专利名称：一种药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的用途。
α-乳香酸、β-乳香酸、α-乳香酸乙酯、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯、γ-乳香酸、2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸、3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸、3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸、3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸、3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸、3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸都是从乳香中提取得到的已知化合物，它们的结构式分别如下 α-乳香酸 β-乳香酸 α-乳香酸乙酯 β-乳香酸乙酯 11-羰基-β-乳香酸 11-羰基-β-乳香酸乙酯 γ-乳香酸2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸3α-羟基-9，-12-双烯-24-羧酸 3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸
3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸背景技术在现有技术中，有美国专利(专利号WO 00/66111)报道，将其中的四种化合物(β-乳香酸、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯)按一定比例组合，作为治疗自身免疫性疾病，本发明人经过试验发现，将上述十三种化合物按照一定比例组合，其药理实验结果表明，该组合物在抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，抑制小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀，对小鼠冰醋酸诱发的小鼠腹痛；抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿；治疗大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变等方面，与上述四种化合物的组合物比较，有明显差异，显示该药物组合物抗炎效果更好，临床上对风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗效果很好，从而完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对小鼠冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物在制备治疗风湿性关节炎的药剂的用途。
本发明的又一个目的是提供该药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药剂的用途。
本发明的再一个目的是提供该药物组合物被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
发明内容
本发明药物组合物用含下列用量的组份作活性成分α-乳香酸 3～6重量份β-乳香酸 3～6重量份α-乳香酸乙酯 12～17重量份β-乳香酸乙酯 10～15重量份11-羰基-β-乳香酸 7～15重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 16～26重量份γ-乳香酸 5～10重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 1～6重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸1～6重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸5～10重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～7重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～6重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 2～5重量份活性组份的优选用量为α-乳香酸 4～5重量份β-乳香酸 4～5重量份α-乳香酸乙酯 13～15重量份β-乳香酸乙酯 11～14重量份11-羰基-β-乳香酸 8～14重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 18～25重量份
γ-乳香酸 6～9重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 2～5重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸2～5重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸6～9重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4～6重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～5重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3～4重量份本发明药物组合物中活性组份的最佳用量为α-乳香酸 4重量份β-乳香酸 3重量份α-乳香酸乙酯 13重量份β-乳香酸乙酯 12重量份11-羰基-β-乳香酸 10重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 20重量份γ-乳香酸 8重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸4重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸7重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3重量份本发明药物组合物还含有药学上常用的赋型剂，这些赋形剂根据剂型的不同而不同。当本发明药物组合物被制成片剂时，它含有的赋型剂有稀释剂，如淀粉、糊精、乳糖等；湿润剂或粘合剂，如水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等。