专利名称：抗病毒含片或抗病毒咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明为抗病毒含片或抗病毒咀嚼片及其制备方法。属医药卫生领域。
背景技术：
本发明的抗病毒药物组合物是以张仲景的《伤寒记》中的“白虎汤”和余师愚的《疫诊一得》中的“清瘟败毒饮”为基础，加减而成。采用现代科学技术研制开发的纯中药复方制剂，其功能主治为清热祛湿，凉血解毒，用于风热感冒，温病发热及上呼吸道感染、流感、腮腺类等病毒感染疾患。
流行性病毒感冒的最大特点是病因复杂、传染性强且易反复感染。一年四季均可发病。发病率随季节的变化有所不同，一般春末夏初为高发季节。易感人群不分男女老幼。由于流行性病毒感冒的传染率极高，因此治疗与预防十分重要。故在我国中医药历史上，有数十种抗病毒药物组合物处方在临床上应用并有数种药物的载体形式在市场销售。以板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘九味中药组成的抗病毒口服液、颗粒、片已广泛应用。但各药味组合配比各不相同，口服含片或咀嚼片与口服液相比具有在口腔内缓缓溶解，除通过黏膜吸收产生防治作用外，含有药物溶出成分的唾液，通过吞咽直接进入胃内而吸收显效。口含片适用于吞咽困难的老年病患者及体弱者用药，尤其受儿童的喜欢；口含片与口服液相比，黏膜吸收率高，非常利于切断病毒的传播源头的良好生物学药剂学特征，也便于贮藏、运输的特点。与颗粒剂相比具有服用方便的优点。在流行性病毒感冒的高发期，含片可随身携带，服用方便，作为预防用药是最理想的选择。
发明内容
本发明目的第一目的在于发掘和提高祖国医药遗产，确定各药味组合配比，采用现代制剂技术，为吞咽困难的老年病患者及体弱者提供一种即可在口中含服又可咀嚼后吞服的药物载体形式。
本发明的又一目的在于收集挥发油，并将其用包合技术进行包合封闭，以更好的保存有效成分，提高疗效。
含片剂型即适用于各种易感人群的服用，更适用于吞咽困难的老年病患者及体弱者，作为预防用药，更是一种理想的剂型选择，儿童尤为喜欢。制备工艺中，对挥发性成分采用了先进的倍他环糊精包合技术，以更好的保存有效成分，从而确保临床疗效。为满足糖尿病人的用药需要，采用的矫味剂为非糖型。通过精心筛选辅料，抗病毒含片的口感宜人，即有板蓝根、芦根及连翘的甘甜略苦味又有广藿香、石菖蒲的辛香味。含片与口服液相比具有贮藏、运输更为方便的特点。与颗粒剂相比具有服用方便的优点。在流行性病毒感冒的高发期，含片可随身携带，服用方便，作为预防用药是最理想的选择。
本发明的第一目的是通过以下步骤来实现的。
以板蓝根清热凉血解毒，中医学认为本品善治瘟疫热病、咽喉肿痛、烂喉丹痧；现代研究确认，板蓝根有抗病毒抑菌的作用，并能增强机体防御机能；生石膏清热降火；生地滋阴清热；连翘清热解毒，治表里发热；知母滋阴降火；芦根降胃火，清肺热而止吐。本品针对上呼吸道感染，以发热为突出的症状组方，本方取甘、苦、辛、寒结合，清热降火而不伤阴。具抗病毒、抗菌、抗炎退热的作用。
板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘各药味的组合比为板蓝根600-700g、石膏250-300g、芦根275-325g、地黄140-180g、郁金100-150g、知母100-150g、石菖蒲100-150g、广藿香120-160g、连翘200-260g。
各药味间较佳组合比板蓝根640-645g、石膏284-287g、芦根300-305g、地黄158-162g、郁金124-126g、知母124-126g、石菖蒲124-126g、广藿香140-145g、连翘230-234g。
各药味间最佳组合比板蓝根642.9g、石膏285.7g、芦根303.6g、地黄160.7g、郁金125g、知母125g、石菖蒲125g、广藿香142.9g、连翘232.1g。
将以上九味药物，加水煎煮，浓缩；加乙醇，静置，滤过，将滤液回收乙醇后，浓缩得到浸膏；浓缩得到的浸膏配以适量适宜的赋型剂和矫味剂，制粒。干燥，压制成片即得抗病毒含片或抗病毒咀嚼片。
将以上九味药物，加水煎煮二次，第一次加6-10倍量，煎煮0.5-2.5小时；第二次加4-8倍量，煎煮0.5-2.5小时，合并煎液，药液过60-200目筛后浓缩；加乙醇使沉淀，静置，滤过，将滤液回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.00-1.300的浸膏。以适量赋型剂及矫味剂进行制粒。干燥，整粒。压片，即得抗病毒含片或抗病毒咀嚼片。
赋型剂为淀粉、可溶性淀粉、乳糖、甘露醇、麦芽糊精，以可溶性淀粉和乳糖为最佳。
矫味剂为阿司帕坦、糖精、甜菊糖甙、柠檬酸、香精、薄荷及薄荷油，以阿司帕坦为最佳。
