咪唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物、特别是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和抗癌剂的咪唑并吡啶衍生物。
背景技术：
磷脂酰肌醇(以下称为“PI”)是细胞膜磷脂之一，已知它起着细胞内信息传递的作用。已经很好地了解到，特别是PI(4，5)二磷酸(PI(4，5)P2)因磷脂酶C而分解成二酰基甘油和肌醇(1，4，5)三磷酸，引起蛋白激酶C的活化和细胞内钙动员[MJ Berridge等，Nature(自然)，312，315，(1984)，Y Nishizuka，Science(科学)，225，1365(1984)]。
另一方面，1980年代后半期，鉴定了PI3K是使PI类肌醇环的3位磷酸化的酶[D Whitman等.，Nature，332，664(1988)]。
PI3K在当初发现时曾经被认为是单一的酶。近年，确定了PI3K存在亚型，按体外底物特性而分成以下3类[B Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
第I类酶以PI、PI(4)P、PI(4，5)P2为底物，但在细胞内最好的底物是PI(4，5)P2。第I类酶根据活化机理又分为两类(第Ia类、第Ib类)。第Ia类被酪氨酸激酶体系活化，包括p110α、p110β和p110δ亚型。第Ib类包括被G蛋白偶联的受体活化的p110γ亚型。
第II类酶以PI，PI(4)P为底物，但不以PI(4，5)P2为底物。这种酶包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征是C末端有C2区域，这说明它们由钙离子控制活性。第III类酶只以PI为底物。尚不清楚这种酶的活化机理。各亚型都有本身的活性调节机理，因此认为它们会响应固有的刺激而活化。
PI3K亚型中研究进行得最多的是第Ia亚型。第Ia类的亚型是由110kDa的催化剂亚单位(subunit)和85/55kDa的调节亚单位构成的。调节亚单位含有SH2结构域，并可与由具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合。结果，引发了p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为第Ia亚型与细胞增殖·致癌有关。此外，第Ia类PI3K和活性型ras结合，表现出酶活性，已确定活性型ras存在于多种癌中，这说明第Ia类PI3K与细胞的癌变有关。
如上所述，预期PI3K抑制剂可作为新型的用于细胞增殖性疾病的药物、特别是抗癌剂。作为PI3K抑制剂，已知有wortmannin[H Yano等，J Biol Chem.，263，16178，1993]和下式所表示的LY294002[CJ Vlahos等，J Biol Chem.，269，5241，1994]，但迫切希望开发出具有更强的癌细胞增殖抑制作用的PI3K抑制剂。
分别有特开平9-176165号公报披露了具有ACAT抑制作用的咪唑并吡啶衍生物；WO93/25553号公报披露了具有动脉硬化症(atherosclerosis)和高胆固醇血症(hyperchlolesterolemia)的治疗作用的咪唑并吡啶衍生物；US4713381号公报披露了合成中间体形式的咪唑bing吡啶衍生物。但是，结构都和本发明化合物不同，而且，它们d PI3K抑制活性和抗癌作用既没有披露也没有说明。
分别有匈牙利专利公报HU43066A2公报和Eur.J.Med.Chem.(1989)，24(1)，97-9披露了具有强心作用(cardiotonic activity)的被取代氨基取代的1，3，5-三嗪基所取代的咪唑并吡啶衍生物；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger..)(1992)，325(9)，623-4披露用作抗惊厥剂(anticonvulsants)的被取代氨基取代的1，3，4-噁二唑基所取代的咪唑并吡啶衍生物。还有Maybridge目录(序号.SPB-04848)披露了被烷基硫取代的嘧啶基所取代的咪唑并吡啶衍生物。

发明内容
本发明者深入研究了对PI3K有抑制作用的化合物，发现新颖的咪唑并吡啶衍生物有良好的PI3K抑制作用和癌细胞增殖抑制作用，可成为良好的PI3K抑制剂和抗癌剂，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及作为PI3K抑制剂和抗癌剂的有用的、由下示通式(I)所表示的新型咪唑并吡啶衍生物或其盐。
(式中的记号表示以下含义R1-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-SORa、-CO2Ra、-CO-Ra、-芳基、-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-芳基、-CONRaRb、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO2NRaRb、-SO2-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO3H、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaRb、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-CONRa-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-OCO-NRaRb、-OCO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRa-SO2Rb、-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-NRc-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-N(低级亚烷基-NRaRb)2、-N(低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环))2、-CONRa-ORb、-NRa-CORb、-NRa-CO-NRbRc、-NRa-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、或-OCORa，Ra、Rb和Rc可相同也可不同，为-H、-低级烷基或-芳基TN或CR1a，UN或CR3，n＝1～3，Y1…Y2…Y3i)…一边为单键，另一边为单键或双键；Y1CR5或CR5aR5b；Y2N、NH、CR4a或CR4bR4c；Y3NR6、CR4d或CR4eR4f，但当Y2为CR4a或CR4bR4c时，Y3表示NR6，或者ii)Y1和Y3可通过2～3个原子连接并和邻接的Y2相连成B环，此处B环表示含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5-6元单环杂芳环、含氮饱和杂环或芳环，B环还可被1～2个R4基所取代，XS、SO或SO2，但当Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连成B环时，X也可为NR7、CO或亚甲基，
A键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，R2-可带有取代基的低级烷基、-可带有取代基的低级烯基、-可带有取代基的低级炔基、-可带有取代基的环烷基、-可带有取代基的环烯基、-N＝O、-可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，R1a、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R5a和R5b可相同也可不同，为R1所定义的基团，或者R4b和R4c、R4e和R4f、或R5a和R5b相连成氧代基(＝O)，R4R1所定义的基团或氧代基(＝O)，R5、R6和R7可相同也可不同，为-H、-可带有取代基的低级烷基、-可带有取代基的低级烯基、-可带有取代基的低级炔基；而且，当X为NR7，且R2为邻位有取代基的芳基时，R7可与芳基邻位上的取代基相连成C2-3低级亚烷基链，并形成与R2的芳环稠合的5～7元含氮杂环，但是，(1)当Y1…Y2…Y3基通过N原子连接时，或Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成1，3，5-三嗪或1，3，4-噁二唑环时，X表示除NR7以外的基团；(2)当Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成嘧啶环时，X表示SO、SO2、CO或亚甲基。以下相同。)本发明还涉及医药组合物、特别是PI3K抑制剂和抗癌剂，它包含上述通式(I)所表示的新颖咪唑并吡啶衍生物或其盐与制药学上允许的载体。
本发明还涉及与PI3K有关的疾病(特别是癌)的治疗方法，它包括给人或动物使用有效量的通式(I)所表示的新颖咪唑并吡啶衍生物或其盐。
下面进一步说明通式(I)的化合物。
本说明书中，术语“低级”是指碳原子数为1～10个、优选为1～6个、更优选为1～3个的直链或支链的烃链。
“低级烷基”优选是碳原子数为1～6个的烷基，特别优选是甲基和乙基。“低级烯基”优选是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。“低级炔基”优选是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。“环烷基”和“环烯基”优选是碳原子数为3～8个的环烷基和环烯基，特别优选是环丙基、环戊基、环己基和环戊烯基。“低级亚烷基”优选是亚甲基、亚乙基、三亚甲基和2，2-二甲基三亚甲基。“低级亚烯基”优选是亚乙烯基。“低级亚炔基”优选是亚乙炔基。
本说明书中，“芳基”是指芳香族烃环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，它可部分饱和。优选的是苯基和萘基。而且，Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成的B环中的芳环优选是苯或萘环。
本说明书中，“杂芳基”是指含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基、及其和苯环稠合成的2环式杂芳基，它们可部分和。此处，含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基优选是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；2环式杂芳基优选是苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。部分饱和的杂芳基可例举的有1，2，3，4-四氢喹啉基等。R2中的杂芳基特别优选的是噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并噻二唑基、和喹啉基。
