专利名称：一种柴胡口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种柴胡口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
柴胡为伞形科柴胡属植物，具解表、退热、疏肝解郁功能，主治感冒发热，寒热往来，胸肋腹痛等症。柴胡主要有效成分为挥发油及柴胡皂苷；挥发油为柴胡退热的主要有效成分，国内许多制药厂家一直用水蒸气蒸馏法提取挥发油制成柴胡注射液。用传统的水蒸气蒸馏法生产，由于1、药材浸泡时间太少，挥发性成分溶出不彻底；2、部分高沸点挥发性成分不易蒸出；3、多次蒸馏浓缩致使部分挥发性成分被破坏[李瑞林，等。提高柴胡中挥发性成分提取率措施。基层中药杂志，2001，16(4)45]。因而柴胡注射液中挥发油浓度低，用药剂量大。柴胡皂苷有明显的抗炎、解热、镇痛作用。对于柴胡皂甙的提取，由于传统工艺温度高、受热时间长，某些柴胡皂苷含量降低或损失殆尽[葛发欢，等。超临界CO2从柴胡中萃取挥发油及其皂苷的研究。中国中药杂志，2000，25(3)149]。
《中国药典》2000年版中的柴胡口服液采用水蒸气蒸馏法得到挥发油，再用水提取皂苷类成分，制成口服液。此工艺对挥发油的提取很不完全，而且皂苷类成分受热6小时以上，损失很多[张玲，等。柴胡提取工艺研究。中成药，1997，19(8)1]。柴胡镇咳片采用水提醇沉的工艺得到沉淀作为有效成分，而这只能得到有效成分的很小一部分[张玲，等。加热提取时间对柴胡皂苷A含量的影响。中草药，1997，28(4)212]。在专利检索中未发现有关于柴胡口腔崩解片的报道。
发明内容
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的柴胡口腔崩解片制剂。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药材组成为100重量份；(2)取柴胡药材粉碎，过20-60目筛，用超临界萃取，萃取压力为10-50Mpa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物；将超临界萃取物缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；(3)将上述药渣用40％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用50％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(4)本发明的制剂处方配比为包合物3-12重量份，提取物1.5-3重量份，崩解剂4-10重量份，填充剂10-20重量份，矫味剂0.1-1重量份，润滑剂0.1-1重量份；(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
利用超临界流体萃取柴胡药材中的挥发性成分，温度低、时间短、提取完全，最大限度的保持了有效成分的原有性质；用环糊精包合，并配以含赤藓糖醇的复合崩解剂，进一步增加其稳定性；乙醇提取，大孔吸附树脂除杂的工艺有效地去除了杂质，对皂苷类有效成分起到了富集作用，减少了服用量。
二、崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
表1 崩解剂性能考察比较溶解度W/V 粘度mpa.s 吸湿度体积增加崩解剂(37℃)(37℃) (％) (％)赤藓糖醇453.5 0.03 0.02甲壳素 - -11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 - -14.09 20.36羧甲基淀粉钠 - -21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠- -22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮- -22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三、复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率 崩解时间 口腔崩解时间实验组 沙砾感 口味(kg)(％) (s) (s)1 4.1 22.1 42.151.2 有不好
23.921.643.652.9有 一般32.19.3.26.332.9很少好42.28.6 25.228.3很少好52.28.1 26.126.7很少好62.18.6 26.927.4很少好72.09.3 26.827.3很少好81.99.6 35.938.6很少好91.810.235.639.1很少好10 4.633.954.162.9有很多 很差11 4.836.555.662.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四、制剂崩解时限测定为了充分说明本发明柴胡口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定崩解剂 崩解时限实验号组成用量(g∶g) (s)1 甲壳素 - 31.42 赤藓糖醇∶甲壳素 3∶718.73低取代羟丙甲基纤维素 - 29.34 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 4∶618.25羧甲基淀粉钠 - 39.16 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 5∶516.87 交联羧甲基淀粉钠 - 41.78 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠6∶416.29 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 34.610赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮7∶314.9
结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在14.9-18.7秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在29.3-41.7秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