当本发明药物组合物被制成胶囊剂时，它含有的赋型剂有稀释剂，如淀粉、糊精、乳糖、氧化镁、碳酸镁等；湿润剂或粘合剂，如水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素等；并选用明胶硬胶囊壳或软胶囊壳。当本发明药物组合物被制成注射剂时，它含有的赋型剂有增溶剂，如，吐温-80、甘油等；混悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；抗氧化剂，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；渗透压调节剂，如氯化钠或葡萄糖等；减轻疼痛的附加剂，如苯甲醇、盐酸普鲁卡因等。当本发明药物组合物被制成糖浆剂时，它含有的赋型剂有蔗糖水溶液、矫味剂；助悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金乙酯或尼泊金甲酯、丙二醇、苯甲酸、山梨酸等。
本发明药物组合物具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用，因而可以治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎。
本发明药物组合物的有效剂量为180～2700mg，其中片剂服用剂量为每次2～4片，胶囊为2～4粒；颗粒剂为1～2袋；口服液为1～2支；糖浆为10～20ml，-日2～3次。
以下通过试验对上述这些功效进一步进行证实。
试验例1对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响取体重27-30g雄性小鼠50只，随机分为药物组合物大(200mg/kg)、中(100mg/kg)、小(50mg/kg)剂量组，阳性对照正清风痛宁片(100mg/kg)组、四种化合物的组合物组(200mg/kg)及空白对照组。结果见表1。
表1.对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)组别 剂量(mg/kg) 左右耳片重量差(mg，X±SD)P值对照组--- 31.45±5.57 ---药物组合物200 24.95±4.80 ＜0.05药物组合物100 26.30±5.28 ＜0.05
药物组合物50 27.00±4.68 ＞0.05四种化合物的组合物20025.31±5.76 ＜0.05正清风痛宁片 10025.25±5.38 ＜0.05结果表明，药物组合物大、中剂量组小鼠耳肿胀程度明显减轻，表明该药有较好的抗炎作用，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响取180-210g健康雄性大鼠50只，随机分为5组，分别为药物组合物大(150mg/kg)、中(75mg/kg)、小(37.5mg/kg)剂量组，阳性对照正清风痛宁片(50mg/kg)组、四种化合物的组合物组(150mg/kg)及空白对照组。灌胃给药，体积2ml/200g，空白对照组灌胃等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。结果见表2。
表2.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，X±SD)
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较结果表明药物组合物对大、中剂量组动物分别在致炎后1和2小时内对角叉菜胶引起的足肿胀有明显抑制作用(P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例3对大鼠棉球肉芽肿的影响，结果见表3。
表3.对大鼠棉球肉芽组织增生的影响(n＝20)组别 剂量(mg/kg) 肉芽组织重量(mg，X±SD) P值对照组--- 62.45±21.85 ---药物组合物150 48.45±10.69 ＜0.01药物组合物7551.00±10.18 ＜0.05药物组合物37.5 55.40±10.18 ＞0.05
四种化合物的组合物15052.35±10.25＜0.05正清风痛宁片 50 51.35±9.54 ＜0.05结果表明，药物组合物大、中剂量能较明显地抑制大鼠棉球肉芽组织增生(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例4镇痛作用，结果见表4。
表4.对小鼠扭体反应的影响(n＝10，X±SD)组别 剂量(mg/kg)扭体次数/15分钟(次)P值空白对照组 - 38.4±25.28-药物组合物 20014.7±11.94＜0.05药物组合物 10028.6±12.01＞0.05药物组合物 50 34.4±19.03＞0.05四种化合物的组合物 20020.10±10.25 ＜0.05正清风痛宁片 10016.9±10.18＜0.05结果表明，药物组合物大剂量对醋酸引起的小鼠腹痛具有明显的镇痛作用(P＞0.05)，中剂量组有镇痛趋势，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例5对小鼠迟发型变态反应的影响本试验采用SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖厚度增加法，结果见表5。
表5.对小鼠迟发型足跖肿胀的影响(n＝10，X±SD)组别 剂量(mg/kg) 足跖肿胀度差值(mm)P值空白对照 - 0.113±0.047 -药物组合物 2000.052±0.045 ＜0.01药物组合物 1000.069±0.046 ＜0.05药物组合物 50 0.069±0.047 ＞0.05四种化合物的组合物 2000.061±0.047 ＜0.05正清风痛宁片 1000.063±0.039 ＜0.05结果表明，药物组合物大、中剂量对小鼠SRBC(绵羊红细胞)致迟发型足跖厚度有明显的抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例6对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响，结果见表6。
表6对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(n＝10，X±SD)
组别 剂量(mg/kg)OD值P值空白对照 - 0.404±0.079-药物组合物 2000.272±0.074＜0.01药物组合物 1000.329±0.041＜0.05药物组合物 50 0.372±0.062＞0.05四种化合物的组合物 2000.315±0.056＜0.05正清风痛宁片 1000.321±0.072＜0.05结果表明药物组合物大、中剂量可明显降低醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例7对大鼠佐剂性关节炎原发病变的治疗作用，结果见表7