Y1和Y3通过2～3个原子连接并与Y2相连形成的B环中，“含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环”是形成前述“含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基”的杂芳环，优选是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪环。更优选是5元单环杂芳环；还要优选是吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑和三唑环，特别优选是吡唑和噻唑环。
“卤素”可例举有F、Cl、Br和I原子。“卤代低级烷基”是可被一个以上的前述卤原子取代的前述低级烷基，优选是-CF3。
本说明书中，“含氮饱和杂环基”是环原子上包含1～2个N原子、还可含有1个O或S原子、也可带有桥联的5～7元含氮饱和环基。优选是1-吡咯烷基、1-哌嗪基、哌啶子基和吗啉代。此外，“X为NR7，且R2是邻位有取代基的芳基时，R7和芳基邻位的取代基相连成C2-3低级亚烷基链，并与R2的芳环稠合形成5～7元含氮杂环”是指和芳环稠合的前述“含氮饱和杂环”，优选为1-吡咯烷基或哌啶基与苯环的稠合环。Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成的B环中，“含氮饱和杂环”优选是吡咯烷、咪唑烷和吡唑烷环，更优选是吡咯烷环。
“-可带有取代基的的低级烷基”、“-可带有取代基的低级烯基”和“可带有取代基的低级炔基”中的取代基是1～5个选自以下D组的取代基。
D组-卤素、NO2、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CONH2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-芳基、-杂芳基、-环烷基和-环烯基。以下相同。
R2基的“-可带有取代基的环烷芳基”、“-可带有取代基的环烯基”、“-可带有取代基的芳基”和“-可带有取代基的杂芳基”中，取代基优选是-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级烷基、-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级烯基、-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级炔基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的环烷基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的环烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-O-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CHO、-CO-低级烷基、-SO3H、-Ar1、-O-Ar1、-S-Ar1、-CO-Ar1、-SO2-Ar1、-低级亚烷基-Ar1、-O-低级亚烷基-Ar1、-CONH2、-CONH-低级烷基、-CON(低级烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH-低级烷基、-SO2N(低级烷基)2、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO2-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NHCO-低级烷基、-NHCO-Ar1、-NHSO2-低级烷基、-NHSO2-Ar1、-叠氮基和-N＝N-Ar1。此处，E组表示-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基和前述D组的取代基，Ar1表示可被1～5个选自E组的取代基取代的芳基或杂芳基。以下相同。
n为2或3时，多个R1基可相同也可不同。当存在两个R4基时，各R4基可相同也可不同。
R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f优选为-H、-OH或低级烷基，或者R4b和R4c相连形成氧代基(＝O)。R4优选是-低级烷基、＝O、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基和-SO3H。R5和R7优选为-H或低级烷基，R6优选是可被选自以下的取代基取代的低级烷基或低级烯基-H或-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CONH2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)和-芳基。
本发明化合物中，优选的化合物如下。
(1)化合物中，R1是-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-芳基、-CO-芳基、-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-芳基、-CONH2、-SO2NH2、-SO3H、-含氮饱和杂环、-NH2、-NH-低级烷基或-N(低级烷基)2；T为CR1a；U为CR3；Y1…Y2…Y3是i)…的一边为单键，另一边为单键或双键；Y1为CR5或CHR5a；Y2为N、CR4a或CHR4b；Y3为NR7、CR4d或CHR4e，或ii)Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成B环，此处的B环是含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环或芳环，B环还可被1～2个R4基所取代；R2为-H、-卤代低级烷基、-N＝O、-可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基；R1a、R3、R4、R4a、R4b、R4d和R4e可相同也可不同，为R1所定义的基团；R5、R5a、R6和R7可相同也可不同，表示-H或-低级烷基；但当X为NR7、R2为邻位有取代基的芳基时，R7可与邻位的取代基连形成C2-3低级亚烷基链，并形成与R2的芳环稠合的5～7元含氮杂环，(2)化合物中，n为1；R1为-低级烷基、-卤素、-CN、-NO2、-卤代低级烷基、-ORa、-O-低级亚烷基-芳基、-CO2Ra、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRaRb、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-CONRa-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)或-芳基，(3)化合物中，A为键；并且R2为可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，(4)化合物中，R2为可被1个以上选自以下的取代基取代的苯基-(可被OH取代的低级烷基)、-低级烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-O-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CO-芳基、-SO2-芳基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NHCO-低级烷基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的芳基和可被1～5个选自E组的取代基取代的杂芳基，(5)化合物中，T为CH；并且U为CH或C-(低级烷基)，(6)化合物中，X为SO2，(7)化合物中，Y1…Y2…Y3基为i)CR5＝N-NR6、CR5aR5b-NH-NR6、CR5aR5b-CR4bR4c-NR6，或ii)Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成5～6元单环杂芳环，该5～6元单环杂芳环可被1～2个R4基取代，(8)Y1…Y2…Y3基中的链状结构或单环杂芳环的部分结构具有“C＝N-N”、“C＝N-C”或“C-N＝C”骨架的化合物，特别优选是具有“C＝N-N”骨架的化合物，(9)化合物中，Y1…Y2…Y3基为CR5＝N-NR6；R5为-H或-低级烷基；并且R6为可被选自以下的取代基取代的低级烷基或低级烯基-H、-O-低级烷基、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CONH2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)和-芳基，(10)化合物中，Y1…Y2…Y3基中的Y1和Y3通过2个原子连接并与相邻的Y2相连形成5元单环杂芳环，该5元单环杂芳环可被选自以下的1～2个R4基取代-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基和-SO3H，以及(11)后述实验例3中所示的黑素瘤细胞增殖抑制实验中抑制活性(IC50)为5μM(微摩尔)以下的化合物。
本发明化合物中优选的化合物列举如下。
3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a](3-比啶基)-1H-(1-吡唑基)2-甲基-5-硝基苯基砜；3-(6-溴吡唑并[1，2-a](3-吡啶基)-1H-(1-吡唑基)2-甲基-5-硝基苯基砜；2’-[(6-溴咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’，2-二甲基-5-硝基苯磺酰肼；2’-[(6-溴咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-2-乙基-1’-甲基-5-硝基苯磺酰肼；3-({2-[(6-溴咪唑并[1，2-a](3-比啶基)亚甲基]-1-甲基肼基}磺酰基)-4-甲基苄腈；2’-[(6-氟咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’，2-二甲基-5-硝基苯磺酰肼；2-氨基-2’-[(6-氯咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’-甲基-5-硝基苯磺酰肼；2’-[(6-氯咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’-甲基-5-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰肼；6-氯-3-[2-(2-甲基-5-硝基苯磺酰基)(4-噻唑基]咪唑并[1，2-a]吡啶；6-溴-3-{[(2-甲基-5-硝基苯磺酰基)(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；6-氯-3-{[(甲基)(2-甲基-5-硝基苯磺酰)亚肼基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；3-{[(甲基)(2-甲基-5-硝基苯磺酰基)亚肼基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈；5-氰基-2’-[(6-氟咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’，2-二甲基苯磺酰肼；5-氰基-2’-[(6-氰基咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-1’，2-二甲基苯磺酰肼；1’，2-二甲基-2’-[(6-甲基咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-5-硝基苯磺酰肼；2’-[(6-氯咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-2-(1H-(1-咪唑基))-1’-甲基-5-硝基苯磺酰肼；2’-[(6-氯咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚甲基]-2-二甲基氨基-1’-甲基-5-硝基苯磺酰肼；和它们的盐。