五、含量测定分析高效液相色谱法测定柴胡制剂中柴胡皂苷a、柴胡皂苷d的含量1.仪器与试药，高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。柴胡口服液(河南省驻马店地区制药厂)；传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；本发明柴胡口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；柴胡皂苷a对照品和柴胡皂苷d对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.色谱条件与系统适用性试验色谱柱迪马公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相∶乙腈-水(50∶50)；流速1.0ml/min；检测波长203nm；理论板数按柴胡皂苷a峰记算应不低于3000。
3.对照品混合溶液配制精密称取柴胡皂苷a对照品和柴胡皂苷d对照品各5.0mg，置10ml量瓶中，加入甲醇，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
4.标准曲线制备精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d在1.00μg～10.00μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程分别为Y＝587483X+50138，r＝0.9998；Y＝604937X+48726，r＝0.9999；
5.供试品溶液的制备取供试品10片，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，称定重量，超声处理40min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，离心(12000rpm)10min，取上清液过滤，取续滤液，即得。
6.测定法精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。
表4 制剂中柴胡皂苷a和柴胡皂苷d含量之和比较制剂中柴胡皂苷a和柴胡皂苷d含量之和*组别(mg)柴胡口服液 2.846传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片 2.854本发明柴胡口腔崩解片 3.257*表示一次服用量注本发明柴胡口腔崩解片每次服用量为5片。
六、药理实施例1.柴胡制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用取健康昆明种小鼠50只，体重20～24g。随机分成对照组、柴胡口服液组、柴胡注射液组、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片组、本发明柴胡口腔崩解片组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给予蒸馏水，连续给药7天，最后1次给药后30分钟，每只小鼠左耳前后两面涂布二甲苯0.03ml致炎，30分钟后颈椎脱臼处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，用9mm直径打孔器分别在同一对称部位打下圆耳片，扭力天平称重，每鼠的左耳片重减去右耳片重量即为肿胀度，计算各组肿胀度之均值和标准差，并作t检验，比较组间差异性，按下列公式计算肿胀抑制百分率抑制率＝(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100％。结果见表5。
表5 柴胡制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)鼠数 耳肿胀率抑制率组别(只) (％) (％)对照组 10 14.06±2.18-柴胡口服液组 10 11.47±2.54*18.4柴胡注射液组 10 10.72±3.36*23.8传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片组 10 11.13±2.88*20.8本发明柴胡口腔崩解片组 10 9.82±3.47*# 30.2注与对照组比较*P＜0.01；与柴胡口服液组、柴胡注射液组、传统工艺制备的柴胡口腔崩解片组比较#P＜0.05柴胡口服液、柴胡注射液、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片和本发明柴胡口腔崩解片对二甲苯致小鼠耳肿胀均有抑制作用(P＜0.01)；本发明柴胡口腔崩解片和柴胡口服液、柴胡注射液、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片相比，对二甲苯致小鼠耳肿胀也有差异(P＜0.05)。说明本发明柴胡口腔崩解片的药理作用强于柴胡口服液、柴胡注射液、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片。
2.热板法镇痛试验水温恒定在55±0.5℃，取预选合格的小鼠50只，随机分5组。对照组、柴胡口服液组、柴胡注射液组、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片组和本发明柴胡口腔崩解片组。各组分别连续给药7天，末次给药后1h测量各小鼠的痛阈值。结果见表6。
表6 清咽制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)鼠数 痛阈值(s)组别(只)给药前 给药后对照组 10 17.83±4.23 18.75±3.18柴胡口服液组 10 17.47±4.73 23.38±7.64*柴胡注射液组 10 17.24±4.47 24.16±5.83*传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片组 10 17.68±4.52 23.74±5.47*
本发明柴胡口腔崩解片组1017.94±4.5527.33±5.22*#注与对照组比较*P＜0.01；与柴胡口服液组、柴胡口腔崩解片组、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片组比较#P＜0.05本发明柴胡口腔崩解片、柴胡口服液、柴胡注射液和传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片均能显著增加小鼠的痛阈值(P＜0.01)；本发明柴胡口腔崩解片和柴胡口服液、柴胡注射液、传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片相比，痛阈值提高也有差异(P＜0.05)。说明本发明柴胡口腔崩解片的药理作用强于柴胡口服液、柴胡注射液和传统提取工艺制备的柴胡口腔崩解片。
