苦参素滴丸及其制备方法

专利名称：苦参素滴丸及其制备方法
专利说明苦参素滴丸及其制备方法 本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是苦参素滴丸及其制备方法。苦参素——别名氧化苦参碱；英文名Oxymatrine，是从中药苦豆子中提取的一种生物碱，是一目前临床上常用的治疗慢性乙型肝炎的药物。该药主要通过以下几个方面发挥治疗乙型肝炎作用。1)氧化苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒作用，可抑制2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg，对HBsAg及HBeAg的抑制率分别达到96％及60％；可抑制乙肝病毒转基因小鼠抗原的表达；2)氧化苦参碱能抑制胶原活动度和防治肝纤维化；3)氧化苦参碱可阻断肝细胞异常凋亡；4)氧化苦参碱对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用。
该药品临床应用取得了良好的效果，使HBeAg阴转率44.4％，HBV DNA阴转率45.3％，与干扰素的作用相近。氧化苦参碱治疗患者除注射部位轻度疼痛外，未见其他不良反应，本组合并有白细胞及血小板降低的慢性乙肝患者，经过氧化苦参碱治疗后1/3患者白细胞和血小板恢复正常，或有不同程度提高，同时发现氧化苦参碱治疗组血清型胶原及型胶原及透明质酸水平较治疗前均有显著下降，表明氧化苦参碱治疗慢性肝炎时同时具有抑制胶原活动度和肝纤维化作用。
目前临床上使用的苦参素剂型是注射剂、片剂和胶囊，鉴于注射剂使用不方便、给药时易于引起局部疼痛和出现急性毒性反应，片剂及胶囊口服吸收较慢、不便于儿童吞服和老年人减量服用、生物利用度低等缺点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿吞服和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输等目的。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的苦参素滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的苦参素滴丸及其包衣制剂。
以苦参素为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方苦参素+基质；中文名苦参素；别名氧化苦参碱；英文名Oxymatrine以下均称为苦参素基质聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
苦参素与基质的比例为1∶1～8；外包衣采用目前常用方法，包括薄膜衣、肠溶衣、糖衣等(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份苦参素原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～120℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。
第六步 干燥后的滴丸，进行包衣，以覆盖其苦味。本发明所涉及的苦参素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与苦参素原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。本发明所涉及的苦参素滴丸的制备工艺，一个具体实施方式
的实例如下第一步 按照1∶4的比例，即取一份苦参素与1.5份基质相混合。本例中的基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)；第二步 采用电加热的方式将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入自制的专用滴丸机，保持滴头温度为75℃(误差＜2％)；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20→-5℃(误差＜5％)的甲基硅油中；第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一 选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料苦参素与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等一种或几种基质与苦参素相混合，其它均按照[具体实施方式
]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个苦参素与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一实例二 苦参素与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以苦参素为原料，选择聚乙二醇4000+6000(1∶3)作为基质，分别以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将苦参素与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个不同配比的实验，并得到10组不同的实验结果见附表二实例三 制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与苦参素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三实例四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与苦参素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四
实例五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与苦参素以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)实例六 成型干燥后的滴丸加做薄膜外包衣实验设计为了覆盖苦参素的苦味，在成型干燥后的苦参素滴丸表面加做薄膜外包衣。取羟甲基纤维素(HPMC)40克，加70％乙醇至1000ml溶解，将羟甲基纤维素溶液和成型干燥后的苦参素滴丸加到荸荠形包衣锅上，调节包衣温控至60C左右，进行包衣。结果包衣后的苦参素滴丸衣膜清晰，无皱褶、开裂等现象，服用时也无明显的苦味。
表一 苦参素与不同基质相混合的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二 苦参素与基质不同配比的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶1.5时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小。
表三 选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四 选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五 选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种苦参素滴丸，其特征在于该滴丸是由苦参素与所选定的基质以一定的比例相混合，再经过特定的工艺制备而成；基质可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等中的一种或几种相混合。
2.根据权利要求1所述的苦参素滴丸，其特征在于苦参素与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
3.根据权利要求1所述的苦参素滴丸，其特征在于苦参素与所述基质的配比更为优选的范围是1∶1.5～5。
4.根据权利要求1所述的苦参素滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇4000～10000、聚氧乙烯单硬脂酸酯。
5.用于权利要求1所述苦参素滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一按照1∶(1～8)的比例，即取一份苦参素原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～120℃。步骤四选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
7.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度最优选的范围是75～90℃。
8.按照权利要求5所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中冷凝液的最佳温度范围为20→-5℃。
9.根据权利要求1所述的苦参素滴丸，其特征在于干燥成形后的滴丸，进行包衣，以覆盖其苦味。
全文摘要
本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是苦参素滴丸及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的苦参素滴丸及其制备方法。以苦参素为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成，然后制成包衣制剂。
文档编号A61P31/00GK1640397SQ20041000105
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月18日 优先权日2004年1月18日
发明者刘凤鸣, 曲韵智 申请人:北京亿利高科生物工程技术研究所