一种治疗产后缺乳的颗粒剂及其制备方法

专利名称：一种治疗产后缺乳的颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗产后缺乳的药物，尤其是一种以中草药为原料制成的颗粒剂，本发明还涉及该颗粒剂的制备方法。
背景技术：
缺乳始见于隋·《诸病源侯论》，称“产后乳无汁侯”，谓“妇人手太阳少阴之脉，下为月水，上为乳汁”。缺乳乃为“既产则血水俱下津液暴竭，经血不足之故”。其后唐·《经效产宝》则认为“气血虚弱，经络不调”为缺乳的原因。南宋·《三因极——病证方论》论缺乳之因有二，“有血气盛而雍闭不行者，有血少气弱涩而不行者”，其治“虚当补之，盛当疏之”。《妇人良方》提出乳未通以涌泉散治疗。《傅青主女科》倡导以补为通，养血培脾以解郁结，方用通乳丹及通肝生乳汤。
产后缺乳的治验临床报道较多，如《中药通乳药治疗100例乳汁缺乏症疗效观察》，对100例缺乳的产妇用当归、王不留行、通草、木通、漏芦、熟地、生芪组方名为“通乳药”，治疗有效率72％。(《中华妇产科杂志》4314，1956)；《王不留行，穿山甲治疗乳汁分泌过少》报道用此二药各15g，水煎，日一剂，辅以睡前吃炖猪蹄汤，血虚加用四物汤治疗缺乳而收效(《赤脚医学杂志》826，1975)。《中药猪蹄汤治疗产后缺乳130例报告》介绍对130例患者辩证分为气血虚弱型，气结血滞型，混合型施治，结果有效率达98.5％，其中服2-3剂获效者80例(《赤脚医学杂志》12993，1975)，另外还有较多有关治疗缺乳的处方，但都为临时煎用。
本方以治疗缺乳的传统中医药文献和现代研究的最新成果为依据。如《妇人良方》之涌泉散，明·《产鉴》之漏芦散，罗氏涌泉散；清·《济阴纲目》之通草散，漏芦散，秘传涌泉散，通乳汤；《傅青主女科》之通乳丹，以及近代《中华妇产科杂志》、《中医杂志》、《赤脚医学杂志》、《上海中医药杂志》等多种杂志的有关报道，以及长期治疗缺乳病的经验进行组方配伍，组方紧扣病因病机，使药物符合本病治疗原则。又据近代对组方药成分研究确定提取制备工艺。

发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种效果显著、无任何毒副作用、服用方便的治疗产后缺乳的颗粒剂及其制备方法。
本发明治疗产后缺乳的颗粒剂是由下列组分组成，用量为重量份黄芪10-20份 穿山甲6-15份王不留行10-20份通草1-8份 熟地黄10-20份 当归6-15份桔梗1-8份 人参4-12份 麦冬0-15份天花粉0-15份漏芦0-12份 柴胡0-12份枳壳0-15份。
本发明优选如下组份，用量为重量份一黄芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黄12-15份 当归9-12份桔梗3-6份 人参6-9份 麦冬12-15份天花粉12-15份 漏芦6-9份。
二黄芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黄12-15份 当归9-12份桔梗3-6份 人参6-9份 麦冬12-15份。
三黄芪12-15份穿山甲9-12份王不留行12-15份通草3-6份 熟地黄12-15份 当归9-12份桔梗3-6份 人参3-6份 天花粉12-15份漏芦6-9份 柴胡6-9份 枳壳12-15份。
本发明治疗产后缺乳的颗粒剂及其制备方法如下A、人参经醇提，回收乙醇得浸膏；B、穿山甲磨成细粉；C、其余中药原料煎2次，每次2h，分别加10倍和8倍重量水，过滤，二次煎液合并浓缩，乙醇沉淀，冷沉滤过回收乙醇得浸膏；D、将A和C浸膏合并，加入B穿山甲细粉，搅拌成清膏，加入辅料蔗糖和糊精，混匀，烘干粉碎，过滤，然后制粒，干燥，分装，灭菌。
具体操作如下A.按组分量取人参，加入10倍量75％乙醇回流提取2h，滤过再分别加75％乙醇回流2次，1.5h/次，滤过，回收乙醇浓缩至相对密度1.30-1.35的浸膏。
B.穿山甲磨成细粉；C.除山甲和人参外的9味药物，加10倍量水煎2h，第二次加8倍量水煎2h，滤过合并二次煎液，浓缩至相对密度1.08-1.12，搅拌下缓加1.5倍量95％乙醇，4℃下静止48h，滤过，回收乙醇浓缩成膏。
