专利名称：穿心莲内酯制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种穿心莲内酯制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
穿心莲内酯是中药穿心莲的提取物，多用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤以及心脑血管病的治疗，能够抗血小板活化和抗纤溶、抗氧化及保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增生。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品如穿心莲内酯片、穿心莲内酯胶囊等等，但是它们存在的问题是剂型过于落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄；更为重要的是穿心莲内酯溶解性差、遇热不稳定，使得产品生物利用度、药物稳定性不理想；中国专利公报公开了专利申请号为“03110092”、名称为“穿心莲内酯滴丸及其制备方法”的专利申请，专利申请号为“03141925”、名称为“穿心莲内酯软胶囊制剂及其制备方法”的专利申请；这两件申请力图解决现有技术、产品存在的不足，但是我们发现依靠其提供的滴丸、软胶囊制剂的载药量比较小、服用剂量较大；另外其生产工艺并不能完全满足生产要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种穿心莲内酯制剂及其制备方法、以解决现有技术存在的这些问题；针对现有技术，本发明中将穿心莲内酯制备成微丸、凝胶剂、分散片制剂、它们的崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用包衣技术，所以有利于成分稳定；同时，本发明完成的制备工艺的筛选，使得提供的制备工艺合理、科学、可行，能够直接指导企业的生产，保证得到的产品的有效。
本发明是这样构成的它是由穿心莲内酯加工制作而成。本发明所述的制剂包括注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说，本发明所述的制剂是分散片、凝胶剂、微丸。本发明所述的穿心莲内酯制剂的制备方法取穿心莲内酯20～100g，加适量辅料，再制成1000粒、片、丸等等不同的制剂。
具体的讲，本发明所述的分散片剂这样制备取穿心莲内酯，加入与药粉比例为3∶1的可压性淀粉、与药粉比例为3∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠、加入与药粉比例为1∶1的甜菊素，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率5mL/min，即得。
本发明所述的微丸剂这样制备取穿心莲内酯，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速300r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间4min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.2MPa，喷液速率10mL/min，即得。
本发明所述的凝胶剂这样制备取穿心莲内酯，按重量比为蜂蜡∶穿心莲内酯∶丙酮＝14∶10∶7，取穿心莲内酯置于熔化的蜂蜡中，搅拌均匀，加入丙酮后，置于冰水中，继续搅拌成微囊；将6％的明胶粉碎成微细粉末状，然后明胶边加水边搅拌，升温溶解制成胶液，当胶液降到65℃左右时加入穿心莲内酯微囊，加入时搅拌均匀，而后在65℃下杀菌30min，冷置，即得凝胶剂。
与现有技术相比，本发明提供的药物制剂用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤以及心脑血管病的治疗，能够抗血小板活化和抗纤溶、抗氧化及保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增生，其效果显著；针对现有技术，提供的微丸、分散片、凝胶剂，崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；采用微囊包裹技术制备的凝胶剂，口感良好，老少皆宜，扩大了使用人群范围，具有广阔的市场潜力；达到了发明的目的。
本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
①辅料筛选辅料 处方1 处方2 处方3 处方4用量(药物∶辅料)乳糖 - 1∶12∶13∶1可压性淀粉 3∶1 2∶11∶1-羧甲基淀粉钠 1∶1 - 2∶13∶1交联聚乙烯吡咯烷酮 3∶1 2∶11∶1-交联羧甲基纤维素钠 - 1∶12∶13∶1聚乙烯吡咯烷酮 - - 1∶12∶1甜菊素 1∶1 2∶13∶1-结果表明，最佳工艺条件为加入与药粉比例为3∶1的可压性淀粉、与药粉比例为3∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮、与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠、加入与药粉比例为1∶1的甜菊素。