本发明化合物根据取代基的种类，有时存在几何异构体或互变异构体，而本发明包括经分离的这些异构体或它们的混合物。而且，本发明化合物有时存在手性碳原子，因此存在基于手性碳原子的异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和它们经分离的物质。
此外，本发明化合物有时会形成盐。只要制药学上允许的盐，则没有特别的限制，酸加成盐可例举的具体有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸盐。碱盐可例举的有含有钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱盐；或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱盐以及铵盐等。此外，本发明包括化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶形物质。
(制造方法)以下说明本发明化合物的典型制造方法。根据官能团的种类，有时在原料或中间体阶段用适当的保护基(即容易转化成该官能团的基团)置换该官能团，这在制造技术上是有效的。然后，必要时除去保护基，就能获得所需的化合物。这样的官能团可例举例如氨基、羟基、羧基等；它们的保护基可例举例如Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”第2版中记载的保护基，可根据反应条件适当使用这些保护基。
第一制造方法
(式中，B1环表示可被1～2个R4基取代、Y3为N原子的含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环或含氮饱和杂环，L表示离去基团。以下相同。)本发明化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)分别可由通式(II)所表示的杂环衍生物按照常规方法经磺酰化、酰胺化或烷基化的各种修饰反应而合成。
上式中，L表示离去基团，包括卤素(氟、氯、溴、碘等)或磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等)，优选是氯、溴、碘、三氟甲苯磺酰氧基。这些脱离基团可根据原料或反应种类来适当选择。
磺酰化反应可通过常规方法由杂环衍生物(II)与磺酸的反应性衍生物反应而进行。磺酸的反应性衍生物可列举的有磺酰氯是最常见的，其它还有磺酰溴、酸酐(由2分子的磺酸制成的磺酸酐)、酰叠氮等。这样的磺酸的反应性衍生物，根据通常的常规方法，可容易地从相应的磺酸得到。合成磺酰氯的具体例子可例举有例如J.Chem.Soc.Pak.，8(1)，11-17(1986)、Bull.Chem.Soc.Jpn.，59(2)，465-70(1986中记载的方法。合成磺酰氯的其它方法可例举有用氯磺酸作为反应剂的方法，例如Org Synth.，1941，I，85.，J.Med.Chem.，33(9)，2569-78(1990)中记载的方法，重氮盐经Sandmeyer反应的方法，例如Tetrahedron Lett.，31(26)，3715-18(1990)、J.Am.Chem.Soc.，112(12)，4976-7(1990)中记载的方法。
用作为反应性衍生物的酰卤化物进行磺酰化时，优选在碱(氢氧化钠、氢化钠等的无机碱或吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺等有机碱)的存在下进行。在与酸酐、酰叠氮等反应性衍生物反应时，也可不在碱的存在下进行。根据情况，在氢氧化钠、TEA、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的存在下进行较好。反应温度根据磺酸反应性衍生物的种类等适当选择。溶剂可例举的有吡啶等碱性溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂等。这些溶剂可单独使用，也可两种以上混合使用。溶剂可根据原料化合物的种类等适当选择。
酰胺化反应可按常规方法进行，优选的是使羧酸转化为反应性衍生物，例如酰卤化物(酰氯等)或酸酐，再与杂环衍生物(II)反应。使用羧酸的反应性衍生物时，优选加入前述的碱。此外，酰胺化反应也可用羧酸在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1，1-羰基二-1H-咪唑(CDI)等)的存在下进行反应。此时，可加入1-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂。反应温度可根据原料化合物来适当选择。溶剂可例举对反应呈惰性的溶剂，例如和前述磺酰化反应相同的溶剂。溶剂可根据原料化合物的种类等来适当选择，可单独使用也可两种以上混合使用。
烷基化反应可按常规方法进行，优选在碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等前述碱的存在下进行。烷基化剂可用卤烷或磺酸酯等(对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)烷基化剂。反应可在冷却或加热下进行，所用的溶剂是反应惰性的溶剂，可例举例如和前述的磺酰化反应相同的常用溶剂。溶剂可根据原料化合物的种类等来适当选择，可单独使用也可两种以上混合使用。而且，烷基化反应中，所得的化合物为单烷基化物时，可根据所需再按常规方法进行烷基化反应，从而使之转化为二烷基化物。其它合适的烷基化方法可例举的有例如以各种醛或酮为反应剂时，用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等作为还原剂，进行还原烷基化反应，或者用分水器(dehydrator)等脱水装置，形成亚胺，然后使之与作为还原剂的硼氢化钠等反应的方法。
为杂环衍生物的原料化合物(II)可根据杂环种类由相应的常规方法制成。
典型的制造方法如下。
(Alk表示烷基，R’表示烷基或芳基)吡唑衍生物(IIa)是由酰基化合物(3)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇等反应，转化成二甲基氨基烯酮化合物等，再与肼加成进行环化反应而合成的。反应可在溶剂不存在下或在不参与反应的有机溶剂中于冷却下或加热下进行。U为CR3的酰基化合物(3)可由氨基化合物(1)和二酮化合物(2)反应而成，或由Synthesis，263-265(1984)记载的用卤代酮使N-吡啶基脒烷基化的方法合成。酰基化合物(3)还可通过对咪唑并吡啶衍生物(5)进行Friede-Crafts型的酰化反应而合成。酰化反应可按常规方法进行，例如可参考J.Med.Chem.，13，1048(1970)的方法。化合物(5)可按常规方法由氨基吡啶衍生物(1)和α-卤代羰基化合物(4)容易地制备。
U为N的酰基化合物(3)例如可用臭氧分解使烯烃化合物(8)的双键氢化断裂而合成。此时，根据原料化合物和反应条件，可分离出诸如缩半酮等的酮等价体等。在这种情况下，使用适宜、适当的反应条件，可转化成所需的酰基化合物。烯烃化合物(8)例如可通过在乙酸中加热酰肼(7)而合成。酰肼化合物(7)可用常规方法使肼(6)进行酰化而合成。
原料化合物(IIb)例如可通过在乙酸中加热酰肼化合物(9)进行环化反应而合成，酰肼化合物(9)可按常规方法由肼化合物(6)酰化而合成。
原料化合物(IIc-1)可按常规方法使烯酮化合物(11)与甲苯磺酰基甲基胩(TosMIC)反应而合成，(11)可按常规方法使化合物(10)进行Horner-Emmons-Wadsworth反应而合成。化合物(10)基本上可参考前述化合物(3)的合成方法。不同之处在于当U为C-R3时对化合物(5)进行的酰化反应采用经Vilsmeier反应的进行甲酰化，还在于当化合物(1)与二酮反应形成咪唑并吡啶环时用卤代丙二醛作为反应剂。Vilsmeier反应的例子可例举前述J.Med.Chem.，13，1048(1970)记载的方法。当U为N时，在(3)的合成中用R5为H的化合物为原料，可合成(10)。原料化合物(IIc-2)可通过使酯化合物(IIc-1)进行水解反应并在加热条件下进行脱羧反应而合成。
第二制造方法 (式中，R61为除H以外的R6定义的基团。以下相同。)本制造方法，是按常规方法使通式(III)所表示的腙衍生物进行磺酰化或酰胺化的修饰反应而合成本发明化合物(Id)和(If)的方法。R6为H时，可根据需要对本发明化合物(Id)和(If)适当实施烷基化等公知的取代基转化方法等，使之转化为本发明化合物(Ie)和(Ig)。
这种磺酰化、酰胺化或烷基化，可与第一制造方法记载的方法相同地进行。
为腙衍生物的原料化合物(III)可按常规方法合成，即通过使酰基化合物(3)或(10)与NH2NHR6所表示的肼化合物或其水合物优选在甲醇、乙醇等醇类溶剂中于冷却或加热下反应而合成。
第三制造方法 本制造方法是使通式(IV)所表示的α-卤代酮等与硫脲进行环化反应获得氨基噻唑衍生物(Ih)的方法。
本环化反应可按常规方法进行。可例举的有例如使作为原料化合物的α-卤代酮等(IV)与硫脲化合物在溶剂中或不用溶剂并于冷却或加热下反应的方法，溶剂优选使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂；以及前述的羰基系溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂等。溶剂可根据原料化合物的种类等适当选择，可单独使用也可两种以上混合使用。反应时，通过加入碱(碳酸钾、碳酸钠、TEA等)，可使反应顺利进行。
为α-卤代酮衍生物的原料化合物(IV)可通过用常规方法对酰基化合物(3a)进行卤代来合成。卤化剂可例举的有例如氯、溴、碘、溴化铜(II)、碘酸钾、三溴化苄基三甲基铵、三溴化苯基三甲基铵、三溴化四丁基铵、硫磺酰氯、三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴、5，5-二溴巴比妥酸等，溶剂可例举反应惰性的溶剂，例如乙酸、氢溴酸/乙酸等酸性溶剂；前述的醇类溶剂；醚类溶剂。反应温度可在冷却下或加热下进行。
而且，可根据取代基的种类，适当实施公知的取代基转化反应由此制成所需的原料化合物。
第四制造方法 本制造方法使将式(V)所表示的α-卤代酮等与硫脲进行环化反应获得本发明化合物(Ii)的方法。环化反应用和第三制造方法相同的方法进行。并且，原料化合物(V)也可用和原料化合物(IV)相同的方法合成。
