专利名称：复方双氯芬酸钾注射液制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方注射液制剂。
背景技术：
双氯芬酸为第三代灭酸类的强效非甾体抗炎镇痛药，通过抑制环氧化酶，抑制体内前列腺素的合成，从而阻断炎症反应过程的中间环节，达到消炎镇痛的目的；对风湿性关节炎、类风湿性关节炎，退行性骨关节病，痛风、关节周围软组织炎症，损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他外甾体类抗类药，且吸收快，副作用少，胃肠道反应比大多数非甾体类抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已广泛使用于世界各国120多个国家和地区。与盐酸利多卡因组方，可提高双氯芬酸钾在溶液中的溶解性和稳定性，还可有效地缓解局部注射液疼痛，因此，开发双氯芬酸钾和盐酸利多卡因的复方注射液制剂，既能达到药理作用的效果，又能满足患者的依从性。
发明内容
本发明为临床提供了一种实用，可靠的抗风湿治疗的注射液制剂，主治肌肉关节、关节囊、腱、腱鞘和腰脊椎的炎症、关节变性和关节外风湿病。
本发明以双氯芬酸钾和盐酸利多卡因为主要成分，辅以聚乙二醇400和丙二醇为溶媒及其他抗氧剂，PH调节剂，灭菌注射用水等，按常规制成注射剂，使其达到消炎镇痛的目的；对风湿性关节炎，类风湿性关节炎，退行性骨关节病，痛风等所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用，同时还能有效地缓解局部注射疼痛。
本发明双氯芬酸钾的含量为10-50mg/ml；盐酸利多卡因的含量5-20mg/ml聚乙二醇的含量为5％-30％(V/V)；丙二醇的含量为5％-50％(V/V)。
本发明注射剂的优选方案是双氯芬酸钾含量为18-48mg/ml，盐酸利多卡因的含量为8-18mg/ml，聚乙二醇400的含量为7.5％-25％(V/V)，丙二醇的含量为7.5％-40％(V/V)。
双氯芬酸钾属于非甾体类抗炎镇痛药，众所周知外甾体类抗炎镇痛药的主要作用机理在于它们能抑制在催化花生四烯酸转化为前列腺炎的过程中起重要作用的一些转化酶，前列腺素是体内主要的炎症介质，它在发热和疼痛的病理过程中起着重要的调节作用。双氯芬酸钾是强效环氧化酶抑制剂，而环氧化酶是前列腺素合成过程中的一种酶，由于双氯芬酸钾对这种酶有抑制作用，这就是它发挥作用机理所在。
盐酸利多卡因属于局部麻醉药，该药起效快，作用强而持久，穿透力也较强，对组织几乎无刺激性，局部血管扩张作用不明显，安全范围较大，能穿透粘膜，由于本制剂主要用于肌肉注射，该组分在处方起到减少局部疼痛的作用。
本发明中聚乙二醇400为环氧乙烷聚合物，本品为液体，能与水、乙醇、甘油和丙二醇等混溶，属于比较常用的注射用溶媒，本品在处方中除了用作溶媒处，还在样品稳定性方面起到了相当重要的作用。
本处方中丙二醇亦用作注射用溶媒，可增加药物的溶解度和提高注射液的稳定性。
如前所述，复方双氯芬酸钾注射液具有消炎和止痛的性质，可抑制前列腺素的合成。临床上适用于肌肉，关节、关节囊、粘液囊和脊椎的炎症和关节外疾病，如软组织风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎，坐骨神经痛及各类神经炎和神经痛，外风湿性炎症引起的疼痛，各种神经痛，手术及创伤后疼痛。
本发明由于将双氯芬酸钾、盐酸利多卡因与聚乙二醇400，丙二醇有机地结合起来，制成注射液，因而使其既具有消炎镇痛的药理作用，又能有效地缓解局部注射疼痛，同时又提高了注射液的溶解性和稳定性。
本发明的药效学试验研究表明本品能对大鼠角叉菜胶致足跖肿后的抑制率明显；对大鼠棉球肉芽肿增生亦具有明显的抑制作用；对醋酸致痛小鼠具有明显的镇痛作用。
本发明通过过敏性，溶血性和血管刺激性试验表明复方双氯芬酸钾注射液不存在过敏性，溶血性和血管刺激性。
