专利名称：一种六味地黄制剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种六味地黄制剂的制备工艺，属于中药技术领域。
背景技术：
六味地黄为中医滋补肾阴的代表方剂，由金匮肾气丸衍化而来。用于治疗肾阴不足、虚火上炎所致的头晕、耳鸣、腰膝酸软、盗汗、遗精、手足心热等症。中国专利公报公开了02134148.6专利申请和02134100.1号专利申请，在这两个专利中，茯苓均是粉碎成100目的细粉；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚均采取结晶的方法收集丹皮酚；在生产过程中都是制成浸膏，最后混合；在02134148.6专利申请中还采取药液过大孔吸附树脂柱的方法。在现有的六味地黄制剂的生产方法中，茯苓粉碎成100目的细粉，其溶出度不高，生物利用率较低；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚采取结晶的方法收集，其收率不高，且结晶的过程不是在密闭的条件下进行的，还容易被微生物污染；由于浸膏易变质，需要在冷库中储存，所以成本相对较高，且在后续的混合的过程中不易混合均匀；另外，对于本中药制剂来说，由于药材中含有大量的脂多糖粘液质等引湿性的物质，药液过大孔吸附树脂柱不能将这些引湿性的物质全部除去，在后续的制备过程如充填或压片的过程中，不易操作，且在储存的过程中还易吸潮，而影响药品的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种六味地黄制剂的制备工艺，这项发明针对现有技术，将茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚时采取喷雾干燥的方法，其收率高，且制备的过程是在密闭的条件下进行的，不容易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用两次醇沉的方法，可有效将药液中的脂多糖、粘液质等引湿性的物质全部除去，便于后续的制备过程如充填或压片的操作，且在储存的过程中不易吸潮，而保证药品的质量。本发明是这样构成的六味地黄制剂的处方组成为熟地黄1408牡丹皮528山药704山茱萸704 泽泻528 茯苓528方法1茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，山茱萸加入5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣剩余茯苓与熟地黄、泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成不同的制剂。
方法2本发明还可以将茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；山茱萸加5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50-80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按不同的方法可以制成不同的制剂；所述的制剂为所有制剂，包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、片剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、口服液体制剂、糖浆剂。
与现有技术相比，本发明将茯苓粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚时采取喷雾干燥的方法，其收率高，且制备的过程是在密闭的条件下进行的，不容易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用两次醇沉的方法，可有效将药液中的脂多糖、粘液质等引湿性的物质全部除去，便于后续的制备过程如充填或压片的操作，且在储存的过程中不易吸潮，而保证药品的质量，达到了发明的目的。
利用本发明生产的药物的药理药效六味地黄胶囊对肾阴虚证型动物模型的治疗作用一、实验材料1、药物六味地黄胶囊A按照本发明“方法1”的方法制备规格为0.5g/粒临床用一日两次，一次2粒。每粒含生药为2.2克。
六味地黄胶囊B按照中国专利02134100.1“中药六味地黄制剂”记载的方法制备，规格为0.5g/粒。临床用一日两次，一次2粒。每粒含生药为2.2克。
六味地黄胶囊C按照本发明“方法2”的方法制备，规格为0.3g/粒。临床用一日二次，每次一粒。每粒含生药为4.4克。
六味地黄胶囊D按照专利02134148.6“六味地黄胶囊的生产工艺”上记载的方法制备，规格为0.3g/粒。临床用一日二次，每次一粒。每粒含生药为4.4克。
2、实验动物清洁级NIH雄性小鼠，体重18-22g，购自贵阳医学院。
二、实验方法1、实验动物的分组清洁级NIH雄性小鼠120只，随机分为六组对照组、阴虚组、阴虚治疗A组、阴虚治疗B组，阴虚治疗C组，阴虚治疗D组，每组20只。
2、动物阴虚模型制作将甲状腺素片和利血平共研细末，用生理盐水稀释，每日每只小鼠甲状腺素3mg、利血平0.02mg灌胃，共七天。出现体重减轻、瘦弱、躁动、行动迟缓等阴虚症状。
3、给药方法和剂量取六味地黄胶囊A、B的内容物，分别加入适量的生理盐水制成13.3mg/ml的溶液；取六味地黄胶囊C、D的内容物，分别加入适量的生理盐水制成4mg/ml的溶液分别按0.5ml/只/天连续灌胃给药七天，非治疗组用等量生理盐水。以上过程与造模同期进行。
4、观察指标观察记录症状、体重、10天内存活率。
三、结果1、动物症状、体重和存活率的观察结果阴虚组表现躁动不安、喜饮，以后转为精神萎靡、双目不张、行动迟缓、体重迅速下降、第三日开始死亡。阴虚治疗A组各种阴虚症状明显减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第六日开始死亡。阴虚治疗B组各种阴虚症状减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第五日开始死亡。阴虚治疗C组各种阴虚症状明显减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第七日开始死亡。阴虚治疗D组各种阴虚症状减轻，消瘦减弱，大部分动物外貌行为正常，第五日开始死亡。结果见表1表1 各组体重及存活率的比较体重(g) 存活动物数 存活率(％)对照组 35.2±4.8 20 100阴虚组 18.3±1.3 4 20阴虚治疗A组27.8±2.5 13 65阴虚治疗B组24.4±3.2 9 45阴虚治疗C组26.5±2.8 12 60阴虚治疗D组23.6±2.9 10 50四、结论通过以上实验证明，阴虚治疗组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚组，且阴虚治疗A组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚治疗B组，阴虚治疗C组小鼠的体重及存活率明显高于阴虚治疗D组，所以六味地黄胶囊A比六味地黄胶囊B的治疗效果好，六味地黄胶囊C比六味地黄胶囊D的治疗效果明显。