D.A和B二浸膏混合，加入山甲细粉，搅拌成清膏，按清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6重量比加入辅料混匀，70-80℃烘干，过筛制成药粉，加乙醇造粒，干燥，分装，灭菌。
本发明的颗粒剂其功能主治为补气养血、养阴生津、通经下乳，用于产后乳汁不下或少乳。
缺乳病机与治则妇人经血与乳，俱由脾胃所生，其溢泻与排出的正常，均有赖于肝气条达，疏泄有度，若气血虚弱则生乳不足；或肝气郁结则乳水雍塞，可致无乳可下，乳不得下或下亦甚少。
妇人素体虚弱，又因产时失血耗气，脾气更虚，致使气血与津液生化不足，乳汁无源可化；或妇人素体抑郁，加之产时失血致肝气更郁或因产时不顺，抑郁恚怒伤肝，肝失调达不能行其疏泄之职，乳脉不通或乳汁运行不畅而无乳可下或所下甚少。
依据病机本病论治应以调理气血，通脉下乳为治疗原则。气血虚弱者补气益血，通脉增乳；肝郁气滞者疏肝解郁，通络下乳。本方集气血虚弱与肝郁气滞为一体，组成处方，既能补气养血，又能通络下乳，适合于临床常见各型缺乳症，为减少水煎之麻烦，制成颗粒剂。
按君、臣、佐、使组方原则分析处方配伍穿山甲味咸，性微寒，善于走窜，性专行散，能通经络而达病所，通经脉，下乳汁，为通经下乳之要药；黄芪味甘，性微温，能补脾肺之气，且有升举阳气之功，与生津药合用有养阴之作用，与穿山甲共为本方之君药。人参大补元气，补脾生血，益气生津；王不留行苦平能走血分，乃阳明冲任之药，性行而不住也，功擅活血通经下乳，俗有“穿山甲、王不留、妇人服了乳长流”之语；通草甘淡微寒，入明胃经，通气上达而下乳汁，功效清热利水通乳，柴胡、苦、辛、微寒，入肝经，功效疏肝解郁。枳壳归脾胃经与柴胡一开一降，相互协同，增加疗效。与穿山甲、王不留同用功效更佳，本药与人参、王不留行一起共为本方之臣药。天花粉苦微甘寒，清热生津；熟地黄微温，养血滋阴，补精益髓；当归甘辛温，补血活血；漏芦苦寒，清热解毒，下乳汁、与花粉、熟地、当归共为佐药。麦冬养阴生津；桔梗载药上行均为使药。综观全方补气养血，养阴生津，通经脉，下乳汁，共达乳丰奶涌之功效。
原料(药材)标准 所含主要成分及其理化性质简述1、黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membrana cues(Fish.)Bge.Uar.Mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceueus(Fisch.)Bge.的干燥根。
本品应符合中国药典5版一部(下同)271页黄芪下有关规定，含黄芪甲甙不得少于0.06％。
黄芪中含有皂甙类成分，其中黄芪甲甙为其主要成分之一，另外含有多糖类、黄酮类及氨基酸、微量元素、β-甾醇等成分。
穿山甲(制)(Squama manitis)本品为鲮鲤科动物穿山甲Manis pentadactylaLinnaeus的鳞甲。应符合236页穿山甲项下有关规定。且按照其[炮制]项下进行炮制。含有多种氨基酸及微量元素，炮制后质地疏松，易于粉碎。
人参(Radix ginseng)本品为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey的干燥根。应符合4页人参项下有关规定。
人参的多种成分研究较深入，其中主要有效成分为多种人参皂甙，依次为人参皂甙Ro、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、20-glc-Rf、Rg、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等。仅Ro，甙元为齐墩果酸，系五环三萜，属于齐墩果烷系皂甙；其余的甙元为四环三萜，属于达玛烷系皂甙，这其中又分为二组，一组甙元为20(S)—原人参二醇，习称人参二醇；另一组甙元为20(S)—原人参三醇，习称人参三醇。连接的糖类有葡萄醛酸、葡萄糖、阿拉伯糖，还有木糖、鼠李糖。近年的研究表明，受加工过程的影响，某些微量皂甙的变化较为复杂，如人参皂甙Rh2，仅在红参中含有，而且Rh1、Rh2和Rh3，在红参中比白参中也有所增加。人参二醇及人参三醇。人参多糖也是人参主要有效成分之一，已得到数十种。有的对实验性肿瘤呈明显抑制作用。此外，人参多肽类也被视为较有前途的活性成分。