制备得到的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量。
其所述的液相色谱法为A色谱条件与系统适用性试验为用8碳烷基到18碳烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢纳(磷酸调pH至2.5-4.0)-甲醇为流动相；检测波长为220-240nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于800。
B供试品溶液制备取本品加入甲醇提取，精密量取提取液，加于中性氧化铝柱上，以乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，以甲醇溶解，并转移至量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心，取上清液，即得。
C对照品溶液制备取连翘苷适量，加甲醇稀释成，作为对照品溶液。
D测定法分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，测定计算即得。
本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，不得少于0.015mg.
本发明的又一目的是通过以下步骤来实现的。
以板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘组成的抗病毒药味组合制备抗病毒含片或抗病毒咀嚼片药物的制备工艺，
A在加水煎煮时收集挥发油，所收集的挥发油包含挥发油乳浊液，将挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油。
B挥发油用孔隙赋型剂适量进行包合。包合用多孔隙赋型剂为β-环糊精，麦芽糊精，多孔隙淀粉或大孔隙淀粉等，以β-环糊精为最佳。进行包合时以超声包和为最佳。
在采用上述工艺制备抗病毒含片或抗病毒咀嚼片的工艺过程中，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量进行工艺检测。
采用上述工艺制备得到的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量。
所述的液相色谱法为A色谱条件与系统适用性试验为用8碳烷基到18碳烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢纳(磷酸调pH至2.5-4.0)-甲醇为流动相；检测波长为220-240nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于800。
B供试品溶液制备取本品加入甲醇提取，精密量取提取液，加于中性氧化铝柱上，以乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，以甲醇溶解，并转移至量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心，取上清液，即得。
C对照品溶液制备取连翘苷适量，加甲醇稀释成，作为对照品溶液。
D测定法分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，测定计算即得。
本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，不得少于0.03mg。
下面进一步详细阐述本发明。
分离与纯化工艺研究由于醇沉前药液体积、加入乙醇的浓度、醇沉后药液中的乙醇浓度对醇沉效果有较大影响，因此，选择上述三项为考察因素，各取3个水平进行正交试验，并以醇沉后浓缩至规定体积的浸膏重量及浸膏中连翘苷的含量为评价指标，筛选最佳工艺条件(醇沉后浓缩至规定体积浸膏重量和浸膏中连翘苷的含量权重系数分别为0.4、0.6)。见图1。
每个实验按0.1倍处方量投料，醇沉后药液均浓缩至60ml，称定重量，记录；测定每毫升浸膏中连翘苷的含量；经实验可知醇沉后药液浓缩至60ml的浸膏重量均小于100g，为便于数据处理，正交试验表中以“100减去醇沉后浓缩至规定体积浸膏重量”所得数据为评价指标。试验结果见图2。
从图1、图2、图3中可见，各因素影响大小顺序为A＞C＞B＞D，其中A具有显著性，醇沉最佳工艺为A1B2C2。但考虑到工厂大生产需要节约时间和能源，降低成本，且A2B2C3综合评分最高，故选择A2B2C3为本品醇沉工艺条件。即0.1倍处方量药液浓缩至125ml，加90％乙醇250ml使药液含醇量达60％。
