专利名称：镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
技术领域：
本发明涉及镇痛药物缓释高分子微球及制备方法。具体的说是将镇痛药物包埋在高分子微球中，制成镇痛药高分子微球，将其植入硬膜外腔或手术切口处，镇痛药物缓慢释放，从而达到长时镇痛的作用。可用于术后镇痛及各种疼痛的治疗。
背景技术：
随着现代镇痛技术的迅速发展，病人自控镇痛—PCA技术的问世是疼痛治疗方法学上的一个里程碑，自控镇痛(PCA)包括静脉自控镇痛(PCIA)和硬膜外自控镇痛(PCEA)。虽然叫做自控镇痛，但仍存在一些弊端，如仪器稳定性欠佳、使用费用较高以及易感染、活动不便等问题，而且需要有专门的人员来处理这些问题，造成人力和物力的浪费。因此，有待于开发更经济、简便的方法来解决这个问题。
癌性镇痛目前主要采用世界卫生组织推荐的三阶梯疗法。随着病程延长，一部分口服鸦片类镇痛药的病人会出现耐受、成瘾现象，其付作用如头昏、呼吸抑制、体位性低血压、便秘、尿潴留等也严重困扰着癌痛患者。由于癌痛病人需长期服药，另外其他一些顽固性疼痛患者也需要服用鸦片类镇痛药物，全世界鸦片类镇痛药每年的消耗量是惊人的。因此，对镇痛药物的耐受、成瘾、付作用及巨大消耗是慢性顽固性疼痛药物治疗的难点。
鉴于上述问题的考虑，我们发明了镇痛药物缓释高分子微球，采用乳化交联法、热固化法及溶剂挥发法，将不同镇痛药物如罗哌卡因、吗啡、曲马多、可乐定、高乌甲素、氯胺酮、新斯的明等，包埋在明胶、白蛋白及聚乳酸中，制成镇痛药高分子微球。将其植入硬膜外腔或置于手术切口皮下，随着高分子微球的降解，镇痛药物缓慢释放，从而达到长时镇痛作用，可用于术后镇痛以及各种疼痛的治疗。
发明内容
本发明的目的是这样实现的，它是由高分子骨架材料、镇痛药物经乳化交联法、热凝固法及溶剂挥发法结合而成，其特征是它是由以下原料组成的药物微球高分子骨架材料 镇痛药物明胶局麻药如罗哌卡因、利多卡因等或白蛋白或阿片类药物如吗啡、苏芬太尼等或聚乳酸或高乌甲素或氯胺酮或曲马多或新斯的明或可乐定其特征在于所述的高分子骨架材料为明胶或白蛋白或聚乳酸。
其特征还在于所述镇痛药物为局麻药如罗哌卡因、利多卡因等；或阿片类药物如吗啡、苏芬太尼等；或高乌甲素；或氯胺酮；或曲马多；或新斯的明；或可乐定。
其特征还在于所述高分子微球包埋的药物为一种或几种上述镇痛药。
镇痛药物缓释高分子微球的制备方法，其特征在于1镇痛药物明胶微球采用乳化交联法。
2镇痛药物白蛋白微球采用热固化法。
3镇痛药物聚乳酸微球采用溶剂挥发法。
4乳化交联法将明胶液与镇痛药物充分混合，混合液徐徐滴入不断搅拌的分散剂中(含1-5％表面活性剂)，分散均匀后，温度降至4℃以下，继续搅拌，加入固化交联剂，继续搅拌，有机溶剂进行脱水、清洗，干燥。
5热固化法取人血白蛋白与镇痛药物充分混合，加入精制棉籽油中，超声匀化处理；另取一定量精制棉籽油加热致100℃以上，再加上述混匀的蛋白-药物油液，持续搅拌，冷却致室温，用乙醚洗涤3-4次后离心，弃除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗处挥发乙醚，干燥。
6溶剂挥发法将一定量镇痛药物超声混悬于聚乳酸(PLA)有机相中，分散制成初乳，然后将该乳液在一定搅拌速度下缓慢加至少量镇痛药饱和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室温下分散乳化一定时间，再缓慢注入镇痛药饱和的PVA溶液即外水相中，继续搅拌使有机相挥发完全，过滤，一定量去离子水洗涤，抽干，真空干燥既得镇痛药物聚乳酸微球。
本发明制作的缓释高分子微球，平均直径在10-120uM之间，药物含量0.1-20％。将镇痛药物缓释高分子微球植入硬膜外腔或手术切口处，高分子微球逐渐降解，镇痛药物缓慢释放，从而达到长时镇痛作用，可用于术后镇痛以及各种顽固性疼痛的治疗。本发明与现有镇痛技术相比，具有以下优势1)经济实惠，造价低。2)临床操作简单，不需要特殊仪器，易广泛开展。3)操作带来的创伤小，适合年老体弱及不宜行其他镇痛疗法患者应用。4)镇痛时间长，只注射一次即可达长时间镇痛。5)无并发症。因此是一种安全、有效的镇痛药物。
具体实施例方式
实施例1、乳化交联法将250mg明胶在55℃溶于去离子水中，与20mg吗啡进行超声混合，取20ml液体石蜡(含3％表面活性剂)，将混合液用微量泵以100ml/h滴入不断搅拌的液体石蜡中，搅拌速度为1800rpm，温度为60℃，分散10min后，改为冰浴，继续搅拌1小时，加入0.2ml甲醛，再搅拌1小时，加入20ml异丙醇，搅拌10min，2000rpm离心，弃上清液，再20ml异丙醇，搅拌10min，2000rpm离心，弃上清液，然后用10ml乙醚和丙酮清洗4次，真空干燥，筛分称重，分装压盖，60Co照射灭菌，即得直径约为5uM的本发明的吗啡明胶微球。
