专利名称：香菊感冒软胶囊制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗感冒的中药药物制剂的制备方法，更具体地讲，是一种香菊感冒软胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
本发明所涉及的香菊感冒药物制剂，其处方最早源于古时苏州民间“一服香菊四味汤，鼻通涕止周身轻”而来的，通过上百年的民间和医院验证，有着确切、明显的疗效，有着江南人治疗感冒的特色，香菊感冒软胶囊就是在此基础和香菊感冒颗粒的基础上经过了改进制成的软胶囊制剂。
感冒是一种临床常见的疾病，每年的四个季节均会发病，特别是在季节交替，气候变化等诸多外界自然因素的改变下，导致感冒发生率上升。感冒的发生没有年龄、性别的界限，男女老幼均发病，中医通常分为风热感冒和风寒感冒，其中以风热感冒为多；西医就是普通感冒和流感。
通过加入WTO，PPA事件的发生，人们对感冒药的消费变的理智了，不再盲目的追求西药的快速疗效，而忽视西药的副作用。加上中医药在治疗感冒也有着明显的优势和特色，人们在最近两年，逐渐把感冒的消费注意力转移到中医药上来，特别是2003年春天的“非典”风波，更是坚定了绝大部分患者的信念。
鉴于消费人群消费意识的改变，加上感冒药稳定的大市场，很有必要开发具有确切疗效，有科技含量，有特色的中药感冒药。
香菊感冒药物制剂的现有剂型是颗粒剂。因为处方的四味中药均含有丰富的挥发油有效成分，原剂型不能有效的保留挥发油成分，服用量大(每次10g)，限制了该药的应用和疗效，也埋没了本药的特色。鉴于以上原因和现代的科技手段的最新发展，申请人把香菊感冒颗粒进一步精细制成合理的软胶囊剂型，便于患者使用和保证疗效。
发明内容
本发明的香菊感冒软胶囊采用新剂型新工艺，四味中药均提取挥发油，具有崩解迅速，生物利用度高，外形美观，携带方便，服用方便等优点，本品的开发具有明显的发明创新意义。
本发明的香菊感冒软胶囊，其处方组成如下藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g。该处方量制成的制剂，可制成香菊感冒软胶囊1000粒。该处方组成选自部颁标准第十五册香菊感冒颗粒标准构成。
本发明的贡献在于软胶囊中的活性成分的提取制备，本发明的制备方法与以往的制备方法不同，本发明的方法中藿香、香薷、野菊花、青蒿都需要经过提取挥发油有效成分后再煎煮提取其他有效成分。
本发明的软胶囊制剂的活性成分通过本发明的制备方法得到，该制备方法包括如下步骤a、按香菊感冒制剂的处方组成取藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g，备用；b、藿香、香薷、野菊花、青蒿煎煮两次同时提取挥发油；c、煎煮液合并浓缩后，加乙醇祛除沉淀；d、醇沉后的上清液浓缩后，加入挥发油；e、以上步骤得到的产物通过不同的组合组合在一起组成本发明的药物活性成分，活性成分与适量的药用辅料混合，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
以上制备步骤进一步优化，可以更具体地选择采用以下两种不同的方案方案之一，具体包括以下步骤a、按照香菊感冒颗粒处方比例称取藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g，备用；
b、藿香、香薷、野菊花及青蒿，水蒸气蒸馏法提取挥发油两次，分别为1-3小时，最佳时间为第一次3小时，第二次1小时，收集挥发油，备用；c、两次水煎液合并，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.10(60℃)，加入一定量乙醇，沉淀，最佳乙醇含量为80％，醇沉后的上清液收集浓缩至密度为1.00-1.50，最佳密度为1.35(60℃)，备用；d、步骤b的挥发油和步骤c的浓缩液合并，加入一定量辅料，如植物油等，混匀，备用；e、取以上得到的活性成分，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
方案之二，具体包括以下步骤a、按照香菊感冒颗粒处方比例称取藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g，备用；b、藿香、香薷、野菊花及青蒿，超临界萃取法提取挥发油，收集挥发油，备用；c、两次药渣合并，煎煮两次，分别为1-3小时，最佳时间为第一次3小时，第二次1小时，合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.10(60℃)，加入一定量乙醇，沉淀，最佳乙醇含量为80％，醇沉后的上清液收集浓缩至密度为1.00-1.50，最佳密度为1.35(60℃)，备用；d、所得的挥发油和浓缩液合并，加入一定量辅料，如植物油等，混匀，备用；e、步骤b的挥发油和步骤c的浓缩液合并，加入一定量辅料，如植物油等，混匀；上软胶囊机制成软胶囊，即得。