第五制造方法 (式中，B2环表示可被1～2个R4基取代、Y3为C原子的含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环、含氮饱和杂环或芳环。以下相同。)本制造方法是使式(VI)所表示的氨基化合物进行烷基化反应或芳基化反应而获得本发明化合物(Ij)的方法。烷基化可按常规方法进行，例如可与第一制造方法相同。而且，根据需要，可适当实施N-烷基化等公知的取代基转化方法等。芳基化反应的例子可例举有例如Acc.Chem.Res.，31，805，(1998)，ibid，31，852(1998)中记载的偶合反应，以及例如J.Org.Chem.，63(18)，6338(1998)中记载的本位取代反应等。原料的氨基化合物(VI)可按常规方法合成，例如，在B2环为咪唑时，可用前述的α-卤代酮(IV)作为原料按照常规方法合成，例如可按J.Org.Chem.59(24)7299-7305(1994)中记载的方法制造。在B2环是噻唑环时，可用前述的第四制造方法以未取代的硫脲作为反应剂来制造。
第六制造方法 (式中，Y21表示NH或CR4aR4b。以下相同。)本制造方法是使用常规方法对通式(VII)所表示的胺衍生物进行磺酰化或酰胺化来合成本发明化合物(Ik)和(Im)的方法。而且，可根据需要对本发明化合物(Ik)和(Im)适当实施烷基化等公知的取代基转化等，使其转化为本发明化合物(In)和(Ip)。磺酰化、酰胺化和烷基化可按照和第一制造方法中记载的方法相同地进行。原料化合物(VII)例如可用合成路线图如下的方法容易地合成。
原料(VIIa)可按照日本化学会编的《实验化学讲座)(丸善)中记载的还原反应由腈化合物(15)容易地合成。腈化合物(15)可按常规方法、例如J.Med.Chem.12，122(1969)中记载的方法由前述酰基化合物(3)制成。(VIIb)可由肼化合物在室温或加热下与酯化合物(16)反应而合成。(VIIc)可按常规方法用硼氢化钠等还原α-卤代酮衍生物(IV)，使其转化为环氧化物或卤代醇化合物，然后进行氨基化来合成。
第七制造方法 (式中，B环表示可带有1～2个R4基的含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环、含氮饱和杂环或芳环。以下相同。)本制造方法是通过将通式(VIII)所表示的硫醇化合物转化为本发明化合物(Iq)、必要时再进行氧化反应来合成式(Ir)或(Is)所表示的亚砜衍生物或砜衍生物的方法。以硫醇化合物(VIII)为原料来合成硫醚化合物(Iq)的方法可例举的有在-A-R2基为烷基或芳烷基时按常规方法在碱的存在下与卤代烷基或卤代芳烷基反应的方法。在-A-R2基为芳基或杂芳基时，可用与卤代芳基的偶合反应来获得硫醚化合物(Iq)。偶合反应在卤素为氟时例如可用J.Org.Chem.1993，58(12)，3229-3230，Synth Commun.1982，12(13)，1071的方法，在卤素为溴时例如可参考Synthesis 11，892(1981)的方法，在卤素为碘时例如可参考Chem.Lett.11，1363(1980)的方法。此外，也可用使(VIII)的硫醇盐与重氮盐反应的方法、和使带有适当离去基团的芳基与硫醇盐在室温下或加热下进行本位取代反应的方法。反应条件例如可参考特开2000-53635和TetrahedronLett.，26，6365(1985)中记载的方法等。
由(Iq)转化为(Ir)或(Is)的氧化反应可按常规方法进行，例如可用m-氯苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、高锰酸钾、臭氧、高碘酸钠等氧化剂。如果存在难以进行氧化的化合物，例如可参考例如J.Heterocyclic Chem.，28，577(1991)、Tetrahetron Lett.，35，4955(1994)中记载的反应条件。此外，进行氧化反应时，为了使硫醚以外的部位也被氧化，例如在转化为N-氧化物时，可按常规方法用适当还原剂进行脱氧。
原料化合物(VIII)可按常规方法合成，在B环是杂芳基时，例如是噻唑可参考Bioorganic & Medicinal Chemistry，5，601(1997)、J.Org.Chem，13，722(1948)中记载的方法；是咪唑可参考J.Am.Chem.Soc.，71，4000(1949)、J.Indian Chem.Soc，52(12)，1117(1981)、Chem.Pharm.Bull.，32(7)，2536(1984)中记载的方法；是噁唑可参考Fr1450443(1965)、JCS Perkin Trans.1，3，435(1984)、Chem.Pharm.Bull.，40，245(1992)、Bull.Soc.Chim.Belges，70，745(1961)中记载的方法；是噻二唑可参考Chem.Ber.，94，2043(1961)中记载的方法合成。为其它环时，例如可按照Datritzky、Rees编的《Comprehensive HeterocyclicChemistry(综合杂环化学)》、A.Weissberger、E.C.Taylor编的《The Chemistryof Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)》或A.R.Katritzky编的《Advancedin Heterocyclic Chemistry(杂环化学的发展)》中记载的环化反应构成B环来合成。
第八制造方法 (式中，Hal表示卤素。)本制造方法是按常规方法使通式(IX)和通式(X)所表示的卤代芳基化合物进行偶合反应而获得本发明化合物(It)的方法。偶合反应可按常规方法进行。进行偶合反应时，优选在(IX)或(X)中的任何一个按常规方法转化为芳基金属试剂、芳基硼酸衍生物或芳基锡化合物等反应性衍生物后，在钯、镍、铜等催化剂的存在下进行。这种偶合反应的例子可例举的有，例如有前述的《实验化学讲座》中记载的方法。原料化合物(IV)例如可按照前述《Comprehensive Heterocyclic Chemistry》、《The Chemistry of Heterocyclic Compounds》和《Advanced in HeterocyclicChemistry》中记载的环化反应构成B环，必要时还可用第七制造方法进行烷基化反应、偶合反应、氧化反应和脱氧反应来合成。
此外，根据取代基的种类，适当实施公知的取代基转化等方法，就能制成所需的本发明化合物。反应次序等可根据所需化合物、采用的反应种类而适当变更。
其它的本发明化合物和原料化合物也可用和前述制造方法相同的方法或用本领域中技术人员公知的方法由适当原料容易地制成。
由此制成的本发明化合物，可以直接以游离体形式、也可以经常规方法进行成盐处理而以盐形式进行分离·提纯。分离·提纯通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、再结晶、各种色谱法等通常的化学操作来适当进行。
各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质差异用常规方法来分离。例如，外消旋化合物通常可用光学拆分法(例如，将其转化为常用光学活性酸(酒石酸等)的非对映体盐、进行光学拆分的方法等)，转化成立体的纯异构体。非对映体的混合物例如可通过分别结晶或色谱法等分离。光学活性的化合物可由适当的光学活性原料制成。
工业实用性本发明化合物具有激酶抑制活性、特别是PI3K抑制活性，因此能用于抑制与PI3K有关的异常细胞增殖。所以，它用作因PI3K而异常细胞增殖所引起的疾病例如再狭窄、动脉硬化、骨骼疾病、类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、前列腺肥大、动脉粥样硬化症、炎症、血管生成、免疫疾病、胰腺炎、肾病、癌等的治疗剂。特别是本发明化合物具有良好的癌细胞增殖抑制作用，满意地所有实体癌和淋巴瘤、特别是白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤等的治疗中都有用。
通过以下药理实验，确定了本发明化合物的药理作用。
实验例1 PI3K(p110α亚型)的抑制实验测定用杆状病毒表达系(expression system)中值得的酶(牛p110α)进行。酶的配制按照I Hiles等的《Cell(细胞)》，70，419，1992进行。将评价化合物配制成二甲基亚砜(DMSO)溶液，连续用DMSO稀释。评价化合物(0.5微升)和酶在25微升缓冲液(40mM Tris-HCl(pH 7.4)，200mM NaCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2)中混合后，加入含有10微克PI(Sigma)、2μCi(微居里)[γ-32P]ATP(Amersham Pharmacia)、80μM非放射性ATP(Sigma)的5mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液25微升，开始反应。于37℃反应15分钟后，加入200微升的1MHCl，400微升的CHCl3/MeOH(1∶1)、搅拌、离心分离。用150微升的MeOH/1MHCl(1∶1)再萃取有机层两次，用Cerenkov光测定其放射活性。
化合物的抑制活性IC50，是以单添加DMSO时的放射活性为100％，没有酶时的放射活性为0％，算出50％抑制时实验化合物的浓度。
本发明化合物具有良好的抑制活性。例如，化合物6具有比公知的P13K抑制剂LY294002高10倍以上的抑制活性。
实验例2 大肠癌细胞的增殖抑制实验大肠癌细胞株HCT116细胞在含有10％Fetal Bovine Serum(胎牛血清)的McCoy 5A培养基(GIBCO)中培养。将HCT116(5000个细胞/穴)在96穴板(wellplate)上接种，培养一晚。在其中加入以培养基稀释的化合物至最终浓度为0.1-30μM(最终DMSO浓度，1％)，培养72小时后，加入Alamar Blue试剂。2小时后，由激发波长530纳米与发射波长590纳米的荧光强度比求出抑制活性IC50。
本发明的化合物5、6、8和9有良好的癌细胞增殖抑制作用。
实验例3黑素瘤细胞的增殖抑制实验黑素瘤细胞株A375细胞在含有10％胎牛血清的DMEM培养皿(GIBCO)中培养。A375细胞预先在含有1微升/穴(最终浓度0.001-30μM)的96穴板上以10000个细胞/100微升接种。培养46小时后，加入Alamar Blue试剂(10微升/穴)。2小时后，用和上述相同的方法，由激发波长530纳米和消光波长590纳米的荧光强度比确定实验化合物的IC50。
本发明的化合物6、30、43、53、54、57、59、60、65、77、88、93、95、96、99、112和113具有良好的黑素瘤细胞增殖抑制作用。其IC50值不到1μM。而作为公知的PI3K抑制剂的LY294002的值为8.39μM。
除了上述癌细胞株以外，本发明化合物对宫颈癌细胞株HeLa细胞、肺癌细胞株A549和H460细胞、大肠癌细胞株COLO 205、WiDr和Lovo细胞、前列腺癌细胞株PC3和LNCaP细胞、卵巢癌细胞株SKOV-3、OVCAR-3和CH1细胞、神经胶质瘤细胞株U87MG细胞、胰腺癌细胞株BxPC-3细胞也有良好的癌细胞增殖抑制作用。
实验例4 体内癌增殖抑制实验将人宫颈癌细胞株HeLaS3株的细胞5×106个移植到雌性Balb/c裸小鼠的背侧部皮下。当肿瘤体积达到100～200毫米3时，将评价化合物进行2周每天1次的腹腔内给药。还在对照组中将20％羟丙基-β-环糊精/盐水进行腹腔内给药。用游标卡尺测量肿瘤直径，到最终给药的第二天为止进行经时测量。由以下计算式算出肿瘤体积。
