮肤为阻力膜，以水为接受液，非累积方式取样，在温度32℃，转速为120分钟/转的实验条件下进行体外透皮实验后通过高效液相色谱测得。
从表16比较例35和实施例41、比较例36和实施例55、比较例32和实施例54可看出，用粘合剂组合物作为基质的透皮治疗系统，通过提高系统单位面积的载药量，用较小面积可以达到较大面积同样的稳态透皮速率，从而降低系统对皮肤的刺激性和致敏性。
15.含丙烯酸基粘合剂组合物的透皮治疗系统对皮肤的刺激性和致敏性。
表16 相关透皮治疗系统对皮肤的刺激性和致敏性

注1.皮肤刺激性强度评价标准为0～0.49为无刺激性。0.5～2.99为轻度刺激性。3.0～5.99为中度刺激性。6.0～8.00为强刺激性。
2.皮肤致敏性评价标准为“中国新药(西药)临床及临床前研究指导原则的汇编，1993版(206-208)”。
3.为日本Franol-type生产。
4.为本发明的实施例。
5.为比较例，以PSA-10-K为透皮治疗系统基质。
6.为本发明的实施例。
从表16可看出，实施例对皮肤的刺激性和致敏性比对应的比较例低。由于采用粘合剂组合物为透皮治疗系统基质，可以装载较多的活性药物，提高了活性药物的透皮速率，在满足治疗需求的前提下，可将系统的面积减小，从而减轻对皮肤的刺激性和致敏性。
权利要求
1.丙烯酸基粘合剂组合物，其中包含至少一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一种组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物.
2.根据权利要求1的粘合剂组合物，其中所述组分(A)由下列单体共聚而成(1)20％～80重量％、优选40％～80重量％的一种或多种均聚物Tg为-90～0℃的丙烯酸烷基酯单体；(2)2％～50重量％、优选5％～40重量％的一种或多种均聚物Tg为0～250℃的单体；(3)0.1％～20重量％、优选0.5％～15重量％的一种或多种(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体，其中取代基团为C1-12烷基，优选C1-8烷基；(4)0.1％～15重量％、优选0.2％～10重量％的一种或多种至少包含一个活性氢官能团的丙烯酸类单体。
3.根据权利要求2的粘合剂组合物，其中所述组分(A)中，所述丙烯酸烷基酯单体(1)中的烷基是直链或支链含碳原子数不超过18个、优选2-12个的烷基。
4.根据权利要求2或3的粘合剂组合物，其中所述组分(A)中，所述均聚物Tg为0～250℃的单体(2)选自醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸C1-10烷基酯，优选甲基丙烯酸C1-6烷基酯，特别优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。
5.根据权利要求2-4之任一项的粘合剂组合物，其中所述组分(A)中，所述包含活性氢官能团的丙烯酸类单体(4)选自丙烯酸、甲基丙烯酸、羟乙基丙烯酸、(甲基)丙烯酸β-羟乙酯、(甲基)丙烯酸β-羟丙酯。
6.根据权利要求2-5之任一项的粘合剂组合物，其中所述组分(B)为含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中所述含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基烷基酯、(甲基)丙烯酸氯化三甲胺基烷基酯，其中所述的烷基碳原子数在1至8个之间，优选2至4个。
7.根据权利要求6的粘合剂组合物，其中所述组分(B)选自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的1∶2∶1共聚物和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的1∶2∶0.2或1∶2∶0.1共聚物。
8.根据权利要求1-7之任一项的粘合剂组合物，其中组分(A)与组分(B)的重量比为99∶1～1∶99，优选95∶5～5∶95，更优选90∶10～10∶90。
9.根据权利要求1-8之任一项的粘合剂组合物，其中还包含添加剂，选自增粘剂，增塑剂，润滑剂。
10.根据权利要求1-9之任一项的丙烯酸基粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用。
11.透皮治疗系统用药物组合物，其中含有权利要求1-9之任一项的粘合剂组合物，至少一种治疗有效量的活性药物(C)、可任选的可药用促进剂(D)和可任选的可药用添加剂(E)。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中含0.1％～99.9重量％，优选1.0％～99.0重量％，更优选5.0％～95.0重量％，最优选10％～90重量％的所述粘合剂组合物；0.05％～60重量％，优选0.1％～50重量％，更优选0.2％～45重量％的所述活性药物；0％～80重量％，优选0.5％～70重量％，更优选1.0％～60重量％的所述可药用促进剂；0％～20重量％，优选0.5％～15重量％的所述可药用添加剂。
13.根据权利要求11或12的药物组合物，其中所述促进剂的分子量为20～20000，选自表面活性剂，有机溶剂类，包括醇类，多元醇类，酯类，二甲亚砜及其类似物，脂肪酸、脂肪醇及脂肪酸酯，氮酮类化合物及吡咯酮衍生物，尿素，水杨酸，萜烯类化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述促进剂选自月桂氮酮，肉豆蔻酸异内酯，丙二酸二乙酯、丙二醇二乙酯，乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，月桂酸、月桂醇、肉豆蔻醇，薄荷醇，油酸，乳酸，肉豆蔻酸，尿素，水杨酸。
15.根据权利要求11-14之任一项的药物组合物，其中促进剂与粘合剂组合物的重量比为0∶100～99∶1，优选1∶99～95∶5，更优选2∶98～90∶10。