王不留行(炒)(Semen vaccariae)本品为石竹科植物麦蓝菜Vaccaria segetalis(Neck)Garcke的干燥成熟种子。应符合50页王不留行项下关规定。且按照[炮制]项下炒王不留行进行炮制。
含有多种皂甙，其中王不留行皂甙由棉根皂甙元，葡萄糖醛酸、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、岩藻糖、鼠李糖组成。此外含淀粉5.3％、脂肪4.32％、蛋白质9.34％、灰分4.28％。经炒后，其有效成分容易煎出。
通草(Medulla tetrapanacis)本品为五加科植物通脱木Tetrapanax Papyriferus(Hook)k.koch的干燥茎骨髓。应符合268页通草项下有关规定。含灰分5.95％、脂肪1.07％、蛋白质1.11％、粗纤维48.73％、戊聚糖5.83％。尚含糖醛酸28.04％，其中一部分存在于聚β-D-半乳糖醛酸等。
天花粉(Radix trichosanthis)本品为葫芦科植物栝楼Trichosanthes Kirilowii Maxim.或双边枯楼Trichosanthes rosthornii Herm的干燥根。应符合43页天花粉项下有关规定。含有多量淀粉及皂甙，并含有数种蛋白质，还含有多糖类。多种氨基酸，如瓜氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸及少量丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸。另外含有α-菠菜甾醇等。
熟地黄(Hadix rehmanniae preparata)本品为生地黄的炮制加工品，应符合101页熟地黄项下的有关规定。地黄(Radix rehmanniae)为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosaLibosch.的新鲜或干燥块茎。应符合100页地黄项下的有关规定。地黄的主要成分是环烯醚萜、单萜及其甙类，它们是梓醇、二氢梓醇、单密力特甙、乙酰梓醇、桃叶珊瑚甙等；还含有其它甙类胡萝卜甙，1-乙基-β-D半乳糖甙；糖类如水苏糖、棉子糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露三糖等；含有多种氨基酸、微量元素；有机酸类苯甲酸、辛酸、苯乙酸、壬酸、癸酸等；其它成分有β-谷甾醇，少量的豆甾醇、菜油甾醇、D-甘露醇等。炮制成熟地后认为熟地黄的水或醇提取物较生地黄多，另外还认为干地黄中含有特有的环烯醚萜及环烯醚萜甙，而熟地中几乎没有。熟地中的糖类及酚性糖甙的构成及含量等也有明显变化。另外有认为地黄炮制后部分多糖转化为单糖。
当归(Radix angelicae sinensis)本品为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。应符合109页当归项下的有关规定。主要为挥发油和水溶性成分。水溶性成分中有阿魏酸、丁二酸、烟酸、尿嘧啶、腺嘧啶、蔗糖与10余种氨基酸等，其中阿魏酸有抑制血小板聚集作用。
漏芦(Radix rhapontici)本品为菊科植物祁州漏芦Rhaponticum uniflorum(L.)DC.的干燥根。含有蜕皮甾酮及少量挥发油，现代药理实验证明漏芦中提取的蜕皮甾酮具有提高小鼠细胞免疫活性的作用。漏芦根及地上部分的水煎物具有抗氧化作用等。
麦冬(Radix ophiopogonis)本品为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。含有麦冬皂甙A、B、B’、C、C’、D、D’，其中皂甙A含量最高，皂甙B次之，另含麦冬黄酮A、B，甲基麦冬黄酮A、B，二氢麦冬黄酮A、B，甲基二氢麦冬黄酮A、B。此外，含β-谷甾醇及其葡萄甙、葡萄糖、果糖、蔗糖等。
桔梗(Radix Platycodi)本品为桔梗科植物桔梗Platycodon grandiflorum(Jacq.)A.Dck.的干燥根。含有皂甙、远志酸、桔梗皂甙元；还含有菠菜甾醇、α-菠菜甾醇-β-D葡萄糖甙、白桦脂醇，并含菊糖、桔梗聚糖，桔梗酸A、B、C。
枳壳本品为芳香科小乔木植物酸橙Citrus aurantiam L.或香橼Citrus wilsoniiTanaka.和枳Poncirus trifoliata(L.)Raf.的未成熟果实。