本发明通过对50例风湿性关节炎、12例椎间盘突出、6例退行性膝关节炎、4例强直性脊椎炎和其他原因的腰腿痛7例的临床应用，结果表明，本品起效快，疗效明显，是一种安全的非甾体抗炎复方用药。
本发明所涉及的PH调节剂，抗氧剂等，可选用药典教科书及文献收载的相关品种，依常规方法调整。
具体实施例方式
实施例一其处方为双氯芬酸钾78.8g、盐酸利多卡因20g、聚乙二醇400为300ml、丙二醇400ml、亚硫酸钠2g、EDTAlg、10％的氢氧化钠溶液适量、灭菌注射用水加至2000ml，制得2ml注射剂1000支，其制备方法为称取盐酸利多卡因用少量水溶解后，再加入丙二醇和聚乙二醇400，搅拌均匀，备用作为溶液I。另称取双氯芬酸钾溶解于适量约50℃-60℃的灭菌注射用水后，加入亚硫酸钠和EDTA，搅拌亦使二者溶解，备用，作为溶液II。将溶液I缓缓倒入不停搅拌的溶液II中，用10％的氢氧化钠调节PH至7.0-8.5后，加注射用水至全量，搅拌均匀，滤过，灌封于2ml安瓿瓶中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例二其处方为双氯芬酸钾78.8g，盐酸利多卡因20g，聚乙二醇400为350ml，丙二醇350ml，焦亚硫酸钠2g，EDTA0.2g，10％的氢氧化钠溶液适量，灭菌注射用水加至2000ml，制得2ml注射剂1000支，其制备方法为称取盐酸利卡多因用少量水溶解后，加入丙二醇和聚乙二醇400，搅拌均匀，再加入10％氢氧化钠溶液适量，调节PH值至7.0左右，作为溶液I。另称取双氯芬酸钾溶解于适量约50-60℃的灭菌注射用水后，加入焦亚硫酸钠和EDTA，搅拌亦使二者溶解，备用，作为溶液II。将溶液I缓缓倒入不停搅拌的溶液II中，再用10％的氢氧化钠溶液调节终溶液的PH值至7.0-8.5，加注射用水至全量，搅拌均匀，滤过灌封于2ml安瓿瓶中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
权利要求
1.一种复方双氯芬酸钾注射液制剂，以双氯芬酸钾和盐酸利多卡因为主要成份，辅为聚乙二醇400和丙二醇为溶媒和PH调节剂，抗氧剂、灭菌注射用水等，制成的注射剂剂型。
2.根据权利要求1所述的复方双氯芬酸钾注射液制剂，其特征是双氯芬酸钾的含量为10-50mg/ml，利多卡因的含量为5-20mg/ml，聚乙二醇400的含量为5％-30％(V/V)和丙二醇的含量为5-50％(V/V)。
3.根据权利要求2所述的复方双氯芬酸钾注射液制剂，其特征是双氯芬酸钾含量为8-48mg/ml，盐酸利多卡因8-18mg/ml，聚乙二醇400含量为7.5％-25％(V/V)和丙二醇的含量为7.5-40％(V/V)。
全文摘要
本发明公开了一种复方双氯芬酸钾注射液制剂处方及其工艺，它以双氯芬酸钾和盐酸利多卡因为主要成分，辅以聚乙二醇400，丙二醇为溶媒和pH调节剂，抗氧剂，灭菌注射用水等，制成的注射液剂型，双氯芬酸钾的含量为10－50mg/ml；利多卡因的含量为5－20mg/ml，聚乙二醇400的含量5％－30％(V/V)丙二醇的含量为5％－50％(V/V)。本发明主要用于抗风湿治疗，对各种关节炎，如类风湿性关节炎，强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风性关节炎、风湿热的关节炎等。也用于临床急性疼痛状况，用于治疗肾和肝胆酸痛。其复方制剂中添加了盐酸利多卡因，可有效减轻注射点疼痛，减少注射部位组织损伤。盐酸利多卡因局部麻醉作用较强，维持时间也较长。
文档编号A61K31/196GK1557290SQ20041001395
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月19日 优先权日2004年1月19日
发明者吴沉, 张锦锋, 陆宏国, 吴 沉 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司