肿瘤体积(毫米3)＝1/2×短径(毫米)2×长径(毫米)本实验中，本发明化合物表现出比对照组更良好的癌增殖抑制作用。
本发明的药物，可用1种或两种以上的通式(I)所示的本发明化合物、通常制成制剂所用的药剂用载体、赋形剂和其它添加剂按照常用的方法配制而成。给药可以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服形式；静脉注射、肌肉注射等注射剂形式；或栓剂、经鼻、经粘膜、经皮等非口服形式中的任何形式进行。
本发明用于口服的固体组合物可用片剂、散剂、颗粒剂等形式。这样的固体组合物中，一种或以上的活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝镁。组合物还可按常规方法，含有除惰性的稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁这样的润滑剂和纤维素乙醇酸纤维素钙这样的崩解剂、谷氨酸或天冬氨酸这样的助溶剂。片剂或丸剂必要时还可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯这样的糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜作为包衣。
用于口服的液体组合物，可含有药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等；常用的惰性稀释剂，例如纯水、乙醇。该组合物还可含有除惰性稀释剂以外的润湿剂、悬浮剂这样的助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性的溶液剂、悬浮剂含有例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶性的溶液剂、悬浮剂包括例如丙二醇、聚乙二醇；橄榄油这样的植物油；乙醇这样的醇类；聚山梨醇酯80等。这些组合物还可含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂这样的助剂。例如通过将它们经除菌滤器过滤，掺入杀菌剂或经照射，可使之无菌。或者，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解，将它们制成无菌的固体组合物。
通常口服时，每天的给药量按体重约为0.0001～50毫克/千克、优选约0.001～10毫克/千克、更优选约0.01～1毫克/千克是适宜的，可1次给药，也可分2～4次给药。静脉给药时，每天的给药量按体重约0.0001～1毫克/千克、优选约0.0001～0.1毫克/千克是适宜的，可每天1次或分几次给药。给药量应考虑症状、年龄、性别等，根据个别情况适当决定。
本发明化合物可单独使用也可和其它治疗方法(例如放射疗法和外科手术)结合使用。此外，还可和其它抗癌剂，例如烷基化剂(顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(氨甲喋呤、5-FU等)、抗癌性抗生素(阿霉素、博来霉素等)、抗癌性生物减(红豆杉醇、依托泊等)、抗癌性激素剂(地塞米松、他莫昔芬)、抗癌性免疫类药剂(干扰素α、β、γ等)等结合使用。
发明的最佳实施方式下面，参照实施例更详细地说明本发明。本发明化合物不限于下述记载的化合物。
表1～3示出了实施例中使用的原料化合物，表4～19示出了典型的本发明化合物及其物理化学性质。具有表17～19所示的化学结构式的本发明化合物，用和实施例或制造方法中记载的方法大致相同的方法、或用本领域中技术人员知道的若干改良方法，容易地制成。
表中省略记号的含义分别如下，rco原料化合物的化合物编号；Co本发明化合物的化合物编号；Str结构式；Sal盐；Syn制造方法(数字表示后述实施例标号，表示用该实施例记载的方法或与其相同的方法制造该化合物。)；Dat物理化学性质(FFAB-MS(M+H)+；FNFAB-MS(M-H)-；EEI-MS；M熔点[℃]；N1NMR(DMSO-d6，TMS内标)的特征峰δ(ppm)；N2NMR(CDCl3，TMS内标)的特征峰δppm；HPLCHPLC分析时的化合物的保留时间[分][HPLC条件；柱Wakosil-II 5C18AR，4.6×30毫米，检测波长254纳米，柱温35℃，流速1.0毫升/分，洗脱液5mM TFA甲醇溶液/5mM TFA水溶液＝5/95＜0分＞-100/0＜30分线性梯度＞-100/0＜35分＞])；以及Ph苯基；Naph2-萘基；Ac乙酰；Bh苄基；3，5-CF3-Ph3，5-二(三氟)苯基；Boc叔丁氧基羰基；Bz苯甲酰；iPr异丙基。而且，取代基前面的数字表示取代位置，例如，4-OMe表示4位被甲氧基取代)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7 表8
表9
表10
表11 表12
表13
表14
表15


表16


表17 表18
表19 以下说明前述表1～3所示的原料化合物的制造方法。
化合物a1在2-氨基-5-溴吡啶的乙醇溶液中，加入3-氯乙酰丙酮，加热回流17小时。浓缩反应液，用柱色谱法对所得残渣提纯，获得化合物a1。
化合物b1将化合物a1、苯基硼酸、碳酸钠和四(三苯膦)钯于水和二甲氧基乙烷的混合溶剂中，加热回流5小时。冷却后，加入水和盐水，用氯仿萃取。并在减压下浓缩合并的有机层，用硅胶柱色谱法对残渣提纯，获得化合物b1。
化合物c1在化合物a1中，加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，于油浴温度130℃下加热搅拌2天。冷却后，过滤掉不溶物，并在减压下浓缩滤液。在所得的残渣中加入肼一水合物和乙醇，加热回流1.5小时。冷却后，滤取析出的结晶，从而获得化合物c1。
化合物d1在2-氨基-5-甲基吡啶的乙醇溶液中，加入3-氯乙酰丙酮，进行加热回流。浓缩反应液，在所得的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，进行加热搅拌。冷却后，过滤掉不溶物，并在减压下浓缩滤液。在所得的残渣中加入肼一水合物和乙醇，进行加热回流。冷却后，滤取析出的结晶，从而获得化合物d1。
化合物e1在氧氯化磷和DMF的混合液中，滴入6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的DMF溶液。对反应混合物在油浴温度125℃下搅拌0.5小时，在油浴温度80℃下搅拌3小时，在油浴温度100℃下搅拌3小时。再将反应物倒入粉碎的冰中，用氢氧化钠中和。用乙酸乙酯和少量THF进行萃取操作，在减压下浓缩有机层。用氯仿洗涤所得的固体，获得化合物e1。
化合物f1氩气气氛下，于冰冷下在6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶和氯化铝(III)的混合物中滴入乙酰氯，于4℃搅拌4小时。用氯仿稀释该反应溶液后，缓慢加水。使溶液呈碱性后，用硅藻土过滤，再用乙酸乙酯萃取滤液。在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法对所得的残渣提纯，从而获得化合物f1。
化合物g1室温下，在化合物f1的25％溴化氢/乙酸悬浮液中滴入溴，于室温下搅拌12小时，滤取不溶物，从而获得化合物g1。
化合物h1对化合物a1、乙醇、肼一水合物的混合物加热回流2天。在减压下浓缩反应液，用氯仿稀释，然后用水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对所得的残渣提纯，从而获得化合物h1。
化合物i1冰冷下，在N-异丙基-2-甲基-5-硝基苯胺的氯仿溶液中，滴入异硫氰酸苯甲酰酯。于室温下将反应溶液搅拌20小时，然后在减压下浓缩。将残渣溶解于40％甲胺/甲醇中，在封管中于100℃搅拌24小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法对残渣提纯，从而获得化合物i1。
化合物j1冰冷下，在6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚的氯仿溶液中，滴入异硫氰酸苯甲酰酯。于室温下将反应溶液搅拌2小时，然后滤取不溶物。在所得的固体中加入40％甲胺/甲醇，于室温下搅拌3小时，于50℃搅拌19小时。将反应液冷却到室温，滤取不溶物，从而获得化合物j1。
化合物k1冰冷下，在氯磺酸中加入4-甲基-苯甲酸甲酯，搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，滤取沉淀物，从而获得化合物k1。
化合物m1在浓硫酸中加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯，于-10℃下加入亚硝酸钠的水溶液，搅拌30分钟。冰冷却下，在预先于氯化铜存在下用二氧化硫气体饱和的乙酸中加入该反应液，于室温下搅拌18小时。在减压下将反应液浓缩到三分之一的程度，再加水，滤取生成的沉淀物，获得化合物m1。
化合物n1在吡咯-3-羧酸的二氯甲烷溶液中，加入3-氯-6-肼基吡嗪和EDCI盐酸盐，搅拌20小时。在减压下浓缩反应液，再用水洗涤，获得化合物n1。
化合物p1于100℃对化合物n1的乙酸溶液加热4小时。在减压下浓缩反应液，再用水洗涤，获得化合物p1。
化合物q1对化合物n3的乙酸溶液加热回流2天。在减压下浓缩反应液，将残渣溶解于乙醇中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯，滤取生成的沉淀物。将其溶解于甲醇中，于-78℃吹入臭氧1小时，然后加入甲硫醚，于室温下再搅拌10分钟。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法提纯，获得化合物q1。
化合物r1于100℃对化合物n5的乙酸溶液加热18小时。在减压下浓缩反应液，再用乙酸乙酯稀释，加水，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥萃取液，并在减压下浓缩。将残渣从乙醇中再结晶，接着溶解于甲醇中，于-78℃吹入臭氧1小时，然后加入甲硫醚，于室温下再搅拌1小时。滤取体系内生成的沉淀物，获得化合物r1。
化合物s1在6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(carboaldehyde)的DMF溶液中，依次加入二乙基膦酰乙酸甲酯和碳酸钾，于90℃搅拌4小时。然后，将反应液倒入水中，滤取生成的沉淀物，获得化合物s1。
化合物t1室温下，在60％氢化钠的二乙醚悬浮液中，缓慢滴入s1化合物和甲苯磺酰甲基胩的DMSO-二乙醚混合溶液。对反应液搅拌1小时后，进行减压浓缩，依次用水和乙醚洗涤残渣，获得化合物t1。
化合物u1在化合物g2的甲醇悬浮液中，加入硼氢化钠，于室温下搅拌2小时。蒸馏掉溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和水。分液后，浓缩有机层，用乙醚和氯仿使残渣结晶。向其加入40％甲胺/甲醇溶液，于室温下搅拌4小时。浓缩后，将残渣溶解于氯仿和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩有机层。用硅胶柱色谱法对所得的残渣提纯，获得化合物u1。