②包衣工艺组别进风温度℃喷雾压力Mpa 喷液速率mL/min 包衣效果1 450.15 5 一般，有许多黏连2 450.15 10 较好，微丸有很少量黏连3 450.20 5 一般，有许多黏连4 450.20 10 较好，微丸有很少量黏连5 500.15 5 良好，微丸之间不黏连6 500.15 10 一般，有许多黏连7 500.20 5 较好，微丸有很少量黏连8 500.20 10 较好，微丸有很少量黏连结果表明，最佳工艺为进风温度50℃，雾化压力0.15Mpa，喷液速率5mL/min。
(2)微丸剂成型工艺研究①制备工艺本实验测定微丸的平面临界角，即将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。
组别 挤出转速r·min-1滚圆转速r·min-1滚圆时间min 2φ/°1 100 500 236.72 100 800 434.4
3 100 1000628.54 200 500 436.05 200 800 639.26 200 1000236.67 300 500 637.88 300 800 231.89 300 1000427.8结果表明，最佳工艺为挤出转速300r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间4min。
②包衣工艺组别 进风温度℃喷雾压力Mpa 喷液速率mL/min包衣效果1 500.15 10一般，有许多黏连2 500.15 15较好，微丸有很少量黏连3 500.20 10一般，有许多黏连4 500.20 15较好，微丸有很少量黏连5 550.15 10一般，有许多黏连6 550.15 15一般，有许多黏连7 550.20 10良好，微丸之间不黏连8 550.20 15较好，微丸有很少量黏连结果表明，最佳工艺为进风温度55℃，雾化压力0.2MPa，喷液速率10mL/min。
(3)凝胶成型工艺研究(1)包囊材料的筛选穿心莲内酯与穿心莲内酯微囊的体外溶出比较，维生素C晶体于20s内即已全部溶解，维生素C微囊的溶出速率相比较要缓慢一些。而使用不同的包囊材料，其溶出速率也有所不同。分别取天然蜂蜡、明胶和乙基纤维素作为包囊材料，按照药典标准制成微囊，联合维C晶体做体外溶出实验，并在6小时、8小时和12小时后记录其溶出量。数据见表1表1 不同包裹材料制成的维生素C微囊溶出速率比较包裹材料6小时(％)8小时(％)12小时(％)穿心莲内酯 100 100 100蜂蜡65.2372.5880.34明胶45.3556.2457.68乙基纤维素 54.5760.8667.42实验结果表明，使用天然蜂蜡作为包囊材料制成的微囊，其体外溶出率明显高于使用其他包囊材料制成的微囊。
(2)微囊制备工艺研究将定量的穿心莲内酯置于熔化的蜂蜡中，搅拌均匀，加入丙酮及其他辅料后，置于冰水中，继续搅拌成微囊，制得三组比例不同的微囊，各组比例分别为(蜂蜡∶穿心莲内酯∶丙酮)组别1(12∶10∶7)、组别2(14∶10∶5)、组别3(14∶10∶7)。将三批微囊样品及原料样品分别置于锥形瓶中，敞口，并分别在50℃恒温水浴放置9天，每隔24小时，定量取样、测其含量。数据见表2表2 微囊在50℃温度下不同时间的含量变化(设在0时为100％)组别1组别2组别3每98.3597.5899.58隔97.8497.2199.452496.2296.9898.56小94.5896.2898.35时93.7596.1398.15的93.2495.7597.82Vc92.6195.6197.24含91.6794.3297.12量91.5493.7497.02实验结果表明微囊的成囊性、稳定性好的最佳比例为蜂蜡∶穿心莲内酯c∶丙酮＝14∶10∶7(3)凝胶剂用量在研制中采用明胶为凝胶剂，明胶具有很强的胶冻力，比使用琼脂、淀粉制作的果冻，更富有弹性，咀嚼时有韧劲，发热量小，易于消化吸收，而且它是一种蛋白质，除缺少色氨酸外，含有其他全部必需氨基酸，添加到果冻中可提高其营养价值，实验表明，采用明胶作为凝胶剂，产品质地均匀、透明度好，口感脆韧，但凝结速度慢，需添加6％的明胶，否则易产生分层现象或韧性太强、口感不好。
明胶用量％ 产品5％ 质地均匀，透明度好，分层6％ 质地均匀，透明度好，质地脆韧，不分层7％ 质地均匀，透明度好，质地强韧，不分层实验例2对比实验
(1)崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收组别 崩解时间穿心莲内酯胶囊 25min本发明微丸 2.40min(2)释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取穿心莲内酯片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定穿心莲内酯内酯的含量，计算释放累积百分率。