包合挥发油工艺研究挥发油乳浊液油、水不易分离，因而将挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油备用。
本方所含的挥发油较多，若直接喷入颗粒中压片，易挥发而影响制剂质量，故确定用多孔隙赋型剂为β-环糊精(即倍他-环糊精)，麦芽糊精，多孔隙淀粉或大孔隙淀粉等进行包合。
β-环糊精CD进行包合(或包裹)。经包裹后的挥发油，不仅稳定性增强，而且刺激性、不良气味减少，同时，又使挥发油液体变为固体粉末化，便于制备。
具体方法为称取一定量的β-环糊精，加定量蒸馏水摇匀，与一定量的挥发油无水乙醇溶液(50％V/V)混合，充分振摇，在40℃超声一定时间后，置冰箱中冷藏过夜，抽滤，包合物于40℃干燥4小时，过80目筛，即得类白色粉末状挥发油β-环糊精包合物。
包合物收得率、油回收率测定将所得的干燥包合物精密称定，置装有沸石的圆底烧瓶中，加蒸馏水100ml，连接挥发油提取器，按《中国药典》2000年版一部附录挥发油测定项下有关规定进行，加热煮沸至油量不再增加时，停止加热，放置30分钟读取挥发油量，折算成包合物实际含油量，计算包合物收得率、油回收率。
由于β-环糊精用量、加水量及超声时间对挥发油包合有较大影响，因此，选择上述三项为考察因素，各取3个水平进行正交试验如图4，并以包合物收得率、包合物中油的回收率为评价指标，筛选最佳工艺条件(包合物收得率和包合物油的回收率权重系数分别为0.4和0.6)，具体结果见图5。
从图4、图5、图6中可见，各因素影响大小顺序为B＞A＞C＞D，其中B、A有显著性，故确定最佳工艺为A2B2C3，即每1ml挥发油用6g β-CD，120g水超声40分钟进行包合。
验证试验按上述确定的工艺进行验证试验，结果见图7。
验证试验结果表明该工艺合理可行，具有重现性和可操作性。
采用液相色谱法进行含量测定的研究连翘具有清热解毒的作用，是方中不可缺少的主要药味，测定抗病毒含片或咀嚼片中连翘苷的含量。所发明的色谱条件可达到基线分离，峰对称性好。又按处方做了缺连翘的阴性样品，结果阴性样品在与连翘苷对照品色谱相应位置处无干扰。并进行了方法学研究，结果表明该方法专属性强，重现性好。
检测波长的确定取连翘苷对照品加甲醇配成对照品溶液。在200～400nm波长范围内紫外扫描，结果在206nm、229nm、278nm处有吸收峰，206nm处属末端吸收，不宜选用；229nm波长处吸收峰比278nm波长处吸收峰高，首选229nm波长，再按处方配制缺连翘的空白样品，制成供试液进样，在229nm波长处检测，结果缺连翘的空白样品的供试液在连翘苷峰位置处无吸收峰，不干扰测定，故选择229nm为检测波长。
流动相的确定选用流动相(1)乙腈-水(25∶75)，(2)甲醇-乙腈-水(15∶20∶73)，(3)甲醇-乙腈-0.1mol/L磷酸二氢钠(磷酸调PH3.2)(20∶21∶75)试验。用岛津LC-10AT VP高效液相色谱仪，检测器岛津SPD-10A VP，色谱柱迪马Diamonsil C18 5μ 4.6×200mm试验。结果流动相(1)流动相(2)均可，采用流动相(3)的色谱，连翘苷峰与相邻的峰达基线分离，峰形对称性较好，保留时间适中为最佳。
选用提取范围广的甲醇作溶剂。精密称取样品，研细，加入甲醇超声提取，滤过，取续滤液加于中性氧化铝柱上，以70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加50％甲醇使溶解，并定量转移至量瓶中，作为供试品溶液。
为了去掉多余的杂质，比较了以下几种处理方法取样品6g，精密加甲醇60ml，超声提取30分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，共3份，分别按下述方法制备供试品溶液。
(1)取甲醇提取液上大孔树脂柱，用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加50％甲醇使溶解，并定量转移至5ml量瓶中，作为供试品溶液。
(2)取甲醇提取液上中性氧化铝柱，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加50％甲醇使溶解，并定量转移至5ml量瓶中，作为供试品溶液。
(3)取甲醇提取液置水浴上蒸干，残渣加水溶解，用醋酸乙酯萃取3次，合并醋酸乙酯液蒸干(另加醋酸乙酯萃取第4次，醋酸乙酯液同法制成供试品溶液备用)，残渣加50％甲醇使溶解，并定量转移至5ml量瓶中，作为供试品溶液。
取上述供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，比较连翘苷峰的峰面积情况。
