专利名称：一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能治疗产β-内酰胺酶(包括产超广谱β-内酰胺酶)菌株感染的头孢哌酮钠的新复方制剂，更进一步的涉及头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂。
背景技术：
头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)为第三代头孢菌素(属β-内酰胺类抗菌素)，具有广谱抗菌作用，其特点对假单胞菌属有良好抗菌作用，但对多数β-内酰胺酶稳定性差。近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使头孢菌素类抗生素的耐药率不断攀升，以至于严重影响了临床抗感染治疗。
克拉维酸钾(Clavulanate Potassium，又称棒酸钾)为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用，为β-内酰胺酶的不可逆抑制剂。但克拉维酸钾的抗菌活性甚差，不能单独使用；目前在临床上主要用于和阿莫西林、替卡西林配伍应用，用于各类中、重感染和耐药菌株感染的临床治疗。
β-内酰胺类抗菌素与β-内酰胺酶抑制剂配伍使用，可有效地提高β-内酰胺类抗菌素对β-内酰胺酶的稳定性。
发明目的本发明的目的在于提供一种克服头孢哌酮钠对β-内酰胺酶不稳定，与克拉维酸钾组成复方制剂，产生抗菌增效协同作用的复方注射用粉针剂，其对产β-内酰胺酶耐药菌株有效，可用于治疗中重度细菌感染性疾病，扩大头孢哌酮的临床使用范围。
发明内容
本发明的目的是通过如下技术方案实现的，本发明配方中头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)与克拉维酸钾(克拉维酸计)之重量比为1∶1～16∶1。由头孢哌酮钠与克拉维酸钾组分制成注射用粉针剂，组成成分及其制备方法符合《中华人民共和国药典》(2000年版)的有关规定。
本发明不同配比的头孢哌酮钠和克拉维酸钾对实验菌株抗菌效果比单用头孢哌酮钠或克拉维酸钾的MIC均有较大降低，特别对头孢哌酮钠的耐药菌株的MIC降低的幅度较大。
具体实施例方式
发明人通过实施例更进一步详细描述本发明。
实施例11、配方头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)0.5kg克拉维酸钾(以克拉维酸计)0.5kg共制1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例21、配方
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 0.8kg克拉维酸钾(以克拉维酸计) 0.4kg共制 1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例31、配方头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 0.8kg克拉维酸钾(以克拉维酸计) 0.2kg共制 1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例41、配方头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)1.6kg克拉维酸钾(以克拉维酸计)0.4kg共制1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例51、配方头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 1.0kg克拉维酸钾(以克拉维酸计) 0.125kg共制 1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例61、配方头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 1.6kg克拉维酸钾(以克拉维酸计) 0.1kg共制 1000瓶2、制法取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实验实施例头孢哌酮钠与克拉维酸钾联合用药的体外抗菌活性实验一、实验目的头孢哌酮钠为第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使头孢菌素类抗生素的耐药率不断攀升，以致于严重影响了临床抗感染治疗。克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用。头孢菌素类抗生素与克拉维酸钾配伍使用，可有效地提高头孢菌素对β-内酰胺酶的降解作用。本实验目的是比较头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)单用及其与克拉维酸钾(以克拉维酸计)配伍(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1)使用对产β-内酰胺酶菌株的体外抗菌作用，从中筛选出最佳配比，为头孢哌酮克拉维酸联用的复方制剂的开发提供依据。
二.实验材料1、实验药品a)头孢哌酮钠b)克拉维酸钾以上样品均用分别无菌水稀释。再分别用头孢哌酮钠(以头孢哌酮计，以下称头孢哌酮)与克拉维酸钾(以克拉维酸计，以下称克拉维酸)进行不同比例配比，配比比例分别是1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1，以上不同配比得药物同样以无菌水稀释。药物终浓度为128mg/L、64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.06mg/L。
2、实验菌株实验菌株为2003年10月在四川.北京地区各综合临床医院分离的ESBL菌株，包括ESBL大肠杆菌40株和ESBL克雷伯肺炎菌40株。所有实验菌用API系统进行鉴定。以对头孢哌酮MIC值大于64mg/l为耐药菌株的判定标准；用未含抗生素实验平皿做为实验菌生长对照。
3、实验菌用培养基
M-H培养基中国药品生物制品检定所产品。
M-H固体培养基称取36g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃20分钟用于革兰氏阳性、阴性需氧菌的药敏实验。
三、实验方法最低抑菌浓度(MIC)实验采用琼脂平皿二倍稀释药，多点接种仪(DenleyA400，EngLand)种菌法进行最低抑菌浓度MIC测定。将实验菌稀释为106cfu/ml，接种在含有不同浓度的抗菌素相应培基的平皿中，置摄氏37度孵育18小时，以最小抑制细菌生长的抗菌素浓度值判为MIC值。
四、实验结果1、头孢哌酮与克拉维酸单独及分别以1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1配比组合实验对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值见表1。
表1 头孢哌酮单用与不同配比体外抗菌活性实验结果
从表1可以看出头孢哌酮与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢哌酮单用敏感的细菌的体外抗菌活性作用没有明显的提高。
2、头孢哌酮与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢哌酮单用耐药的细菌的体外抗菌活性可以有一定程度的提高，其单用头孢哌酮MIC值从64mg/l～＞128mg/l提高到0.125mg/l～32mg/l，其中以4∶1配比的药物的体外抗菌活性提高较其他配比更为明显，对ESBL大肠杆菌的MIC值为0.125～16mg/l，对ESBL克雷伯肺炎菌的MIC值范围为l～16mg/l，参见表2。
表2 不同配比药物对实验菌株体外抗菌活性的MIC50与MIC90比较
从表2可以看出，克拉维酸对所实验的细菌没有明显的抗菌活性。将实验结果进行统计学检验，可以看出1)对于敏感菌株，头孢哌酮与克拉维酸以4∶1的比例配比使用效果优于头孢哌酮单用，参见表3。
表3 头孢哌酮与克拉维酸不同配比组合对敏感菌株的MIC值统计结果
2)对于耐药菌株，头孢哌酮与棒酸配比使用抗菌效果均好于单用。头孢哌酮与克拉维酸以4∶1配比效果优于其他配比，不同配比无统计学差异，参见表4。
表4 头孢哌酮等药物对耐药菌株的MIC值统计结果
权利要求
1.一种新的注射用粉针剂，由头孢哌酮和克拉维酸及其盐所组成。
2.如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为1∶1至16∶1。
3.如权利要求2所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为2∶1至8∶1。
4.如权利要求3所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为4∶1。
5.如权利要求1、2、3和4所述的粉针剂的制备方法，取配方量的头孢哌酮和克拉维酸的盐在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。
全文摘要
本发明公开了一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的复方注射用粉针制剂，其特征在于，该复方制剂由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成，头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)和克拉维酸钾(以克拉维酸计)的重量比为1∶1～16∶1；本发明公开的头孢哌酮钠和克拉维酸钾的复方制剂还具有抗菌增效协同作用的复方抗菌药物，其对产β－内酰胺酶耐药菌株有效，用于治疗细菌感染性疾病。
文档编号A61K9/14GK1657046SQ20041002185
公开日2005年8月24日 申请日期2004年2月18日 优先权日2004年2月18日
发明者苏大阳, 张淑华 申请人:苏大阳