化合物v1在6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯中，加入乙醇和肼一水合物，于室温下搅拌19小时。浓缩反应液，然后加水，滤取生成的固体，从而获得化合物v1。
化合物w1于-70℃，在叔丁醇钾的THF悬浮液中，缓缓加入甲苯磺酰甲基胩，搅拌30分钟后，于-60℃下将6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛一次加入。在用干冰-乙腈冷却的条件下，搅拌0.5小时，然后加入甲醇，加热回流1小时。浓缩反应液后，用乙酸中和，再加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，用硅胶柱色谱法提纯，从而获得化合物w1。
化合物x1在化合物v1的THF和氯仿悬浮液中，加入异硫氰酸甲酯。于70℃搅拌2小时后，浓缩反应液，在残渣中加入2M的氢氧化钠，加热回流3小时。冷却到室温后，用12M的盐酸中和，滤取生成的固体，从而获得化合物x1。
化合物y1在化合物g1的甲醇悬浮液中，加入二硫代氨基甲酸铵，于室温下搅拌15分钟。在滤取的固体中加入乙酸，加热回流2.5小时。冷却后，用热甲醇洗涤滤取的固体，然后过滤获得y1。
表1～3中所示的原料化合物中，化合物a2～a6用和化合物a1相同的方法获得，化合物c2～c8用和化合物c1相同的方法获得，化合物g2～g4用和化合物g1相同的方法获得，化合物j2用和化合物j1相同的方法获得，化合物m2～m4用和化合物m1相同的方法获得，化合物n2～n5用和化合物n1相同的方法获得，化合物p2用和化合物p1相同的方法获得，化合物y2～y3用和化合物y1相同的方法获得，化合物b2用和化合物b1相同的方法获得。
实施例1在化合物c4(0.10克)和吡啶(2.5毫升)的混合物中，加入苯磺酰氯(0.10克)，于100℃搅拌4小时。在减压下浓缩反应液后，用乙酸乙酯萃取生成物，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-99∶1)对所得的残渣提纯，从而获得化合物1(0.11克)。
实施例2在2-甲基-5-硝基苯甲酸(500毫克)中加入亚硫酰氯(5毫升)。对反应混合物加热回流1小时后，进行减压浓缩，并进行真空干燥。在所得的固体中，加入THF(10毫升)、氯仿(10毫升)、TEA(2克)、化合物c1(440毫克)，于室温下搅拌3小时。用氯仿进行稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。再用无水硫酸镁干燥所得的有机层，进行减压干燥。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝200∶1)对所得的固体提纯，从而获得化合物31(72毫克)。
实施例3室温下，在化合物h1(1.2克)中，加入吡啶(10毫升)、5-硝基-2-甲基苯磺酰氯(1.1克)，搅拌5小时。在减压下浓缩反应溶液，用氯仿稀释残渣，再用水洗涤。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，并进行减压浓缩。用氯仿使所得的残渣结晶，滤取粗结晶。用热甲醇洗涤所得的粗结晶，从而获得化合物32(1.47克)。
实施例4对(2-甲基-5-硝基苯基)硫脲(350毫克)、化合物g2(430毫克)、乙醇(10毫升)的混合物加热回流2小时。冷却后，加入乙醇(5毫升)，滤取不溶物。用甲醇使所得的固体重结晶，从而获得化合物33(181毫克)。
实施例5对化合物f1(2.01克)、肼一水合物(5.0克)、乙醇(20毫升)的混合物加热回流15小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释后，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压干燥，从而获得呈固体的1-(6-溴咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)亚乙基肼的粗精制物。室温下，在所得的固体中依次加入吡啶(20毫升)、5-硝基-2-甲基苯磺酰氯(2.4克)，搅拌1小时。在减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释残渣，再依次用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，并进行减压干燥。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1)提纯，获得1.06克固体。用热乙醇洗涤其中的320毫克，获得化合物34(205毫克)。
实施例6对i1(390毫克)、化合物g1(590毫克)、乙醇(5毫升)、甲醇(3毫升)的混合物加热回流24小时。浓缩反应混合物，在所得的泡状残渣中加入乙醇。过滤掉不溶物，并将滤液浓缩。用乙醇和乙酸乙酯使残渣结晶，用乙醇和乙醚使其再结晶。为使结晶性高的杂质分解，将所得的粗结晶溶解于甲醇(50毫升)中，于室温下加入硼氢化钠(100毫克)。对反应液搅拌15分钟，并进行减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残渣，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1)对残渣提纯，在收集的含有所需化合物的洗脱液中，加入4M盐酸/乙酸乙酯(0.3毫升)，进行减压浓缩。用乙醇-乙醚使所得的残渣结晶，从而获得化合物35(146毫克)。
实施例7在60％氢化钠(50毫克)的DMF(10毫升)悬浮液中，依次加入化合物32(500毫克)和甲基碘(198毫克)。于室温下搅拌10分钟后，用乙酸乙酯稀释反应溶液，依次用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)对残渣提纯，再用热甲醇洗涤所得的固体，从而获得化合物36(230毫克)。
实施例8在化合物c1(698毫克)的DMF(10毫升)溶液中，加入3-溴甲基苄腈(543毫克)和碳酸钾(383毫克)，于室温下搅拌1.5小时，再加入3-溴甲基苄腈(270毫克)和碳酸钾(200毫克)，于室温下搅拌1小时。蒸馏该反应溶液，用乙酸乙酯稀释，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1)对所得的残渣提纯，通过再结晶(用乙醇)获得化合物37(439毫克)。
实施例9在化合物c1(698毫克)的DMF(20毫升)溶液中，加入3-硝基苯基乙酸(375毫克)、1-羟基苯并三唑(280毫克)和EDCI盐酸盐(397毫克)，于室温下搅拌16小时。在该反应溶液中加水，滤取粗结晶，用水和二乙醚洗涤该结晶。使所得的粗结晶再结晶(用氯仿)，获得0.2水合物形式的化合物38(93毫克)。
实施例10在60％氢化钠(165毫克)的DMF(30毫升)悬浮液中，加入化合物41(1.5克)，于室温下搅拌1小时。在反应液中加入甲基碘(540毫克)，于室温下搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤分离的有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(0.9毫升)，进行减压浓缩。用甲醇使所得的固体再结晶，获得化合物46(982毫克)。
实施例11在化合物u1(1.15克)的吡啶(10毫升)溶液中，加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(950毫克)，于室温下搅拌一晚，浓缩反应液。用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并进行浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1)对残渣提纯。获得450毫克的泡状物质，用氯仿-乙醚使泡状物质中的250毫克结晶，从而获得化合物47(146毫克)。
实施例12在化合物w1(450毫克)的甲醇(20毫升)和THF(20毫升)溶液中，加入雷内镍(raney nickel)的乙醇(20毫升)悬浮液和浓氨水(5毫升)，在常压的氢气气氛下搅拌9小时。过滤掉不溶物后，进行浓缩。将所得的残渣溶解于吡啶(20毫升)中，加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(400毫克)，于室温下搅拌一晚，浓缩反应液。加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层，并进行浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯。将所得的残渣溶解于THF和甲醇中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(0.2毫升)，进行减压浓缩。用甲醇使残渣再结晶，获得化合物48(156毫克)。
实施例13在化合物41(200毫克)的DMF(2毫升)溶液中，加入碳酸铯(400毫克)和烯丙基溴(110毫克)，搅拌3小时。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对反应液提纯，在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，并进行减压干燥。用乙醇洗涤所得的残渣，获得化合物49(150毫克)。
实施例14在化合物e1(1.0克)的乙醇(20毫升)溶液中，加入肼一水合物(3.5毫升)，加热回流1小时。在减压下浓缩反应液，将所得的残渣溶解于吡啶(15毫升)中，加入3-氯磺酰-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2克)，搅拌3小时。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对反应液提纯，然后制成DMF(2.0毫升)溶液，再加入碳酸钾(140毫克)和甲基碘(100毫克)，搅拌18小时。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对反应液提纯，在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩。用乙醇使所得的残渣再结晶，获得化合物50(98毫克)。
实施例15在化合物50(1.1克)中，加入甲醇(30毫升)和10M氢氧化钠水溶液(4.0毫升)，搅拌18小时。滤取体系内生成的不溶物，用乙醇洗涤，获得化合物51(260毫克)。
实施例16在化合物51(700毫克)中，加入甲醇(10毫升)和4M氯化氢/乙酸乙酯(5.0毫升)，滤取生成的沉淀物。在其中加入THF(5.0毫升)和CDI(330毫克)，于70℃搅拌1小时，然后于室温下加入浓氨水(1.0毫升)。浓缩反应液后，用水洗涤，接着将其溶解于甲醇(10毫升)中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩。用乙醇洗涤所得的残渣，获得化合物52(190毫克)。
实施例17在化合物85(670毫克)的DMF(3.0溶液)溶液中，加入碳酸钾(410毫克)和甲基碘(230毫克)，搅拌2小时。将反应液倒入水中，滤取生成的沉淀物，然后将其溶解于甲醇(10毫升)中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩。用乙醇洗涤所得的残渣，获得化合物53(64毫克)。