换言之，本发明的香菊感冒软胶囊制剂，是由软胶囊壳和内容物组成，内容物由以上处方的原料经过提取加工制成的活性成分与药用辅料组成。本发明软胶囊优选的配方组成为每粒软胶囊含有活性成分0.01～0.5克，聚乙二醇400或植物油为0.01-0.5克；更优选的为活性成分0.05～0.2克，聚乙二醇400或植物油为0.05-0.3克；特别优选的为活性成分0.1-0.15克，聚乙二醇400或植物油为0.08-0.2克，按此比例配制的主药与辅料的混合物含量均匀，流动性好，适合装入，而且制备的软胶囊装量准确、均匀。
以上方法中所述的步骤b煎煮两次同时提取挥发油，是采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；或采用超临界萃取法提取挥发油，两次分别为1-3小时。
所述的药用辅料是可与活性成分混合均匀的液状物质，选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、蜂蜡中的一种或几种。所述的药物活性成分与药用辅料的配比，以重量计为活性成分药用辅料＝1∶0.5-1∶5；其中每粒软胶囊中，活性成分的含量按标准胶囊粒计，每粒含有活性成分0.01～0.5克；软胶囊囊壳以常规方法制备，一般由明胶、甘油和水以一定的比例配方制成，以重量计，明胶、甘油和水优选比例为10∶2～5∶7～15。
制备软胶囊的方法可以采用如下步骤1、软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过60目滤布，保温，即得软胶囊和食用色素相匹配颜色的胶皮溶液，备用；2、压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产。压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10-12小时成型；3、干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；4、去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
本发明的软胶囊的剂型具有如下有益效果采用本发明制备方法制得的香菊感冒软胶囊具有以下有益效果采用以上两种制备方法中的任意一种，制得的香菊感冒软胶囊避免了颗粒剂的缺点，具有崩解迅速，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点。
由于本发明的香菊感冒软胶囊可以充分保留四味药品中的挥发油成分，更具有疏风解表，清热化湿，芳香消暑作用。主治四时感冒，对发热头痛，胸闷、无汗等症更适宜，上呼吸道感染。症见发热、头痛、胸闷，无汗，舌质淡红，苔薄或黄腻，脉浮数。
申请人同时制定了新的质量标准，分别对藿香、香薷、野菊花及青蒿进行了TLC的定性研究，均获得满意的结果，并将此作为本品的鉴别项目。选用藿香、香薷、野菊花及青蒿中的有效成分作为定量指标，采用HPLC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，证明方法可行，作为制剂的定量方法。
通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的香菊感冒软胶囊，成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。
本发明的香菊感冒软胶囊，经过以下香菊感冒颗粒药理毒理实验证明了其有益效果香菊感冒颗粒临床前药理研究
运用鸡胚接种病毒N 1N 1株及鸡胚尿液血凝效价测定和poliv、VSV病毒接种于Hep-2、Wish细胞致CPE，对大肠杆菌、伤寒杆菌等的抑制作用，对小鼠iv致死量内毒素的保护及角叉菜胶致热的解热作用进行了研究。结果表明，香菊感冒颗粒具有较强的抗病毒作用、抗内毒素作用和解热作用。
抑菌试验表明，香菊感冒颗粒对引起呼吸道疾病的常见菌，除金黄色葡萄球菌的抑菌效果偏低外，其他细菌均有明显的抑制作用，甚至对某些肠道杆菌也有较强的抑菌作用。对Poliv和VSV病毒的增殖亦均有抑制作用。
香菊感冒颗粒临床药理研究香菊感冒颗粒治疗急性上呼吸道感染发热临床疗效观察表明对66例风热患者进行治疗，体温均在38℃以上，大多数患者白细胞总数＜5000，其中嗜中性粒细胞最高94，最低30。结果总有效率达96.6％。
香菊感冒颗粒治疗感冒发热305例总结——附50例对照及实验研究中表明结果治疗组305例，总有效率95.4％；对照组50例，总有效率94％。香菊感冒颗粒对风寒、风热、寒包火等三类证型，效果基本相似，故适用于四时感冒发热病证。香菊感冒颗粒又经动物实验证明，具有较好降温解热作用，与对照组相比具极其显著性差异(P≤0.01)，安全有效。
经临床观察，香菊感冒颗粒对风寒型感冒有效率为94.5％，对风热型感冒有效率为92.85％，风寒挟热型(俗称寒包火)感冒有效率为80％，总有效率为92.9％，疗效显著，未发现毒副作用。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明进一步说明。
实施例1处方藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g。