释放累积百分率％穿心莲内酯片 本发明分散片5min 5.34 83.0510min41.2292.1820min62.5095.6230min68.8697.7540min78.5398.5250min87.55100.0060min89.56100.1090min92.37102.30(3)稳定性实验穿心莲内酯内酯％组别0月 3月 6月穿心莲内酯片0.84 0.77 0.74穿心莲内酯胶囊 0.83 0.79 0.76本发明分散片0.82 0.81 0.80本发明微丸 0.83 0.82 0.81结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例3药效学实验(1)抑菌抗炎作用实验①抗炎作用对小鼠二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的影响取体重20-26g小鼠，随机分为4组，分别灌胃给予不同制剂，给药容量均为0.25g/kg体重，2次/天，连续给药6d，末次给药后30分钟于鼠右耳背涂以二甲苯0.1ml，2小时后颈椎脱臼处死小鼠，以打孔器在左右耳相同部位打下圆耳片，称重。实验结果表明，本发明产品对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用，见下表。
组别 动物数 对照 肿胀度(g)胶囊剂对照组0.8g/kg 10 100.0 0.015±0.001凝胶剂实验组0.8g/kg 10 100.0 0.013±0.002分散片剂实验组 0.8g/kg 10 100.0 0.011±0.003②体外抑菌作用研究普通培养基的制备将大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌分别用取菌环致密接种到普通营养培养基表面，以无菌操作将含制剂溶液的直径0.4cm的滤纸片贴到培养基上，37℃培养24h观察测量抑菌环直径。血平板培养基的制备在普通营养琼脂培养基基础上高压消毒后，冷却至56℃时加上5％～10％无菌脱纤维绵羊血混匀，倒入培养皿中备用。抑菌实验将甲型链球菌、乙型链球菌用取菌环分别致密接种到血平板营养基上，以无菌操作将含制剂溶液的直径0.4cm的滤纸片贴到培养基上后，37℃培养24h观察测量抑菌环直径。
组别菌种抑菌环直径平均值d/cm片剂对照组 大肠杆菌0.765金黄色葡萄球菌 0.816绿脓杆菌0.802甲型链球菌 1.476乙型链球菌 1.418微丸剂实验组大肠杆菌0.876金黄色葡萄球菌 0.910绿脓杆菌0.815甲型链球菌 1.485乙型链球菌 1.426分散片剂实验组 大肠杆菌0.879金黄色葡萄球菌 0.920绿脓杆菌0.819
甲型链球菌1.482乙型链球菌1.423结果表明，本发明制剂抗炎抑菌效果良好，效果不低于片剂、胶囊剂。
(2)对大鼠实验性心肌缺血的保护作用SD大鼠20只，wt，175±24g，雌雄兼用，随机分为治疗组(8只)及对照组(8只)，麻醉固定，联接好心电图电极，记录一段正常的导联心电图，然后分别给予本发明分散片的溶液(4mg/kg，iP)或生理盐水(5ml/kg，iP)。15min后，每只大鼠均舌下iV垂体后叶素(0.5U/kg)造成大鼠心肌缺血模型，在6小时后断颈取血，开胸取心，以供收集血清及制备心肌匀浆用。测定血清及心肌匀浆上清液中MDA，结果分别表示为nmol/ml及nmol/mg心肌湿重。治疗组心肌及血清中MDA水平明显低于对照组，表明本发明可对抗垂体后叶素所致的大鼠心肌损伤。
① 对急性心肌缺血大鼠MDA生成的影响心肌(nmol/mg湿重) 血清(nmol/ml)对照组4.46±0.312.30±0.45治疗组3.01±0.401.79±0.20And对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性的影响，大鼠注射垂体后叶素6小时后断颈取血，制备血清，分别用固定时间比色法和2，4——二硝基苯肼显色法测定血清中LDH及2-HBD。
② 对急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性影响LDH(u/100ml) D-HBD(nu/ml)对照组230.15±86.01300.26±50.12治疗组127.35±10.11142.04±30.60结果表明，本发明制剂对大鼠实验性心肌缺血具有良好的保护作用。
具体的实施方式本发明的实施例1取穿心莲内酯20g，加入与药粉比例为3∶1的可压性淀粉、与药粉比例为3∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠、加入与药粉比例为1∶1的甜菊素，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率5mL/min，制成1000片，即得分散片，本品口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施例2取穿心莲内酯100g，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速300r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间4min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.2MPa，喷液速率10mL/min，制成1000粒，即得微丸。