苦、辛、微酸、微温、归脾、胃经，其作用和缓，以行气宽中除胀为主。含N-甲基酸胺、对羟福林，挥发油、黄酮甙等。
柴胡为伞形科多年的草本植物柴胡(北柴胡)Bupleurum chinense DC.狭叶柴胡(南柴胡)Bupleurum Scorzoneraefolfium Willd.的根。苦、辛、微寒。归心包络、肝、三焦、胆经。为治肝气郁结而见胸胁胀痛的主药。含三萜皂甙、芳香甙、脂肪油等，所含皂甙有抗肝损伤、降低转氨酶及利胆作用，煎剂有解热作用，抗脂肪肝作用等。
根据组分药物所含有效成分和主要成分的理化性质，参考相同药物在其它现代制剂中工艺条件和传统的制备方法，并以黄芪甲甙和人参皂甙的煎出量、浸膏得量及其它有关成分的鉴别为指标，进行了较系统的工艺筛选研究，确定了本颗粒剂的制备工艺。对处方中的君药黄芪及其它主要含水溶性成分或有效成分尚不明确的王不留行、通草、天花粉、熟地黄、当归、漏芦、麦冬、桔梗、柴胡、枳壳等11味药物，根据“混煎增溶”的原理，采用现代中药制剂工艺中最常用的“水煎醇沉法”提取各药物的有效物质。对具有重要补益作用的人参采用对脂溶性成分及人参皂甙都具有良好溶解度的乙醇单独加热回流提取，以充分提取人参的各类有效成分；对较贵重的药物穿山甲，为充分保留该药物的有效成分，采用粉碎后直接加入。在确定工艺时，既保证充分提取各药物的有效成分，确保药物的质量及临床疗效，又尽量简化工艺，节约工时，降低成本，以有利于工业化生产。通过对数批产品的鉴别和含量测定及其它有关指标的检验，结果表明各批颗粒剂的质量均符合所附质量标准及卫生部药品卫生标准的有关规定，产品质量合格。在临床和主要药效学研究中都获得很好的催乳效果，这表明本生产工艺是科学合理的。
药物的鉴别及成分的含量测定证明了工艺的合理性对制备的产品，采用显微鉴别法鉴别了处方中的穿山甲，采用薄层层析法分别以对照品、药材为对照，对处方中穿山甲、人参、通草、熟地黄、当归、桔梗进行鉴别，结果非常明显。采用薄层扫描法测定了制剂中的黄芪甲甙含量，结果三批样品中黄芪甲甙的测定范围为0.161mg/g-0.181mg/g，与投料黄芪中黄芪甲甙含量相比(0.07018％)，其提取率在60％以上，这表明采用本提取工艺能充分提取和保留处方各药物的有效成分和主要成分，充分保证了药物的质量及临床疗效。
催乳有关的主要药效学研究选怀孕SD大鼠，分娩后每窝保留10只仔鼠，第3天起对乳母鼠灌胃给药，二个低高给药组剂量分别为6.9g/kg和12g/kg，(相当于生药量10.44g/kg和20.88g/kg)，阳性对照组下乳涌泉散8g/kg。另设水对照组，每日8时称仔鼠重，观察仔鼠体重增长的情况。每日11时和吮吸以后的体重差，得各组乳母鼠排乳量，连续10天。结果颗粒剂能使仔鼠体重的增长速度明显高于水对照组(P＜0.01)，且优于阳性对照组；颗粒剂低高组对母鼠泌乳量的增加和仔鼠体重增重均具有极显著的促进作用，与对照组比较(P＜0.01)，且高剂量组明显优于阳性对照组(P＜0.05)。给药10天后，动物饥饿12h取血，颗粒剂高低剂量组均能使母鼠血清中催乳素的水平显著提高(与水对照组比较P＜0.01)，并能明显降低乳母大鼠血清中雌二醇(E2)水平(与水对照组比较P＜0.01)，其泌乳效果高剂量组明显优于下乳涌泉散组。表明本颗粒剂是通过降低血清中E2解除泌乳抑制，升高血清中催乳素水平促进泌乳的。
毒性实验结果1、急性毒性试验——最大耐受量测定10只昆明种小鼠，♀♂兼用，颗粒剂灌胃药液配成0.68g/ml(相当于含生药量1.183g/ml)，按0.8ml/20g体重给药。结果小鼠无一死亡，按《新药审批协法》有关中药的补充规定和说明，采用最大耐受量法，观察药物的急性毒性，对照组和给药组♀♂各半，每组20只断食4h，给予上述颗粒剂，混悬液0.8ml/20g·ig，24h给药4次，对照组给予等容量的水。给药量达108.8g/kg(相当生药为189.3g)，约为临床用药的145.1倍，(人服颗粒剂45g/d，相当于生药78.3g，按60kg计，其剂量为0.75g/kg，相当生药量为1.305g/kg)，连续观察7天，40只小鼠的进食、活动、皮毛，各种反射均未见异常，无一死亡。第7天再称体重，结果药物对小鼠体重增长无影响(P＞0.05)。