实施例18在化合物52的游离体(free form)(300毫克)中，加入氧氯化磷(5.0毫升)，于60℃搅拌2小时。浓缩反应液后，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩。用乙醇使所得的残渣再结晶，获得化合物54(118毫克)。
实施例19在化合物83(300毫克)的THF(10毫升)溶液中，加入三甲基甲硅烷氧基钾(130毫克)，搅拌12小时。在反应液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩，依次用甲醇和水洗涤所得的残渣，获得化合物55(250毫克)。
实施例20在6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(400毫克)的乙醇(5.0毫升)溶液中，加入甲肼(80毫克)，于60℃加热2小时。在减压下浓缩反应液，将所得的残渣溶解于吡啶(5.0毫升)中，加入2-甲基-5-氨磺酰苯磺酰氯(590毫克)，搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，在所得的残渣中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，然后进行减压浓缩，用乙醇洗涤，获得化合物56(740毫克)。
实施例21在2-氨基-5-氟吡啶(500毫克)的乙醇(5.0毫升)溶液中，加入2-溴丙二醛(1.4克)，加热回流2小时。在减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯洗涤所得的残渣，然后加入乙醇(10毫升)和甲肼(140毫克)，于60℃加热2小时。在减压下浓缩反应液，将所得的残渣溶解于吡啶(5.0毫升)中，加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(800毫克)，搅拌12小时。在减压下浓缩反应液，在所得的残渣中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，然后进行减压浓缩，用乙醇洗涤，获得化合物57(150毫克)。
实施例22在化合物100(220毫克)中，加入甲醇(10毫升)和4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，滤取生成的沉淀物。在其中加入THF(5.0毫升)和CDI(330毫克)，搅拌3小时，然后于室温下加入2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(160毫克)。浓缩反应液，然后将其溶解于甲醇(2.0毫升)中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(2.0毫升)，搅拌0.5小时。滤取体系内生成的沉淀物，依次用甲醇和乙醚洗涤，获得化合物58(230毫克)。
实施例23在化合物108游离体(150毫克)的THF(5.0毫升)溶液中，加入浓％氨水(1.0毫升)，于60℃搅拌7小时，在减压下浓缩反应液。用水洗涤所得的残渣，然后将其溶解于甲醇(2.0毫升)中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩，用甲醇洗涤残渣，获得化合物59(69毫克)。
实施例24在化合物108(130毫克)的THF(5.0毫升)溶液中，加入2，2，2-三氟乙醇(50毫克)和0％氢化钠(20毫克)，搅拌2小时，然后在减压下浓缩反应液。用水洗涤所得的残渣，接着将其溶解于甲醇(2.0毫升)中，加入氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩，用甲醇洗涤残渣，获得化合物60(61毫克)。
实施例25在60％氢化钠(110毫克)的DMF(20毫升)悬浮液中，加入化合物x1(808毫克)和2-氟-5-硝基甲苯(430毫克)。于70℃搅拌6小时后，加入2-氟-5-硝基甲苯(400毫克)，于90℃搅拌18小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机层，并进行浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)对残渣提纯。将所得残渣730毫克中的215毫克溶解于氯仿和甲醇中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(0.125毫升)，进行减压浓缩。用乙醇使残渣结晶，用甲醇-乙醇洗涤，从而获得化合物61(143毫克)。
实施例26在化合物117游离体(561毫克)中，加入乙醇(20毫升)、THF(10毫升)、甲醇(10毫升)和1M氢氧化钠水溶液(2.0毫升)，加热回流30分钟。用1M盐酸(2.0毫升)中和，并进行浓缩。滤取生成的结晶后，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯。将其与预先过滤出的结晶混合，加入THF(10毫升)和1M硼烷·THF溶液(2毫升)，加热回流1小时。冷却后，冰冷却下用甲醇和水使反应停止，浓缩反应液。在所得的残渣中加入甲醇(50毫升)和1M盐酸(20毫升)，于80℃加热。冷却后，蒸馏掉溶剂，将残渣溶解于甲醇和氯仿中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(75微升)，进行浓缩。用乙醇使所得的残渣结晶，从而获得化合物62(100毫克)。
实施例27在2-甲基-5-硝基苯胺(2克)的6M盐酸悬浮液中滴入亚硝酸钠(930毫克)的水溶液(5毫升)，同时冷却至0℃以下。在相同温度下搅拌30分钟后，加入四氟硼酸钠(2克)的水溶液(10毫升)，在冰冷下搅拌30分钟，然后滤取生成的重氮盐。在60％氢化钠(192毫克)的DMSO(30毫升)悬浮液中，加入化合物x1(1.5克)和预先滤取的重氮盐。搅拌15分钟后，由于反应混合物的粘性增加，加入DMSO(20毫升)。搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯和水，再加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤取生成的结晶，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿→氯仿∶甲醇＝10∶1)提纯。将所得的固体溶解于氯仿和甲醇中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(0.25毫升)，进行浓缩。用甲醇使所得的固体再结晶，获得化合物63(180毫克)。
实施例28在化合物118游离体(200毫克)的甲醇(20毫升)悬浮液中，加入臭氧(商品名aldrich社制造)(300毫克)。于室温下搅拌18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿→氯仿∶甲醇＝100∶1)提纯。在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(0.25毫升)，进行浓缩。用热甲醇洗涤所得的固体，获得化合物64(87毫克)实施例29在化合物127游离体(900毫克)的乙酸(20毫升)溶液中，加入30％过氧化氢(20毫升)，于70℃加热搅拌11小时。冷却后，用氯仿稀释，再用水、5％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在有机层中加入硅胶(9毫升)，进行浓缩，接着用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1)提纯。在收集的含有所需化合物的溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行浓缩。用甲醇-乙醚洗涤所得的固体，获得化合物65(350毫克)。
实施例30在化合物Y2(400毫克)的DMF(10毫升)溶液中，加入碳酸钾(450毫克)和2-甲氧基-5-硝基苄基溴(480毫克)，于室温下搅拌5.5小时。用氯仿稀释反应液，再用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩所得的有机层后，用乙醚-己烷使之结晶，从而获得化合物66(558毫克)。
实施例31在化合物r1(1.8克)的甲醇(30毫升)溶液中，加入甲肼(460毫克)，搅拌6小时。在减压下浓缩反应液，用水洗涤所得的残渣，然后将其溶解于吡啶(5.0毫升)中，加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(700毫克)，搅拌18小时。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对反应液提纯，在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(3.0毫升)，滤取生成的沉淀物，获得化合物67(150毫克)。
实施例32在三氟乙酸(1.5毫升)中，加入化合物p2(250毫克)，搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，用乙醇共沸。在其中加入THF(3.0毫升)和60％氢化钠(80毫克)，搅拌15分钟，然后加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(240毫克)，搅拌4小时。在减压下浓缩反应液，用水洗涤，再将其溶解于甲醇(2.0毫升)中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩，用甲醇洗涤残渣，获得化合物68(140毫克)。
实施例33在化合物t1(800毫克)的水-甲醇(5.0-5.0毫升)混合溶液中，加入氢氧化钾(1.6克)，于90℃搅拌3小时。在反应液中加入1M盐酸，进行中和，然后进行减压浓缩。在所得的残渣中加入乙醇，过滤掉不溶物，接着对滤液进行3次减压浓缩操作。将所得的残渣溶解于乙醇胺(5.0毫升)中，于200℃搅拌1小时，然后将其倒入水中，滤取生成的沉淀物。再于它的THF(5.0毫升)溶液中，依次加入60％氢化钠(60毫克)、2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(350毫克)，搅拌4小时。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对反应液提纯，在收集的含有所需化合物的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.0毫升)，进行减压浓缩。用乙醇洗涤所得的残渣，获得化合物69(170毫克)。
实施例34在化合物n4(1.45克)中，加入乙酸(15毫升)，于75℃搅拌一晚。冷却后，浓缩反应液，用乙醇使之结晶，从而获得化合物70(1.17克)。
权利要求