试验结果，方法(1)上大孔树脂柱后，杂质少了，方法(2)上中性氧化铝柱后，杂质明显少了且损失也比较小，峰面积明显高于方法(1)、方法(3)。
方法(3)不但峰面积小于方法(2)，损失比较大。用醋酸乙酯萃取第四次的供试液在连翘苷峰位置处仍有明显的峰，且峰面积较大。结果见图8。
上述试验表明，方法(1)和方法(2)均可，方法(3)上氧化铝柱，比上大孔树脂柱或用醋酸乙酯萃取的效果好，损失小为最佳。
为了解上氧化铝柱后，用70％乙醇洗脱的效果，又做了以下试验。将供试液上氧化铝柱，以70％乙醇80ml洗脱后，再另用40ml70％乙醇洗脱，收集洗脱液，同法制成供试品溶液，进样10μl，结果在连翘苷峰位置处无峰出现，表明70％乙醇80ml洗脱后，已经洗脱比较完全，效果较好。
通过以上试验，确定供试品溶液制备方法如下供试品溶液的制备取本品10片，除去薄膜衣，精密称定，研细，混匀。精密称取约3g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声提取20分钟，放冷，加甲醇补足重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，加于5g中性氧化铝柱(1.0～1.5cm)上，以70％乙醇80ml洗脱。收集洗脱液，蒸干，残渣加50％甲醇使溶解，并转移至5ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液高速离心(8000转/分以上)，取上清液作为供试品溶液。
线性关系的考察精密称取连翘苷对照品9.92mg，加甲醇配成连翘苷甲醇溶液(99.2μg/ml)，再吸取5ml加甲醇稀释成10ml，配成对照品溶液(1)(49.6μg/ml、)，再依次往下稀释配成浓度分别为(2)24.8μg/ml、(3)12.4μg/ml、(4)6.2μg/ml的对照品溶液。取对照品溶液分别进样10μl，记录色谱图，测定其峰面积。以峰面积值为纵坐标，进样量为横坐标作图，得一直线，结果见图9、图10。
实验表明本品在进样量0.062～0.992μg之间线性关系良好，相关系数r＝0.9999。y2003502x+10605。
定量限取上项连翘苷对照品溶液(5)(6.2μg/ml)3ml，加甲醇稀释成50ml，配成0.372μg/ml的对照品溶液。精密吸取10μl进样，记录色谱图，观察连翘苷峰和基线噪声，其信噪比约为10∶1。进样量为0.00372μg，本品定量限为3.72ng。
精密度试验精密吸取连翘苷对照品溶液(24.8μg/ml)10μl，重复进样5次，测得连翘苷的峰面积，峰面积的相对平均偏差(RSD)为0.47％，结果见图11。
实验表明本法精密度良好。
加样回收试验精密称取连翘苷10.23mg，加甲醇50ml，配成每1ml含0.2046mg的对照溶液；再精密量取上述对照溶液5ml加甲醇50ml，配成每1ml含0.02046mg/ml的对照品溶液。
取具塞锥形瓶5个，分别精密加入连翘苷对照品溶液(0.2046mg/ml)1.0ml，水浴蒸干，再精密称取重复性试验的样品(批号020601)，含量为0.1397mg/g)五份，每份约1.5g，置具塞锥形瓶中，各精密加入甲醇50ml，称定重量，超声提取20分钟，放冷，加甲醇补足重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，加于5g中性氧化铝柱(1.0～1.5cm)上，以70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，以50％甲醇溶解，并转移至5ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，离心(8000转/分以上)，取上清液，作为供试品溶液。
另取上述连翘苷对照溶液(0.02046mg/ml)作为对照品溶液。
照本品含量测定方法测定，按下式计算回收率， 结果见图12。
五次试验的加样回收率测定结果均在95～105％之间，平均值为97.20％，RSD为1.62％。
图1为试验因素水平表。图2为正交试验结果表。图3为方差分析表。图4为试验因素水平表。图5为正交试验结果表。图6为方差分析表。图7为验证试验结果表。图8为前处理不同而进样量相同的峰面积比较。图9为标准曲线图。图10为对照品线性范围测定结果。图11为精密度试验结果。图12为回收率试验结果。
具体实施方 式实施例一板蓝根642.9g、石膏285.7g、芦根303.6g、地黄160.7g、郁金125g、知母125g、石菖蒲125g、广藿香142.9g、连翘232.1g以上九味经提取、精制后加辅料适量制成1000片(1.2g/片)。