以上药理实验证明，用新工艺制备的柴胡口腔崩解片具有更好的治疗效果。
六、制备实施例实施例1(1)原料药材柴胡1000g；(2)取柴胡药材粉碎，过40目筛，用超临界萃取，萃取压力为12Mpa，在30℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物6.8g；将超临界萃取物缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物34g；(3)将上述药渣用85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.17的浸膏，干燥，得到乙醇提取物28g；(4)制剂处方为包合物 34g提取物 28g纳米微晶纤维素 177g赤藓糖醇15g低取代羟丙甲基纤维素40g
硬脂酸镁 6g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例2(1)原料药材柴胡1000g；(2)取柴胡药材粉碎，过30目筛，用超临界萃取，萃取压力为36Mpa，在65℃循环萃取3小时，得到超临界萃取物10.7g；将超临界萃取物缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物55g；(3)将上述药渣用70％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用60％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.23的浸膏，干燥，得到乙醇提取物26g；(4)制剂处方为包合物 55g提取物 26g微晶纤维素 125g赤藓糖醇 36g羧甲基淀粉钠 53g滑石粉 5g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例3(1)原料药材柴胡1000g；(2)取柴胡药材粉碎，过20目筛，用超临界萃取，萃取压力为48Mpa，在50℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物15.8g；将超临界萃取物缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物87g(3)将上述药渣用58％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.28的浸膏，干燥，得到乙醇提取物22g；(4)制剂处方为包合物 87g提取物 22g纳米微晶纤维素 118g赤藓糖醇 20g交联羧甲基淀粉钠 43g甜菊苷 7g十二烷基硫酸镁 3g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例4(1)原料药材柴胡1000g；(2)取柴胡药材粉碎，过20目筛，用超临界萃取，萃取压力为27Mpa，在40℃循环萃取4小时，得到超临界萃取物18.7g；将超临界萃取物缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物112g；(3)将上述药渣用42％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.20的浸膏，干燥，得到乙醇提取物17g；
(4)制剂处方为包合物112g提取物17g微晶纤维素117g赤藓糖醇 19g交联聚乙烯吡咯烷酮28g甜菊苷5g硬脂酸镁 2g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
权利要求
1.一种柴胡口腔崩解片，其特征在于它是由柴胡药材的超临界萃取物的环糊精包合物3-12重量份、乙醇提取物1.5-3重量份和药用辅料组成；药用辅料中崩解剂4-10重量份、填充剂10-20重量份、矫味剂0.1-1重量份、润滑剂0.1-1重量份；其中所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇和甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材组成为柴胡100重量份；(2)取柴胡药材粉碎，过20-60目筛，用超临界萃取，萃取压力为10-50Mpa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物；将超临界萃取物缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；(3)将上述药渣用40％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用50％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；减压浓缩，50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(4)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中的环糊精包合物中超临界提取物为0.5-2重量份。
5.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片，其中的复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
6.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂或弱极性大孔吸附树脂。
7.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。
8.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。
9.根据权利要求1或3所述的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种柴胡口腔崩解片；它是由柴胡药材的超临界萃取物的环糊精包合物、乙醇提取物和药用辅料组成，并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，有效成分含量更高，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强。
文档编号A61K9/20GK1593636SQ20041004985
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