1.咪唑并吡啶衍生物或其盐，它由下示通式(I)表示 式中的记号表示以下含义R1-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-SORa、-CO2Ra、-CO-Ra、-芳基、-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-芳基、-CONRaRb、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO2NRaRb、-SO2-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO3H、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaRb、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-CONRa-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-OCO-NRaRb、-OCO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRa-SO2Rb、-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-NRc-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-N(低级亚烷基-NRaRb)2、-N(低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环))2、-CONRa-ORb、-NRa-CORb、-NRa-CO-NRbRc、-NRa-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、或-OCORa，Ra、Rb和Rc可相同也可不同，为-H、-低级烷基或-芳基TN或CR1a，UN或CR3，n＝1～3，Y1…Y2…Y3Y1和Y3可通过2～3个原子连接并和邻接的Y2相连成B环，此处B环表示含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5-6元单环杂芳环、含氮饱和杂环或芳环，B环还可被1～2个R4基所取代，XS、SO、SO2、NR7、CO或亚甲基A键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，R2-可带有1～5个选自D组的取代基的低级烷基、-可带有1～5个选自D组的取代基的低级烯基、-可带有1～5个选自D组的取代基的低级炔基、-可带有1～5个选自G组的取代基的环烷基、-可带有1～5个选自G组的取代基的环烯基、-N＝O、-可带有1～5个选自G组的取代基的芳基或可带有1～5个选自G组的取代基的杂芳基，D组-卤素、NO2、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CONH2、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-芳基、-杂芳基、-环烷基和-环烯基，G组-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级烷基、-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级烯基、-可被1～5个选自D组的取代基取代的低级炔基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的环烷基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的环烯基、卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-O-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CHO、-CO-低级烷基、-SO3H、-Ar1、-O-Ar1、-S-Ar1、-CO-Ar1、-SO2-Ar1、-低级亚烷基-Ar1、-O-低级亚烷基-Ar1、-CONH2、-CONH-低级烷基、-CON(低级烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH-低级烷基、-SO2N(低级烷基)2、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-SO2-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NHCO-低级烷基、-NHCO-Ar1、-NHSO2-低级烷基、-NHSO2-Ar1、-叠氮基和-N＝N-Ar1。E组-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基和前述D组的取代基，Ar1表示可被1～5个选自E组的取代基取代的芳基或杂芳基，R1a和R3可相同也可不同，为R1所定义的基团，R4R1所定义的基团或氧代基(＝O)，R7-H、-可带有1～5个选自D组的取代基的低级烷基、-可带有1～5个选自D组的取代基的低级烯基、-可带有1～5个选自D组的取代基的低级炔基；而且，当X为NR7，且R2为邻位有取代基的芳基时，R7可与芳基邻位上的取代基相连成C2-3低级亚烷基链，并与R2的芳环形成稠合的5～7元含氮杂环，但是，(1)当Y1…Y2…Y3基通过N原子与X结合时，或Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成1，3，5-三嗪、1，3，4-噁二唑环、噻唑或苯环时，X表示除NR7以外的基团；(2)当Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成嘧啶环时，X表示SO、SO2、CO或亚甲基。(3)8-氯-3-[4-氯-2-氟-5-(甲硫基)苯基]-6-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶除外。
2.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中R1是-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、-SH、-S-低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基、-芳基、-CO-芳基、-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-芳基、-CONH2、-SO2NH2、-SO3H、-含氮饱和杂环、-NH2、-NH-低级烷基或-N(低级烷基)2；T为CR1a；U为CR3；Y1…Y2…Y3中，Y1和Y3可通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成B环，此处的B环是含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳环或芳环，B环还可被1～2个R4基所取代；R2为-卤代低级烷基、-N＝O、-可带有1～5个选自G组的取代基的芳基或可带有1～5个选自G组的取代基的杂芳基；R1a、R3和R4可相同也可不同，为R1所定义的基团；R7表示-H或-低级烷基；而且，当X为NR7，且R2为邻位有取代基的芳基时，R7可与芳基邻位上的取代基相连成C2-3低级亚烷基链，并与R2的芳环形成稠合的5～7元含氮杂环。
3.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中n为1；R1为-低级烷基、-卤素、-CN、-NO2、-卤代低级烷基、-ORa、-O-低级亚烷基-芳基、-CO2Ra、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRaRb、-CO-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-CONRa-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)或-芳基。
4.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中A为键；并且R2为可带有1～5个选自G组的取代基的芳基或可带有1～5个选自G组的取代基的杂芳基。
5.如权利要求4所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中R2为可被1个以上选自以下的取代基取代的苯基-(可被OH取代的低级烷基)、-低级烯基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-O-卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CO-芳基、-SO2-芳基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NHCO-低级烷基、-可被1～5个选自E组的取代基取代的芳基和可被1～5个选自E组的取代基取代的杂芳基。
6.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于X为SO2。
7.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中Y1…Y2…Y3基为，Y1和Y3通过2～3个原子连接并与相邻的Y2相连形成5～6元单环杂芳环，该5～6元单环杂芳环可被1～2个R4基取代。
8.如权利要求7所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于，其中Y1…Y2…Y3基中的Y1和Y3通过2个原子连接并与相邻的Y2相连形成5元单环杂芳环，该5元单环杂芳环可被选自以下的1～2个R4基取代-低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-CO-低级烷基和-SO3H。
9.如权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐，其特征在于它选自3-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a](3-吡啶基)-1H-(1-吡唑基)2-甲基-5-硝基苯基砜、3-(6-溴吡唑并[1，2-a](3-吡啶基)-1H-(1-吡唑基)2-甲基-5-硝基苯基砜、6-氯-3-[2-(2-甲基-5-硝基苯磺酰)(4-噻唑基]咪唑并[1，2-a]吡啶。
10.医药组合物，它含有权利要求1～9中任何一项所述的咪唑并吡啶衍生物或其盐和制药学上允许的载体。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其特征在于它是磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
12.如权利要求10所述的医药组合物，其特征在于它是抗癌剂。
全文摘要
提供了作为药物、特别是抗癌剂具有磷脂酰肌醇3－激酶(PI3K)抑制作用的有效新颖化合物。提供了具有良好的PI3K抑制作用和癌细胞增殖抑制作用的新颖的3－(咪唑并[1，2－a](3－吡啶基)衍生物或其盐，它作为PI3K抑制剂和抗癌剂是有效的。
文档编号A61P35/00GK1600783SQ20041004745
公开日2005年3月30日 申请日期2001年4月26日 优先权日2000年4月27日
发明者早川昌彦, 贝泽弘行, 川口贤一, 松田光阳, 石川典子, 小泉智信, 山野真由美, 冈田稔, 太田光昭 申请人:山之内制药株式会社, 路德维格癌症研究所, 癌症研究技术有限公司