表7.对佐剂性关节炎大鼠足肿胀的影响(n＝10，X±SD)剂量致炎后不同时间足肿胀度(ml)组别mg/kg6小时18小时 3天 6天9天 12天 15天 18天模型对照组 - 1.56±0.552.42±0.442.59±0.512.52±0.31 2.25±0.602.08±0.851.93±0.592.20±0.75药物组合物 150 1.16±0.28*2.05±0.33*2.00±0.36**1.87±0.59**1.49±0.58**1.17±0.48**1.24±0.38**1.41±0.36**药物组合物 751.19±0.242.04±0.402.13±0.40*2.20±0.28*1.80±0.27*1.44±0.35*1.40±0.26*1.61±0.37*药物组合物 37.5 1.51±0.202.20±0.302.50±0.152.51±0.28 2.17±0.512.05±0.371.99±0.462.10±0.27四种化合物的组合物 150 1.20±0.222.15±0.292.15±0.152.10±0.27 1.75±0.461.50±0.421.35±0.281.70±0.30正清风痛宁片 501.06±0.47*2.01±0.35*2.09±0.35*2.14±0.39*1.63±0.49**1.20±0.42*1.23±0.46**1.30±0.54***P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较结果表明，药物组合物大、中剂量对大鼠佐剂性关节炎足肿胀具有明显的治疗作用(P＜0.01，P＜0.05)，其中同等剂量的效果优于四种化合物组合物。
试验例8对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的治疗作用试验结果表明，模型组动物全身状况欠佳，出现竖毛、皮肤松软、皮毛不洁，呼吸粗糙。
药物组合物大、中剂量组动物通过治疗一般状况明显好转，竖毛、皮肤松软、呼吸粗糙现象逐渐消失，治疗期间大、中剂量组动物体重明显增加(P＜0.01、P＜0.05)，结果见表8。
大、中剂量对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的左后足肿胀及全身症状具有不同程度的治疗作用，前足趾跖关节部位红肿及后足肿胀、尾部、耳部病变明显减轻(P＜0.01、P＜0.05)，结果见表9、10。
各剂量组大鼠胸腺和脾指数与模型组比较无明显差异，结果见表11。
表8.对佐剂性关节炎大鼠体重的影响(n＝10，X±SD)剂量给药后不同时间(天)的体重(g)组别(mg/kg)14 18222630模型组 - 209.5±6.7 210.6±9.4213.4±8.5 215.0±8.55 216.8±8.3药物组合物 150214.9±11.7 220.4±11.0*223.4±10.6*229.4±8.7**231.0±9.8**药物组合物 75 211.2±11.6 215.8±10.9 221.2±10.7*224.6±11.1*228.2±11.1*药物组合物 37.5 208.0±11.3 209.6±11.7 213.4±12.8 216.4±13.9 219.8±14.5四种化合物的组合物 150210.5±11.1 212.3±11.5 215.6±11.7 220.3±124225.2±13.5正清风痛宁片50 211.6±9.5 219.2±8.1*232.6±9.9**227.6±7.8**230.2±8.0***P＜0.05**P＜0.01与模型组比较表9.对佐剂性关节炎大鼠继发性病变的影响(n＝10，X±SD)组别剂量给药后不同时间(天)的足肿胀度(ml)
(mg/kg)141822 2630模型组- 0.48±0.140.51±0.140.52±0.130.54±0.130.57±0.12药物组合物1500.49±0.120.38±0.11*0.38±0.12*0.37±0.11**0.36±0.11**药物组合物75 0.47±0.150.41±0.160.38±0.16*0.39±0.16*0.40±0.14*药物组合物37.5 0.46±0.170.47±0.170.47±0.170.47±0.160.47±0.15四种化合物的 1500.47±0.160.42±0.130.38±0.150.40±0.120.42±0.14组合物正清风痛宁片 50 0.44±0.200.36±0.18*0.33±0.18*0.32±0.19**0.30±0.19***P＜0.05**P＜0.01与模型组比较表10.对佐剂性关节炎大鼠左后足病变的评分结果(n＝10，X±SD)剂量 平均分值X±SD组别(mg/kg) 用药前用药后模型组 - 3.60±0.843.80±0.42药物组合物 1503.20±1.032.00±1.15**药物组合物 75 3.20±1.032.50±1.08*药物组合物 37.5 3.20±1.033.30±0.67四种化合物的组合物 1503.20±1.042.70±0.68正清风痛宁片 50 3.00±1.052.10±1.10***P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较表11.对佐剂性关节炎大鼠胸腺和脾指数的影响(n＝10，X±SD)剂量胸腺 脾脏组别(mg/kg) g/100g体重g/100g体重模型组 - 0.15±0.030.25±0.05药物组合物 150 0.15±0.040.27±0.046药物组合物 75 0.14±0.050.25±0.055药物组合物 37.50.14±0.030.25±0.047四种化合物的组合物 150 0.15±0.030.26±0.047正清风痛宁片 50 0.14±0.040.25±0.082以下通过临床预试对该药物组合物治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的作用进一步进行证实。
本研究采用随机试验，按病人就诊序号，符合纳入标准者，全部纳入观察，共观察20例。
治疗方法药物组合物，片剂用法一次2片，一日3次。三周为一个疗程；共观察两个疗程。
一、总疗效见表1。
表1 疾病疗效N痊愈显效有效无效总有效率(％)205 7 5 3 85.00二、疗效与相关资料分析1.年龄与疗效关系见表2。
表2 年龄与疗效关系年龄N临床痊愈显效 有效 无效 有效率(％)X2P18～00 0 0 030～12 4 4 3 191.67 1.260.2650～81 3 2 275.00结论经统计学处理(P＞0.05)，年龄与疗效无显著性差异。
2.性别与疗效关系，见表3。