16.根据权利要求11-15之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自心血管系统疾病治疗药物、麻醉药、催眠药与镇静药、镇痛药、精神障碍治疗药物、解热镇痛药及抗痛风药、呼吸系统疾病治疗药物、利尿药、抗组胺药、肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素、皮肤疾病治疗药物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述活性药物选自心血管系统疾病治疗药物，包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米，吲达帕胺、比索洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、依那普利、贝那普利、赖诺普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、哌唑嗪、特拉唑嗪、可乐定、甲基多巴、乌拉地尔、肼屈嗪、双肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、硝苯地平、地尔硫、氢溴酸东莨菪碱；麻醉药，包括利多卡因、丁卡因、达克罗宁、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、罗吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯甲醇；催眠药与镇静药，包括苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、地西泮、氯氮、硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、替马西泮、劳拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格鲁米特、甲丙氨酯、苯丙氨酯、氯美扎酮；镇痛药，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲马多、纳洛酮、纳曲酮、罗通定、苯噻啶、丁丙诺啡、4-联苯乙酸；精神障碍治疗药，包括氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、可乐定、氟奋乃静癸酸酯、硫利达嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻吨、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、马普替林、异卡波肼、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、丁螺环酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；呼吸系统疾病治疗药物，包括镇咳药可待因、右美沙芬、喷托维林、苯丙哌林、那可丁。平喘药如氨茶碱、茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、麻黄碱、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、氯丙那林、克仑特罗、妥洛特罗、特布他林、丙卡特罗、二氧丙嗪、色甘酸钠、酮替芬；利尿药，如苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺内酯、阿米洛利；抗组胺药，包括异丙嗪、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、美克洛嗪、苯海拉明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、赛庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯环利嗪、特非那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富马酸酮替芬、曲尼司特、去氯羟嗪、阿伐斯汀；雄激素，包括甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、十一酸睾酮；雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、己烯雌酚、普瑞马林、替勃龙和氯烯雌醚；孕激素，包括孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、炔诺孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地孕酮；皮肤疾病治疗药物，包括丁酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、丙酸氯倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、联苯苄唑、环吡酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克罗米通、伐昔洛韦、喜树碱。
18.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自可乐定，硝酸异山梨酯，硝苯地平，尼群地平，普萘洛尔或其组合。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性药物为硝酸异山梨酯和普萘洛尔。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性药物为硝苯地平和普萘洛尔。
21.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性药物为尼群地平和普萘洛尔。
22.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性药物为硝苯地平和可乐定。