按处方称取以上九味药物，加水煎煮二次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时(收集挥发油，挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油备用)；第二次加6倍量，煎煮1小时20分钟，合并煎液，药液过200目筛后浓缩至1250ml；加90％乙醇2500ml使药液含醇量达60％使沉淀，静置12小时以上，滤过，将滤液减压回收乙醇后，减压浓缩至相对密度为1.16-1.18(80℃测)的浸膏备用；挥发油用β-CD适量进行超声包合，抽滤，40℃干燥4小时，研磨，过80目筛，备用。以适量可溶淀粉、乳糖、阿司帕坦及挥发油β-CD包合物混匀进行流化喷雾制粒。颗粒在80℃以下于燥至水分约为5％，20目和100目筛整粒。合格颗粒加入0.5％硬酯酸镁混匀，按1.2g/片压片，包衣，分装，即得抗病毒含片或咀嚼。
含量测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂乙腈-0.1mol/L磷酸二氢纳(磷酸调pH至3.2)-甲醇(21∶75∶20)为流动相；检测波长为229nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取连翘苷适量，加甲醇稀释成每1ml含0.02mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品10片，精密称定。研细，混匀，取约3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声提取20分钟，放冷，加甲醇补足重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，加于5g中性氧化铝柱(1.0～1.5cm)上，以70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，以50％甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心(8000转/分以上)，取上清液作为供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，为0.18mg.。
实施例二板蓝根640g、石膏284g、芦根300g、地黄158g、郁金124g、知母124g、石菖蒲124g、广藿香140g、连翘230g以上九味经提取、精制后加辅料适量制成1000片(1.2g/片)。
按处方称取以上九味药物，加水煎煮二次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时(收集挥发油，挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油备用)；第二次加6倍量，煎煮1小时20分钟，合并煎液，药液过200目筛后浓缩至1250ml；加90％乙醇2500ml使药液含醇量达60％使沉淀，静置12小时以上，滤过，将滤液减压回收乙醇后，减压浓缩至相对密度为1.16-1.18(80℃测)的浸膏备用；挥发油用β-CD适量进行超声包合，抽滤，40℃干燥4小时，研磨，过80目筛，备用。以适量可溶淀粉、乳糖、阿司帕坦及挥发油β-CD包合物混匀进行流化喷雾制粒。颗粒在80℃以下干燥至水分约为5％，20目和100目筛整粒。合格颗粒加入0.5％硬酯酸镁混匀，按1.2g/片压片，包衣，分装，即得抗病毒含片或咀嚼。
用实施例一所述液相色谱法(但使用八碳烷基硅烷键合硅胶为填充剂)测定，本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，为0.09mg.。
实施例三板蓝根645g、石膏287g、芦根305g、地黄162g、郁金126g、知母126g、石菖蒲126g、广藿香145g、连翘234g以上九味经提取、精制后加辅料适量制成1000片(1.2g/片)。
按处方称取以上九味药物，加水煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮2.5小时(收集挥发油，挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油备用)；第二次加4倍量，煎煮0.5小时，合并煎液，药液过100目筛后浓缩至1000ml；加80％乙醇3000ml使药液含醇量达70％使沉淀，静置6小时以上，滤过，将滤液减压回收乙醇后，减压浓缩至相对密度为1.16-1.18(80℃测)的浸膏备用；挥发油用多孔淀粉或麦芽糊精适量进行超声包合，抽滤，40℃干燥4小时，研磨，过80目筛，备用。以适量可溶淀粉、乳糖、阿司帕坦及挥发油包合物混匀进行流化喷雾制粒。颗粒在80℃以下干燥至水分约为5％，20目和100目筛整粒。合格颗粒加入0.5％硬酯酸镁混匀，按1.2g/片压片，包衣，分装，即得抗病毒含片或咀嚼。