表3 性别与疗效关系性别N临床痊愈显效 有效 无效 有效率(％)X2P男 73 1 1 271.43 3.72 0.054女 132 6 4 192.31结论经统计学处理(P＞0.05)，性别与疗效无显著性差异。
3.病情程度与疗效关系见表4。
表4 病情程度与疗效病情程度 N临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％)X2P轻度 11 00 0100.003.32 0.19中度 16 4 63 381.25重度 30 12 0100.00结论经统计学处理(P＞0.05)，病情与疗效无显著性差异。
4.风湿性关节炎、类风湿性关节炎与疗效关系，见表5。
表5 风湿性关节炎、类风湿性关节炎与疗效关系类别N临床痊愈 显效 有效 无效 有效率(％)X2P风湿性关节炎92 42 188.9 0.00 1.00类风湿性关节炎 11 3 33 281.82结论经统计学处理(P＞0.05)，类别与疗效无显著性差异。
5.治疗前、后血沉、抗0、类风湿因子变化，见表6。
表6 治疗前、后血沉、抗O、类风湿因子变化(例)治疗前 治疗后项目正常异常正常异常新异常血沉 0 20 7 13 0抗“O” 12 8 18 20类风湿因子 8 12 13 706.中医证候治疗前、后比较，见表7。
表7中医证候治疗前、后比较治疗前治疗后证候 X2PN 024 60 2 46肌肉关节疼痛20011635 13204.81 0.00关节肿胀20081116 9 502.64 0.00关节屈伸不利20099 28 10203.51 0.0002 0 2肌肤干燥20 61418 23.51 0.00面色暗黎20 18 2 19 10.27 0.39硬结或瘀斑 20 14 6 17 30.82 0.21结论经统计学处理(P＜0.05)，中医证候积分治疗前后有显著性差异。
三、不良反应及毒副作用在临床观察过程中，对20例治疗前后进行血、尿、便、肝功能、肾功能、心电图检查，全部病例按规定用药，未发现不良反应及毒副作用。
典型病例病例1张××，男，50岁，干部，双膝关节疼痛1年余。现病史1年前患者无明显原因出现右膝关节疼痛，活动不利，久站或行走后疼痛加重，未予在意及行正规诊疗，后渐出现左膝关节疼痛。现患者症见双膝关节疼痛、肿胀，活动不利，肌肤干燥，纳食一般，眠可，二便调。西医诊断风湿性关节炎。给予药物组合物片剂口服，每次2片(含药物组合物300mg/片)，每日3次，关节疼痛肿胀，屈伸不利，肌肤干燥症状逐渐减轻，连服42天后，症状基本消失，临床治愈。
病例2于××，女，42岁，干部，双手、双腕关节疼痛3年，加重2天。现病史3年前患者无明显原因出现双手、双腕关节疼痛，疼痛游走不定。病情反复发作逐渐加重，时感关节肿胀疼痛。2天前患者病情加重，双手、腕等关节肿胀，活动不利，活动时疼痛加重晨起肿胀明显。纳可，眠差，二便调。西医诊断类风湿性关节炎，给予药物组合物胶囊口服，每次2粒(含药物组合物300mg/粒)，每天3次，服药42天后，关节肿胀疼痛，活动不利，晨僵等症状基本消失，临床治愈。
上述临床预试结果表明该药物组合物具有化瘀通络、活血止痛之功效，能有效地治疗痹证之肌肉关节疼痛、关节肿胀、肌肤干燥、口干不欲饮。疾病疗效总有效率85.00％，愈显率60.00％。在改善肌肉关节疼痛、关节肿胀、关节屈伸不利、肌肤干燥方面治疗后较治疗前有显著性差异(P＜0.05)，临床观察未发现不良反应及毒副作用。说明该药临床应用安全，可广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎。
具体实施例方式
下面通过具体实例对该药物组合物被制成各种常用剂型的制备方法进一步详述。
实施例1本发明药物组合物的片剂配方组份 含量α-乳香酸 5.65gβ-乳香酸 5.50gα-乳香酸乙酯 15.50gβ-乳香酸乙酯 13.80g
11-羰基-β-乳香酸14.10g11-羰基-β-乳香酸乙酯24.36gγ-乳香酸9.25g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸4.45g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.74g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.85g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 6.28g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.55g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.75g淀粉 50g硬脂酸镁 5g将上述组份混合均匀，采用常规的压片法，压制成500片。
实施例2本发明药物组合物的胶囊配方组份含量α-乳香酸 4.65gβ-乳香酸 5.25gα--乳香酸乙酯 16.25gβ-乳香酸乙酯 12.55g11-羰基-β-乳香酸 9.85g11-羰基-β-乳香酸乙酯 22.29gγ-乳香酸 7.25g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.71g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.15g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.25g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸5.84g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸4.26g
3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸4.15g淀粉70g将上述组份混合均匀，装入胶囊壳中，共500粒胶囊。
实施例3本发明药物组合物的颗粒剂配方组份含量α-乳香酸 4.05gβ-乳香酸 5.25gα-乳香酸乙酯 16.78gβ-乳香酸乙酯 12.20g11-羰基-β-乳香酸 10.85g11-羰基-β-乳香酸乙酯 22.12gγ-乳香酸 7.35g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.27g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.83g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.57g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸5.42g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸4.38g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸4.27g糊精110g将上述组份混合均匀，制成颗粒，共200g。