本发明的实施例1熟地黄1408牡丹皮528山药704山茱萸704 泽泻528 茯苓528茯苓422g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入10560ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加41190ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成胶囊剂。
本发明的实施例2茯苓422g粉碎成200目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；山茱萸加10560ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加39600ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再现有技术的方法制成丸剂。
本发明实施例3熟地黄1408牡丹皮528山药704山茱萸704 泽泻528 茯苓528茯苓106g粉碎成120目的微粉，山茱萸加入3520ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成120目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加15310ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后制成颗粒剂。
本发明的实施例4茯苓106g粉碎成120目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；山茱萸加3520ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成120目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加13200ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉，加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成口服液体制剂。
本发明实施例5熟地黄1408牡丹皮528山药704山茱萸704 泽泻528 茯苓528茯苓350g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉；提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加22544ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成片剂。
本发明的实施例6茯苓110g粉碎成200目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；山茱萸加5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加21120ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为70％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉、加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按现有技术可以制成注射剂。
权利要求
1一种六味地黄制剂的制备工艺，六味地黄制剂的配方是熟地黄牡丹皮 山药 山茱萸泽泻和茯苓，其特征在于茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，山茱萸加入5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣山茱萸药渣剩余茯苓与熟地黄泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成不同的制剂。
2按照权利要求1所述的六味地黄制剂的制备工艺，其特征在于茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，山茱萸加5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥，粉碎成大于100目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣山茱萸药渣与熟地黄泽泻山药加5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50-80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉茯苓浸膏干粉山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按不同的方法可以制成不同的制剂。
3按照权利要求12所述的这种六味地黄制剂的制备工艺，其特征在于所述的制剂包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、片剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、口服液体制剂、糖浆剂。
全文摘要
本发明是一种六味地黄制剂的制备工艺，它将茯苓粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮水蒸汽蒸馏制取丹皮酚时采取喷雾干燥的方法，其收率高，且制备的过程是在密闭的条件下进行的，不容易被微生物污染；另外在本发明的制备过程中，分别将浸膏制成浸膏干粉，浸膏干粉性能稳定，不需要在冷库中储存，成本相对降低，且更易于后续的混合均匀；药液采用两次醇沉的方法，可有效将药液中的脂多糖粘液质等引湿性的物质全部除去，便于后续的制备过程如充填或压片的操作，且在储存的过程中不易吸潮，而保证药品的质量。
文档编号A61P1/14GK1559562SQ20041002187
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月18日 优先权日2004年2月18日
发明者叶湘武, 夏晓辉, 田淑华, 张梅 申请人:贵州益佰制药股份有限公司