本发明的实施例3取穿心莲内酯30g，干燥、粉碎，制粒，压片，即得片剂。
本发明的实施例4取穿心莲内酯40g，加入乙醇制粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例5取穿心莲内酯50g，加入乙醇制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例6取穿心莲内酯60g，加入注射用水、糖浆，即得口服液。
本发明的实施例7取穿心莲内酯70g，加入卡波姆，搅匀，即得凝胶剂。
本发明的实施例8取穿心莲内酯80g，加入微晶纤维素，制粒，压片，即得口崩片。
本发明的实施例9取穿心莲内酯80g，按重量比为蜂蜡∶穿心莲内酯∶丙酮＝14∶10∶7，取穿心莲内酯置于熔化的蜂蜡中，搅拌均匀，加入丙酮后，置于冰水中，继续搅拌成微囊；将6％的明胶粉碎成微细粉末状，然后明胶边加水边搅拌，升温溶解制成胶液，当胶液降到65℃左右时加入穿心莲内酯微囊，加入时搅拌均匀，而后在65℃下杀菌30min，冷置，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种穿心莲内酯制剂，其特征在于它主要是由穿心莲内酯制作而成。
2.按照权利要求1所述的穿心莲内酯制剂，其特征在于用穿心莲内酯制作成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂和分散片、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
3.按照权利要求1或2所述的穿心莲内酯制剂，其特征在于用穿心莲内酯制作成分散片、凝胶制剂或微丸制剂。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的穿心莲内酯制剂的制备方法，其特征在于取穿心莲内酯20～100g，加适量辅料，制成1000如粒、片或丸不同的制剂。
5.按照权利要求4所述的穿心莲内酯制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取穿心莲内酯，加入与药粉比例为3∶1的可压性淀粉、与药粉比例为3∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，通过2号筛制粒，在50～60℃鼓风干燥，干粒再过3号筛整粒，加入与药粉比例为1∶1的羧甲基淀粉钠、加入与药粉比例为1∶1的甜菊素，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度50℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率5mL/min，即得。
6.按照权利要求4所述的穿心莲内酯制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取穿心莲内酯，加入与药粉比例为1∶1的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速300r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间4min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.2MPa，喷液速率10mL/min，即得。
7.按照权利要求4所述的穿心莲内酯制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备取穿心莲内酯，按重量比为蜂蜡∶穿心莲内酯∶丙酮＝14∶10∶7，取穿心莲内酯置于熔化的蜂蜡中，搅拌均匀，加入丙酮后，置于冰水中，继续搅拌成微囊；将6％的明胶粉碎成微细粉末状，然后明胶边加水边搅拌，升温溶解制成胶液，当胶液降到65℃左右时加入穿心莲内酯微囊，加入时搅拌均匀，而后在65℃下杀菌30min，冷置，即得凝胶剂。
全文摘要
本发明是一种穿心莲内酯制剂及其制备方法，它是取穿心莲内酯，加适量辅料，再制成分散片、微丸剂、凝胶剂等等不同的制剂，本发明提供的药物制剂用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤以及心脑血管病的治疗，能够抗血小板活化和抗纤溶、抗氧化及保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增生，其效果显著；提供的微丸、分散片、凝胶剂，崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；采用微囊包裹技术制备的凝胶剂，口感良好，老少皆宜，扩大了使用人群范围，具有广阔的市场潜力。
文档编号A61P17/02GK1634032SQ20041004076
公开日2005年7月6日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司