实施例2、热固化法取人血白蛋白200mg与30mg罗哌卡因湿法充分混合，加入30ml精制棉籽油中，超声匀化处理；另取100mg精制棉籽油加热致115℃，再加上述混匀的蛋白-药物油液，1800rpm持续搅拌10min，冷却致室温，用乙醚洗涤3-4次后离心，弃除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗处挥发乙醚，干燥，筛分称重，分装压盖，60Co照射灭菌，即得直径约为6.5uM的本发明的罗哌卡因白蛋白微球。
实施例3、溶剂挥发法将250ug苏芬太尼与200mg聚乳酸(PLA)超声混悬于CH2CL2中，分散制成初乳，然后将该乳液在1500rpm搅拌速度下缓慢加至1ml苏芬太尼饱和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室温下分散乳化3min，再缓慢注入30ml苏芬太尼饱和的PVA溶液中，继续搅拌使CH2CL2挥发完全，过滤，一定量去离子水洗涤，抽干，真空干燥，筛分称重，分装压盖，60Co照射灭菌既得直径约为56uM的本发明的苏芬太尼聚乳酸微球。
将上述实施例1制成的吗啡明胶微球植入家兔硬膜外腔，采用CO2激光刺激足底，结果表明，可明显提高疼痛阈值，镇痛效应维持72h以上。注药后，喂养动物一个月，未见异常变化。因此，本发明的镇痛药物缓释高分子微球是一种安全有效的长时镇痛药物，可用于术后镇痛以及各种顽固性疼痛的治疗。
权利要求
1一种镇痛药物缓释高分子微球。它是由高分子骨架材料、镇痛药物经乳化交联法、热凝固法及溶剂挥发法结合而成，其特征是它是由以下原料组成的药物微球高分子骨架材料镇痛药物明胶 局麻药如罗哌卡因、利多卡因等或白蛋白 或阿片类药物如吗啡、苏芬太尼等或聚乳酸 或高乌甲素或氯胺酮或曲马多或新斯的明或可乐定
2根据权利要求1所述的镇痛药物缓释高分子微球，其特征还在于所述的高分子骨架材料为明胶或白蛋白或聚乳酸。
3根据权利要求1所述的镇痛药物缓释高分子微球，其特征还在于所包埋的镇痛药物为局麻药如罗哌卡因、利多卡因等；或阿片类药物如吗啡、苏芬太尼等；或高乌甲素；或氯胺酮；或曲马多；或新斯的明；或可乐定。
4根据权利要求1所述镇痛药物缓释高分子微球，其特征还在于所包含的药物为一种或几种上述镇痛药。
5镇痛药物缓释高分子微球的制备方法，其特征在于乳化交联法、热固化法和溶剂挥发法。1)乳化交联法包括以下步骤将明胶液与镇痛药物充分混合，混合液徐徐滴入不断搅拌的分散剂中(含1-5％表面活性剂)，分散均匀后，温度降至4℃以下，继续搅拌，加入固化交联剂，继续搅拌，有机溶剂进行脱水、清洗，干燥。2)热固化法包括以下步骤取人血白蛋白与镇痛药物充分混合，加入精制棉籽油中，超声匀化处理；另取一定量精制棉籽油加热致100℃以上，再加上述混匀的蛋白-药物油液，持续搅拌，冷却致室温，用乙醚洗涤3-4次后离心，弃除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗处挥发乙醚，干燥。3)溶剂挥发法包括以下步骤将一定量镇痛药物超声混悬于聚乳酸(PLA)有机相中，分散制成初乳，然后将该乳液在一定搅拌速度下缓慢加至少量镇痛药饱和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室温下分散乳化一定时间，再缓慢注入镇痛药饱和的PVA溶液即外水相中，继续搅拌使有机相挥发完全，过滤，一定量去离子水洗涤，抽干，真空干燥既得镇痛药物聚乳酸微球。
6根据权利要求5，镇痛药物明胶微球采用乳化交联法；镇痛药物白蛋白微球采用热固化法；镇痛药物聚乳酸微球采用溶剂挥发法。
7根据权利要求1所述的药物高分子微球作为镇痛用。
8根据权利要求1所述的镇痛药物高分子微球用于植入硬膜外腔和皮下。
全文摘要
本发明涉及一种镇痛药物缓释高分子微球及其制备方法，它是由高分子材料和镇痛药物经乳化交联法、热凝固法及溶剂挥发法结合而成。将药物微球植入硬膜外腔或手术切口皮下，随着高分子微球的降解，镇痛药物缓慢释放，从而达到长时镇痛作用，可用于术后镇痛以及各种疼痛的治疗。它经济实惠，造价低；临床操作简单，不需要特殊仪器，易广泛开展；临床操作带来的创伤小，适合年老体弱及不宜行其他镇痛疗法患者应用；镇痛时间长。是一种安全、长效的镇痛剂。
文档编号A61K47/34GK1679515SQ200410030690
公开日2005年10月12日 申请日期2004年4月6日 优先权日2004年4月6日
发明者孙永海 申请人:孙永海