实施例4本发明药物组合物的注射剂配方组份含量α-乳香酸 3.75gβ-乳香酸 3.62gα-乳香酸乙酯 14.38g
β-乳香酸乙酯 13.75g11-羰基-β-乳香酸 9.75g11-羰基-β-乳香酸乙酯 18.20gγ-乳香酸 7.12g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.47g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.85g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.20g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 6.10g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.80g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.95g氯化钠8g0.1mol/L盐酸 适量注射用水加到 1000ml将上述组份混合均匀，溶解到氯化钠水溶液中，加入0.1mol/L盐酸，调节pH，再加水至足量。
实施例5本发明药物组合物的口服液配方组份 含量α-乳香酸 5.75gβ-乳香酸 5.00gα-乳香酸乙酯 14.75gβ-乳香酸乙酯 12.70g11-羰基-β-乳香酸 9.62g11-羰基-β-乳香酸乙酯 20.38g
γ-乳香酸8.25g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸2.30g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 3.70g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 6.50g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.27g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.85g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.23g尼泊金乙酯 0.5g蒸馏水加至 1000ml将上述组份混合均匀，溶解，制成1000ml。
实施例6本发明药物组合物的糖浆配方组份 含量α-乳香酸 4.10gβ-乳香酸 5.24gα-乳香酸乙酯 12.85gβ-乳香酸乙酯 10.76g11-羰基-β-乳香酸 9.24g11-羰基-β-乳香酸乙酯 18.35gγ-乳香酸 6.05g2 、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4.84g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸3.27g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸5.95g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.26g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.03g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.14g苯甲酸钠 3g
单糖浆加至 1000ml将上述组份混合均匀，溶解至单糖浆中制成1000ml。
实施例7本发明药物组合物的软膏配方组份 含量α-乳香酸5.64gβ-乳香酸5.85gα-乳香酸乙酯15.33gβ-乳香酸乙酯14.27g11-羰基-β-乳香酸9.36g11-羰基-β-乳香酸乙酯19.25gγ-乳香酸7.15g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸4.26g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 2.84g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7.26g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.02g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.25g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.68g液体石蜡 60g硬脂酸甘油酯 35g硬脂酸 120g白凡士林 10g羊毛脂 10g三乙醇胺 4ml羟苯乙酯 1g蒸馏水加至 1000ml将上述组份混合均匀，加入至已加热至80℃的油相成分中，将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成1000g。
实施例8本发明药物组合物的凝胶剂配方组份 含量α-乳香酸 5.05gβ-乳香酸 4.75gα-乳香酸乙酯 16.84gβ-乳香酸乙酯 14.38g11-羰基-β-乳香酸 12.20g11-羰基-β-乳香酸乙酯 19.75gγ-乳香酸 8.65g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 5.95g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4.87g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.25g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.38g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.11g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.05g卡波姆10g乙醇 50g甘油 50g聚山梨酯802g羟苯乙酯 1g氢氧化钠 4g蒸馏水加至1000g将上述组份混合均匀，与卡波姆及聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后，逐渐加入搅拌，即得。