用实施例一所述液相色谱法测定，本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，为0.06mg。
下面阐述本发明的积极效果现代医学认为，呼吸道与口腔粘膜的上皮细胞是流感病毒入侵的主要部位，流感病毒主要通过空气飞沫传染，飞沫主要源自流感病人口腔中的唾液，因此有必要研制从源头切断病源，注重预防的剂型。口含片或咀嚼片剂，在口腔内缓缓溶解，除通过黏膜吸收产生防治作用外，含有药物溶出成分的唾液，通过吞咽直接进入胃内而吸收显效。口含片适用于吞咽困难的老年病患者及体弱者用药，尤其受儿童的喜欢；口含片与口服液相比，吸收速度基本相当，且不含任何防腐剂，便于携带，稳定性更好而利于贮藏。因此，抗病毒口含片或咀嚼片，满足了临床多种用药选择的需要。
抗病毒含片或咀嚼片，在制备工艺中采用了先进的制剂技术，以β一环糊精包合挥发性成分，以确保挥发性成分的稳定性。
其主要有效成分连翘苷是抗病毒的有效成分之一，其含量采用液相色谱法测定，可精确的测定本发明抗病毒口含片或咀嚼片中连翘苷的限度，实现了中药的质量可控的目的。
为满足糖尿病人的用药需要，精心筛选的辅料和矫味剂均为非糖型，因而含片的口感较好，既有板蓝根，芦根及连翘的甘甜略苦味，又有广藿香，石黄蒲的辛香味。所以，在流行性病毒的高发期，抗病毒口服含片或咀嚼片用于治疗和预防流行性病毒感冒、病毒感冒、感冒是一个非常好的选择。
权利要求
1.一种由板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘组合制成的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，其特征是A各药物的组合比为板蓝根600-700g 石膏250-300g 芦根275-325g地黄140-180g 郁金100-150g 知母100-150g石菖蒲100-150g 广藿香120-160g连翘200-260gB以上九味药物，加水煎煮，浓缩；加乙醇，静置，滤过，将滤液回收乙醇后，浓缩得到浸膏；C浓缩得到的浸膏配以适量适宜的赋型剂和矫味剂，制粒。干燥，压制成片即得抗病毒含片或抗病毒咀嚼片。
2.根据权利要求1所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，其各药物间较佳组合比板蓝根640-645g 石膏284-287g 芦根300-305g地黄158-162g 郁金124-126g 知母124-126g石菖蒲124-126g 广藿香140-145g连翘230-234g
3.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其各药物间最佳组合比板蓝根642.9g 石膏285.7g 芦根303.6g地黄160.7g郁金125g知母125g石菖蒲125g广藿香142.9g连翘232.1g
4.根据权利要求1和2所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，其组合物，加水煎煮二次，第一次加6-10倍量，煎煮0.5-2.5小时；第二次加4-8倍量，煎煮0.5-2.5小时，合并煎液，药液过60-200目筛后浓缩；加乙醇使沉淀，静置，滤过，将滤液回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.00-1.300的浸膏。以适量赋型剂及矫味剂进行制粒。干燥，整粒。压片，即得。
5.根据权利要求1和3所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，其组合物，加水煎煮二次，第一次加6-10倍量，煎煮0.5-2.5小时；第二次加4-8倍量，煎煮0.5-2.5小时，合并煎液，药液过60-200目筛后浓缩；加乙醇使沉淀，静置，滤过，将滤液回收乙醇后，浓缩至相对密度为1.00-1.300的浸膏。以适量赋型剂及矫味剂进行制粒。干燥，整粒。压片即得。
6.权利要求4和5所述的赋型剂为淀粉、可溶性淀粉、乳糖、甘露醇、麦芽糊精，以可溶性淀粉和乳糖为最佳。
7.权利要求4和5所述的矫味剂为阿司帕坦、糖精、甜菊糖甙、柠檬酸、香精、薄荷及薄荷油，以阿司帕坦为最佳。
8.根据权利要求1和4所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量。