2、长期毒性实验对颗粒剂分别以推荐临床用量20和50倍(给药量相当于15g/kg和37.5g/kg，分别相当生药量26.1g/kg和66.25g/kg)进行长期毒性实验，连续给药60天，再观察14天，结果(1)大鼠一般状况，如进食、活动，各种生理反射均无明显影响，给药组和对照组均无死亡，皮毛光亮，进食正常，大便正常，组间比较无明显差异(P＜0.05)。
(2)血液学尿液指标检查给药60天，停药24h，取血，检查，血液学各项指标(RBC，HB，WBC，N％，L％，网络红细胞计数％，血小板计数×1011L)与水对照组比未见明显差异(P＞0.05)，血液生化指标(AST、ALT、ALP、BUN、Grea)组间无明显差异(P＞0.05)。尿液指标检查(尿量、PH值、蛋白、尿糖、隐血、尿胆元、尿胆素、镜检)组间无明显差异(P＞0.05)。
(3)大体尸体和病理组织学检查将各组大鼠♂♀各6只，处死，解剖检查各鼠腹腔、胸腔未见腔内有积液、出血、瘀血和炎性粘连，其主要脏器，心、肝、脾、肺、肾、胃、脑、肾上腺、胰腺、十二指肠、回肠、结肠、前列腺、胸腺、淋巴结、膀胱、子宫、卵巢、睾丸。附睾等主要脏器大小形状，色泽和质感检查均未见异常。按病理检查常规，一般组织10％甲醛固定，腺体Bwein氏液固定。HE染色，光镜检查，心、肝、脾、胃、肾、肺、子宫、卵巢、胸腺未见异常，脏器指数组间无明显差异。说明药物对大鼠主要内脏器官的形态学，组织病理学均未见明显影响，表明本药物无明显脏器毒性作用。
可逆性观察各组余下动物2周后，再行血液学、血液生化、尿液及尸体和病理学解剖、给药和对照组均未见明显差异。急毒及长毒实验表明本药物无明显长期毒性反应，故临床用量及拟定疗程为安全范围。
本发明的颗粒剂治疗产后缺乳62例临床疗效临床资料一、一般资料(一)年龄分布在选择的病例中，年龄最小的22岁，最大的31岁，22-25岁41人；26-28岁35人，29-31岁16人，治疗组平均年龄26.4岁，对照组平均年龄25.8岁，两组年龄无显著性差异P＞0.05，两组病例年龄分布情况见表1。
表1 两组年龄分布情况22-25岁26-28岁29-31岁组别 例数X+SD例 ％ 例％ 例％治疗组62 28 45.16 23 37.10 11 17.7426.4±4.5对照组30 13 43.33 12 40.0 516.6725.8±4.6(二)病程情况按产后缺乳的病程分治疗组时间最短的4天，最长的28天，平均时间为11.6天，对照组时间最短4天，最长的26天，平均时间为10.8天，两组病程情况详见表2。
表2 两组病程分布情况4-10天 11-20天20天以上组别 例数X+SD例％ 例％ 例％治疗组62 35 56.45 23 37.10 46.45 11.6±3.5对照组30 16 53.33 12 40.0 26.67 10.8±4.3两组病程比较无显著性差异P＞0.05(三)两组间病情分析治疗组产后乳房无胀感，乳汁全无者10例，对照组5例，产后乳房有胀感，挤压后出黄稀乳汁者28例，对照组13例，产后乳房有胀感，但乳汁不能满足婴儿者24例，对照组12例，详见表3。
表3 两组病情分布情况全 无 稀 少 不 足组别 例数例 ％ 例 ％ 例 ％治疗组62 10 16.13 28 45.16 24 38.71对照组30 516.67 13 43.33 12 40.00两组病情分布比较无明显差异P＞0.05二、病例选择标准(一)中医症候诊断分类1、气血亏虚产后乳少甚至全无，乳汁清稀，乳房柔软，无胀感伴面色少华、神疲食少，舌淡、少苔、脉虚细。
2、肝气郁滞产后乳汁甚少或全无，乳汁稠，而乳房胀硬而痛，情志抑郁不乐，胸肋胀痛，食欲减退，或有微热，舌质暗红或尖边红，苔薄黄、脉弦细或弦数。
(二)临床诊断标准凡产妇在哺乳期乳汁甚少或全无者均称产后缺乳，包括非剖腹产和剖腹产各种患者，凡符合以下标准之一者均可诊断为产后缺乳或少乳。
1、产后排出的乳汁量少，甚或全无，不够喂养婴儿。
2、乳房检查松软，不胀不痛，挤压乳汁点滴而出，质稀，或乳房丰满、乳腺成块，挤压乳汁疼痛难出，质稠。
3、婴幼儿哭闹不止，喂乳间隔短于2h。
(三)主要指征评分标准乳汁量治疗前无乳，1分；乳少，2分；乳中等量3分；乳汁多，4分。
乳房胀感乳房无胀感1分；稍胀2分；胀3分。
加服牛乳量加服牛乳每日多于2次，1分；加服每日1次，2分；不加服，3分。