实施例9本发明药物组合物的膜剂配方组份 含量α-乳香酸4.87gβ-乳香酸5.26gα-乳香酸乙酯14.97gβ-乳香酸乙酯12.33g11-羰基-β-乳香酸9.26g11-羰基-β-乳香酸乙酯25.66gγ-乳香酸6.82g2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸4.85g3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 5.75g3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 8.85g3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 5.90g3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸 4.36g3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸 3.28g聚乙烯醇-124 40g甘油 100ml氮酮 10ml蒸馏水 400ml95％乙醇至 1000ml取聚乙烯醇-124加入蒸馏水和甘油中充分膨胀后，水浴加热使完全溶解，另取上述组份混合均匀，溶于适量95％的乙醇中，加入氮酮，再添加乙醇使成500ml，搅匀后加至聚乙烯醇-124溶液中，搅匀后迅速分装，密闭，即得。
权利要求
1.-种药物组合物，其特征在于该药物组合物含有下列用量的组份α-乳香酸 3～6重量份β-乳香酸 3～6重量份α-乳香酸乙酯 12～17重量份β-乳香酸乙酯 10～15重量份11-羰基-β-乳香酸 7～15重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 16～26重量份γ-乳香酸 5～10重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 1～6重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 1～6重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 5～10重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸3～7重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸2～6重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸2～5重量份
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所含组分的用量为α-乳香酸 4～5重量份β-乳香酸 4～5重量份α-乳香酸乙酯 13～15重量份β-乳香酸乙酯 11～14重量份11-羰基-β-乳香酸 8～14重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 18～25重量份γ-乳香酸 6～9重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 2～5重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 2～5重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 6～9重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸4～6重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸3～5重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸3～4重量份
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其中所含组份的用量为α-乳香酸 4重量份β-乳香酸 3重量份α-乳香酸乙酯 13重量份β-乳香酸乙酯 12重量份11-羰基-β-乳香酸 10重量份11-羰基-β-乳香酸乙酯 20重量份γ-乳香酸 8重量份2α、3α-双羟基-12-烯-24-羧酸 4重量份3α-羟基-9，12-双烯-24-羧酸 4重量份3-羰基-甘遂-8，24-二烯-21酸 7重量份3α-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸4重量份3β-羟基甘遂-8，24-二烯-21酸4重量份3α-羧基甘遂-8，24-二烯-21酸3重量份
4.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备具有抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，对小鼠绵羊红细胞SRBC致迟发型足跖肿胀有明显的抑制作用，对冰醋酸诱发的小鼠腹痛有较好的镇痛作用；对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿具有明显的抑制作用；对大鼠原发性和继发性佐剂性关节炎病变具有明显的治疗作用的药剂的用途。
5.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备具有化瘀通络、活血止痛之功效，能有效地治疗痹证之肌肉关节疼痛、关节肿胀、肌肤干燥、口干不欲饮。能明显改善肌肉关节疼痛、关节肿胀、关节屈伸不利、肌肤干燥等症状的药剂的用途。
6.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备治疗风湿性关节炎的药剂的用途。
7.权利要求1至3中任一所述药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药剂的用途。
8.权利要求1至3中任一所述药物组合物可以被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物，该药物组合物是以α－乳香酸、β－乳香酸、α－乳香酸乙酯、β－乳香酸乙酯、11－羰基－β－乳香酸、11－羰基－β－乳香酸乙酯、γ－乳香酸、2α、3α－双羟基－12－烯－24－羧酸、3α－羟基－9，12－双烯－24－羧酸、3－羰基－甘遂－8，24－二烯－21酸、3 α－羟基甘遂－8，24－二烯－21酸、3β－羟基甘遂－8，24－二烯－21酸、3α－羧基甘遂－8，24－二烯－21酸为活性成分，它具有抑制小鼠耳廓肿胀、腹腔毛细血管通透性亢进、迟发型足跖肿胀、小鼠扭体腹痛、大鼠足跖肿胀和棉球肉芽肿及治疗大鼠佐剂性关节炎病变的作用。用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。
文档编号A61P29/00GK1615888SQ20041003570
公开日2005年5月18日 申请日期2004年8月31日 优先权日2004年8月31日
发明者凌沛学, 张玲, 尚立霞, 庞晓阳 申请人:凌沛学