9.根据权利要求1和5所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量。
10.根据权利要求8和9所述的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片，其所述的液相色谱法为A色谱条件与系统适用性试验为用8碳烷基到18碳烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢纳(磷酸调pH至2.5-4.0)-甲醇为流动相；检测波长为220-240nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于800。B供试品溶液制备取本品加入甲醇提取，精密量取提取液，加于中性氧化铝柱上，以乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，以甲醇溶解，并转移至量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心，取上清液，即得。C对照品溶液制备取连翘苷适量，加甲醇稀释成，作为对照品溶液。D测定法分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，测定计算即得。本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，不得少于0.03mg。
11.一种由板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘组成的抗病毒药物组合物制备抗病毒含片或抗病毒咀嚼片药物的制备工艺，其特征是A在加水煎煮时收集挥发油，B挥发油用孔隙赋型剂适量进行包合。
12.根据权利要求11所述抗病毒药物组合物的制备工艺，其所收集的挥发油包含挥发油乳浊液，将挥发油乳浊液重蒸馏得挥发油。
13.根据权利要求11所述抗病毒药物组合物的制备工艺，其所收集的挥发油进行包合用多孔隙赋型剂为β-环糊精，麦芽糊精，多孔隙淀粉或大孔隙淀粉等，以β-环糊精为最佳。
14.根据权利要求11和13所述抗病毒药物组合物的制备工艺，其所收集的挥发油进行包合时以超声包和为最佳。
15.根据权利要求11所述的抗病毒药物组合物的制备工艺，采用液相色谱法测定指标成份或有效成份莲翘苷的含量。
16.根据权利要求15所述的抗病毒药物组合物的制备工艺过程及所得药物检测其指标成份或有效成份莲翘苷的含量采用的液相色谱法为A色谱条件与系统适用性试验为用8碳烷基到18碳烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢纳(磷酸调pH至2.5-4.0)-甲醇为流动相；检测波长为220-240nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于800。B供试品溶液制备取本品加入甲醇提取，精密量取提取液，加于中性氧化铝柱上，以乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，以甲醇溶解，并转移至量瓶中，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液离心，取上清液，即得。C对照品溶液制备取连翘苷适量，加甲醇稀释成，作为对照品溶液。D测定法分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，测定计算即得。本品每片含连翘以连翘苷(C29H36O15)计，不得少于0.03mg。
全文摘要
本发明提供了一种由板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘组合制成的抗病毒含片或抗病毒咀嚼片及其制备方法。加水煎煮、收集挥发油、浓缩；加乙醇静置、滤过、将滤液回收乙醇后浓缩得到浸膏；浓缩得到的浸膏配以适量的赋型剂和矫味剂，加入用孔隙赋型剂包和的挥发油，制粒、干燥、压制成片即得抗病毒含片或抗病毒咀嚼片。采用液相色谱法测定指标成分或有效成分莲翘苷的含量。口服含片或咀嚼片与口服液相比具有在口腔内缓缓溶解，通过黏膜吸收产生防治作用，含有药物溶出成分的唾液，通过吞咽直接进入胃内而吸收显效。口含片或咀嚼片适用于吞咽困难的老年病患者及体弱者用药，尤其受儿童的喜欢。
文档编号A61K9/20GK1748776SQ200410040669
公开日2006年3月22日 申请日期2004年9月13日 优先权日2004年9月13日
发明者徐廷泽, 何柯, 胡雪梅, 杨莉 申请人:成都市健欣医药工业研究有限公司