藿香、香薷、野菊花及青蒿，水蒸气蒸馏法提取挥发油两次，分别为第一次3小时，第二次1小时，收集挥发油，备用；
两次水煎液合并，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)，加入适量乙醇，沉淀，乙醇含量为80％，醇沉后的上清液收集浓缩至密度为1.35(60℃)，备用；提取的挥发油和水煎煮的浓缩液合并，加入适量植物油，混匀，得制剂内容物；将上述制剂内容物加入软胶囊皮中，经压制成软胶囊成品软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过60目滤布，保温，即得软胶囊胶皮溶液，备用；压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产。压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10-12小时成型；干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
实施例2处方藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g。
藿香、香薷、野菊花及青蒿，超临界萃取法提取挥发油，收集挥发油，备用；两次药渣合并，煎煮两次，分别为第一次3小时，第二次1小时，合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.10(60℃)，加入适量乙醇，沉淀，乙醇含量为80％，醇沉后的上清液收集浓缩至密度为1.35(60℃)，备用；提取的挥发油和水煎煮的浓缩液合并，加入适量聚乙二醇400，混匀，得制剂内容物；将上述制剂内容物加入软胶囊皮中，经压制成软胶囊成品。软胶囊成型工艺同实施例1。
权利要求
1.一种香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤a、按香菊感冒制剂的处方组成取藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g，备用；b、藿香、香薷、野菊花、青蒿煎煮两次同时提取挥发油；c、煎煮液合并浓缩后，加乙醇祛除沉淀；d、醇沉后的上清液浓缩后，加入挥发油；e、以上步骤得到的产物组合在一起组成的药物活性成分，与适量的药用辅料混合，制成软胶囊。
2.根据权利要求1所述的香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤b煎煮两次同时提取挥发油，是采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；或采用超临界萃取法提取挥发油，两次分别为1-3小时。
3.根据权利要求1或2所述的香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所述的药用辅料选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、蜂蜡中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所述的药物活性成分与所述的药用辅料的重量之比为1∶0.5-1∶5。
5.据权利要求4所述的香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，其特征在于，软胶囊成型工艺包括以下步骤软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过60目滤布，保温，即得软胶囊胶皮溶液，备用；压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产，压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10-12小时成型；干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
全文摘要
香菊感冒软胶囊制剂的制备方法，包括a.按香菊感冒制剂的处方组成取藿香33.3g，香薷20g，野菊花33.3g，青蒿33.3g，备用；b.藿香、香薷、野菊花、青蒿煎煮两次同时提取挥发油；c.煎煮液合并浓缩后，加乙醇祛除沉淀；d.醇沉后的上清液浓缩后，加入挥发油；e.以上步骤得到的产物组合在一起组成的药物活性成分，与适量的药用辅料混合，制成软胶囊。用以上方法制成的软胶囊制剂避免了颗粒剂的缺点，具有崩解迅速，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点，是治疗四时感冒和上呼吸道感染效果显著的软胶囊口服制剂。
文档编号A61K9/48GK1557389SQ20041001390
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月15日 优先权日2004年1月15日
发明者吴军, 时贞平, 王殿广, 葛滨, 吴 军 申请人:南京生物工程与医药科技发展有限公司