喂奶间隔大于2h，1分，小于2h，0分。
婴儿哭否婴儿哭，0分；婴儿不哭1分。
痊愈总积分升高6分以上。
显效；总积分升高5-3分。
无效总积分升高2分以下。
(四)纳入及剔除病例标准1、纳入病例标准凡中医辨证为气血不足，不能生乳，或肝郁气滞，乳腺壅塞，导致产妇在哺乳期乳汁甚少或全无者均可纳入本验证病例。
2、剔除和排除病例标准(1)排除因乳头凹陷和乳头皲裂造成的乳汁壅积不能哺乳。
(2)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
三、临床治疗方法(一)分组选取符合纳入标准的病例92例，随机分为治疗组和对照组，治疗组62例，对照组30例。
(二)给药方法及疗程1、治疗组(颗粒剂)每日3次，每次1袋，15g/袋，7天为一疗程，可连服2-3个疗程。
2、对照组(下乳涌泉散)，每日水煎1袋(30g/袋)，分2次服，7天为一疗程，可连服2-3个疗程。
(三)观察指标1、安全性指标检测(1)血、尿常规化验(2)肝、肾功能检查(3)观察药物其它不良反应2、疗效性指标观察(1)观察药物对产后缺乳及少乳的治疗效果。
(2)观察颗粒剂对产后缺乳、少乳症状的改善情况。
(四)观察方法
1、各观察者的项目必需在就诊时进行观察并作好记录及评分。
2、观察中不能使用任何其它催乳药物。
3、疗程结束后进行疗效和安全性综合评价。
四、疗效判断标准按国家中医药管理局1994年统一制订的全国中医药诊断治疗产后缺乳疗效评定标准，并结合临床进行综合打分。
(一)痊愈乳汁分泌正常，能正常哺乳。临床治疗后比治疗前总积分升高6分以上。
(二)显效乳汁分泌量增多或乳汁分泌基本正常，但量少不能够喂养婴儿，临床上治疗后比治疗前总积分升高5-3分。
(三)无效乳汁分泌无改变，临床上治疗后比治疗前总积分升高2分以下。
五、临床治疗结果(一)综合疗效分析按照以上疗效制定标准，对颗粒剂治疗组及下乳涌泉散对照组进行综合疗效分析，结果见表4。
表4 治疗组及对照组的综合疗效比较痊 愈 显 效 无 效 总有效率组别 例数例 ％ 例 ％ 例 ％％治疗组 62 50 80.65 11 17.74 1 1.61 98.37对照组 30 18 60.00 723.33 5 16.67 83.33从表上可知，颗粒剂治疗组对产后缺乳的痊愈率和总有效率均优于对照药物下乳涌泉散组，前者P＜0.01，后者P＜0.05。
(二)治疗前后总积分的比较对62例颗粒剂治疗组和30例下乳涌泉散对照组治疗前后的总积分进行了统计，结果表明治疗组和对照组治疗后的总积分均高于治疗前(P＜0.01)，且治疗组优于对照组P＜0.05，见表5。
表5 治疗前后总积分的比较治疗前积分治疗后积分组别 例数X±S X±S治疗组 62 2.35±1.2 5.86±1.86对照组 30 2.45±1.4 4.35±1.67(三)药物对非剖腹产和剖腹产的疗效比较颗粒剂及对照药物下乳涌泉散对产后缺乳中非剖腹产及剖腹产的疗效情况进行统计比较，结果表明对非剖腹产的痊愈率为82.61％，总有效率为100％，对剖腹产的痊愈率为75.00％，总有效率为93.75％，下乳涌泉对非剖腹产的痊愈率为58.82％，总有效率为82.35％，对剖腹产的痊愈率为61.54％，总有效率为84.62％，分别见表6和表7。
表6 颗粒剂对剖腹产和非剖腹产的疗效比较痊 愈 显 效 无 效 总有效率疗效 例数例 ％ 例 ％ 例 ％ ％非剖产妇 46 38 82.618 17.390 0 100剖产妇16 12 75.003 18.751 6.2593.75表7 下乳涌泉散对剖腹产和非剖腹产的疗效比较痊 愈 显 效 无 效 总有效率疗效 例数例 ％ 例 ％ 例 ％ ％非剖产妇 17 10 58.824 23.533 17.65 82.35剖产妇13 861.543 23.082 15.38 84.62(四)药物对不同年龄段缺乳患者疗效的比较分别对22-25岁、26-28岁和29-31岁三个年龄段的缺乳产妇疗效进行统计，结果表明颗粒剂对22-25岁缺乳产妇的痊愈率为96.43％，总有效率为100％，对26-28岁的痊愈率为73.91％，总有效率为100％，对29-31岁的痊愈率为54.55％，总有效率为90.91％，详见表8。