23.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性药物为尼群地平和可乐定。
24.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自利多卡因，丙胺卡因，罗吡卡因，布比卡因或其组合。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中所述活性药物为利多卡因和丙胺卡因。
26.根据权利要求24的药物组合物，其中所述活性药物为利多卡因和罗哌卡因。
27.根据权利要求24的药物组合物，其中所述活性药物为利多卡因和布比卡因。
28.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自氟哌啶醇和哌甲酯。
29.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自雌二醇，苯甲酸雌二醇，炔雌醇，炔诺酮，炔诺孕酮，左炔塔孕酮，醋酸甲地孕酮或其组合。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述活性药物为炔雌醇和左炔塔孕酮。
31.根据权利要求29的药物组合物，其中所述活性药物为炔雌醇和孕酮。
32.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自克仑特罗。
33.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自妥洛特罗。
34.根据权利要求11-17之任一项的药物组合物，其中所述活性药物选自4-联苯乙酸。
35.根据权利要求11-34的药物组合物，其中可药用添加剂选自抗氧化剂、遮光剂、矫味剂与矫臭剂、着色剂、稀释剂和防腐剂。
36.一种透皮治疗系统，其中含有权利要求11-35之任一项的药物组合物。
37.根据权利要求36的透皮治疗系统，为复合层形式，包括背衬支持层，具或不具粘性的药物储库层和覆盖于药物储库层之上的保护层，其中所述药物储库层含有权利要求11-35之任一项的药物组合物。
38.根据权利要求37的透皮治疗系统，其中还包含粘胶层，其中含有权利要求1-9之任一项的粘合剂组合物。
39.根据权利要求37或38的透皮治疗系统，其中还包含控释层。
40.根据权利要求39的透皮治疗系统，其中所述控释层含有权利要求1-9之任一项的粘合剂组合物。
41.根据权利要求37-40之任一项的透皮治疗系统，其中药物储库层为双层或多层。
42.根据权利要求41的透皮治疗系统，其中各药物储库层中的药物具有浓度梯度。
43.根据权利要求36-41的透皮治疗系统，其中包括0.05％～60重量％的活性药物(C)，优选0.1％～50重量％，更优选0.2％～45重量％；0.5～95重量％的至少一种含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯聚合物(A)，优选5～90重量％，更优选10～85重量％；0.5％～95重量％的至少一种含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)，优选2％～90重量％，更优选5％～85重量％；其中A和B的比例范围为A∶B＝99∶1～1∶99，优选A∶B＝95∶5～5∶95，更优选A∶B＝90∶10～10∶90；0％～80重量％的促进剂(D)，优选0.5％～70重量％，更优选1.0％～60重量％；0％～20重量％添加剂(E)，优选0.5％～15重量％。
44.根据权利要求37-43之任一项的透皮治疗系统，其中背衬支持层和保护层由对药物不通透的柔软材料制成，所述背衬支持层的材料选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金属箔、无纺纤维、布、上述物质组成的复合薄层以及商业上可得到的薄层，所述保护层的材料选自聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚碳酸酯等分子量适中、不含极性基团的聚合物膜材及表面经石蜡和甲基硅油处理过的光滑纸类。
45.根据权利要求36-44之任一项的透皮治疗系统，它为透皮贴剂形式。
46.根据权利要求36的透皮治疗系统，它为擦剂、喷雾剂、软膏剂或硬膏剂形式
47.权利要求37-46之任一项的透皮治疗系统的制备方法，包括下列步骤(1)将适量组分(A)、组分(B)和溶剂充分混合均匀制成聚合物胶液，(2)将可任选的的促进剂(D)和药用添加剂(E)加到聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，(3)将活性药物(C)加到所得聚合物胶液中，搅拌直至充分混合均匀，其中任选通过加入不同量的活性药物(C)形成具有不同药物浓度的胶液，(4)将所得混合胶液以适宜的厚度，涂布到背衬支持层或保护层上，(5)在合适的温度下将涂层干燥，驱除挥发性的溶剂，(6)将各层复合制得复合产物，(7)将所述复合产物模切成合适的形状和尺寸，装入包装袋中。
全文摘要
本发明涉及丙烯酸基粘合剂组合物，含组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和组分(B)含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明还涉及该粘合剂组合物在透皮治疗系统中的应用、含有该粘合剂组合物的药物组合物和透皮治疗系统及其制法。本发明的透皮治疗系统能增大促进剂使用的种类和用量，装载较多活性药物；对皮肤刺激、致敏等副作用小；系统保持可接受的力学性能并能使活性药物以需要的速率释放。
文档编号A61L24/04GK1640500SQ20041000039
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月13日 优先权日2004年1月13日
发明者王树明, 李益农, 范小玲, 王丽, 薛慧勇, 柯光明 申请人:王树明