表8 颗粒剂对不同年龄段缺乳产妇疗效的比较年龄段痊 愈 显 效 无 效 总有效率例数(岁) 例 ％ 例 ％ 例 ％ ％22--25 28 27 96.431 3.57 0 0 10026--28 23 17 73.916 26.090 0 10029--31 11 6 54.554 36.361 9.0990.91(五)安全性指标检测在临床观察中对颗粒剂治疗组的30例病人进行了用药前后血常规、尿常规及肝、肾功能检查，结果表明30例缺乳产妇治疗前后的各项检查指标均未见异常，见表9。
表9 30例患者安全性指标检测结果药前药后 异常发生率指标正/异 正/异(％)血常规30/030/0 0尿常规30/030/0 0肝 功30/030/0 0肾 功30/030/0 0(六)毒副作用和不良反应所有患者均在医生指导下服药，并详细询问，检查服颗粒剂后有无毒副作用或不适感觉，结果所有服药患者服药后一切正常，未见任何毒副作用和不良反应。
六、典型病例1、郑XX，女，25岁，1997年11月6日产一婴儿，婴儿体重3.2kg，顺产，产后3天无一滴浮汁，同时伴有乳房柔软，无胀感，面色无华，舌淡少苔，开始服用颗粒剂，每次1袋，日服3次，服用后第一天，乳汁出，第二天乳汁量明显增多，连服4天后，出现溢浮，并能满足婴儿食量，产妇精神也大有好转，纳食量有所增加，疗效判断为临床治愈。
2、宋XX，女，28岁，1997年11月23日产一婴儿，婴儿体重3.5kg，剖腹产，产后第4天乳量很少，并加服牛乳量60ml，乳房无胀感，服用颗粒剂，连服用2天后乳量增多，第三天并能满足婴儿食量，面色红润，母婴精神好，无不适感。疗效判断为临床治愈。
3、马XX，女，25岁，1997年10月25日产一女婴，体重3.4kg，侧切，产后3天无乳汁，乳房柔软，无胀感，面色少华神疲、舌淡少苔，第4天开始服用颗粒剂，每次1袋(15g/袋)，日服3次，服药后第2天，乳房有胀感，挤压有乳汁出，连服3天后，乳汁量逐渐增多，第5天有乳汁溢出，能满足婴儿食量，产妇精神大有好转，纳食增加，疗效判断为临床治愈。
4、江XX，女，24岁，1998年6月18日产一男婴，体重3.6kg，剖腹产，产后4天无乳，第5天检查，确诊为缺乳，当天开始服用颗粒剂，每次1袋，日服3次，连服药2天后，乳房有胀感，且能挤压出稀乳汁，第3天后乳汁逐渐增多，到服药后第6天，乳汁量有溢出，能满足婴儿食量。产妇纳食增加，面色红润。疗效判定为临床治愈。
具体实施方式
实施例1组分如下，均为重量份黄芪13份穿山甲10份王不留行13份通草5份熟地黄13份当归10份桔梗5份人参8份麦冬13份天花粉13份漏芦8份。
一、原料药的前处理1、药材粉碎穿山甲粉碎成细粉，过6号筛，备用。人参粉碎成粗颗粒，备用。
2、其它组分均为药典饮片，除杂后备用。
二、制备方法人参的提取称取处方量的人参粗颗粒，加入10倍量75％乙醇回流提取2小时，滤过，再加入8倍量75％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.27-1.35(50℃)，为备用浸膏A。
水煎药物的提取按组分的重量称取黄芪、王不留行、通草、天花粉、熟地黄、当归、漏芦、麦冬、桔梗等9味药物，加入10倍量水，煎煮二次，第一次2小时，第二次再加入8倍量水，煎煮2小时，滤过，合并二次煎液，浓缩至相对密度约1.08-1.12(50℃，1ml相当1g生药)，在充分搅拌下缓缓加入1.5倍量95％乙醇，加完后再继续搅拌15分钟，置0-4℃净置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30--1.35(50℃)，为备用浸膏C。
浸膏的混合及干膏粉制备将备用浸膏A、C合并，加入备用穿山甲细粉，并按清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6的比例加入辅料，混匀，于70--80℃烘干，粉碎，过6号筛，置干燥处备用。
颗粒制备将以上药粉，以25％浓度的乙醇制粒，50--80℃干燥，整粒，按每袋15g分装，灭菌，即得。
实施例2如实施例1所述，所不同的是组分如下，均为重量份黄芪15份穿山甲12份王不留行15份通草6份熟地黄15份当归12份桔梗6份人参9份麦冬15份天花粉15份漏芦9份。
实施例3如实施例1所述，所不同的是组分如下，均为重量份黄芪14份穿山甲11份王不留行14份通草5份 熟地黄14份当归11份桔梗5份 人参7份 麦冬14份。
实施例4如实施例1所述，所不同的是组分如下，均为重量份黄芪12份穿山甲9份 王不留行12份通草4份 熟地黄12份当归9份桔梗3份 人参6份 麦冬12份。
实施例5如实施例1所述，所不同的是组分如下，均为重量份黄芪14份穿山甲11份王不留行14份通草4份 熟地黄13份当归11份桔梗5份 人参5份 天花粉14份漏芦7份 柴胡7份 枳壳14份。
实施例5如实施例1所述，所不同的是组分如下，均为重量份黄芪15份穿山甲12份王不留行15份通草6份 熟地黄15份当归12份桔梗6份 人参6份 天花粉15份漏芦9份 柴胡9份 枳壳15份。
权利要求
1.一种治疗产后缺乳的颗粒剂，其特征在于，由下列组分组成，用量为重量份黄芪10-20份 穿山甲6-15份 王不留行10-20份通草1-8份 熟地黄10-20份当归6-15份桔梗1-8份 人参4-12份 麦冬0-15份天花粉0-15份漏芦0-12份 柴胡0-12份枳壳0-15份。
2.如权利要求1所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂，其特征在于，由下列组分组成，用量为重量份黄芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份熟地黄12-15份当归9-12份桔梗3-6份人参6-9份麦冬12-15份天花粉12-15份漏芦6-9份。
3.如权利要求1所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂，其特征在于，由下列组分组成，用量为重量份黄芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份 熟地黄12-15份 当归9-12份桔梗3-6份 人参6-9份 麦冬12-15份。
4.如权利要求1所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂，其特征在于，由下列组分组成，用量为重量份黄芪12-15份 穿山甲9-12份 王不留行12-15份通草3-6份 熟地黄12-15份 当归9-12份桔梗3-6份 人参3-6份 天花粉12-15份漏芦6-9份 柴胡6-9份 枳壳12-15份。
5.权利要求1所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂的制备方法，其特征在于，A、人参经醇提，回收乙醇得浸膏；B、穿山甲磨成细粉；C、其余中药原料煎2次，每次2h，分别加10倍和8倍重量水，过滤，二次煎液合并浓缩，乙醇沉淀，冷沉滤过回收乙醇得浸膏；D、将A和C浸膏合并，加入B穿山甲细粉，搅拌成清膏，加入辅料蔗糖和糊精，混匀，烘干粉碎，过滤，然后制粒，干燥，分装，灭菌。
6.如权利要求5所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂的制备方法，其特征在于，步骤A具体操作是按组分量取人参，加入10倍量75％乙醇回流提取2h，滤过再分别加75％7醇回流2次，1.5h/次，滤过，回收乙醇浓缩至相对密度1.30-1.35的浸膏。
7.如权利要求5所述的一种治疗产后缺乳的颗粒剂的制备方法，其特征在于，步骤D清膏与辅料的重量比是清膏∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8∶0.6。
全文摘要
一种治疗产后缺乳的颗粒剂及其制备方法，由下列中草药原料制成黄芪、王不留行、熟地黄、麦冬、穿山甲、通草、当归、桔梗、人参、天花粉、漏芦、柴胡、枳壳。制备方法是人参经醇提得浸膏，穿山甲磨成细粉，其余中药原料水煎2次，煎液合并浓缩，乙醇沉淀，冷沉滤过回收乙醇得浸膏；将二浸膏合并，加入穿山甲细粉，搅拌成清膏，加入辅料，混匀，烘干粉碎，过滤，然后制粒，干燥，分装，灭菌。本发明的颗粒剂服用方便，具有很好的催乳效果。
文档编号A61K9/16GK1559590SQ200410023730
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月10日 优先权日2004年3月10日
发明者刘代成, 任霓, 陶务端, 贾元印, 朱令仁, 崔文新 申请人:山东师范大学