专利名称：神经退化性疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途。
背景技术：
神经退化性疾病代表一大群神经失调性疾病，包括阿滋海默氏症、帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、青光眼神经退化症及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。这些疾病以进行性且专一性的神经元损失为特征。患有神经退化性疾病的患者可能表现出局部至全身性中枢和/或周围神经元萎缩，从而同时危及到精神与生理功能。在精神方面患者表现出健忘、记忆力差、智力降低、情绪不稳或口齿不清。在生理方面患者会表现出部分至完全的失禁、吸入食物颗粒、颤抖、平衡力差、肌肉僵硬或肌肉麻痹。
发明内容
本发明的目的是提供如下式(I)所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途 其中A是H、R或 (下文中称为“(CH2)nAr3(R5)(R6)”)；Ar1、Ar2和Ar3各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”；或者R1和R2同时、R3和R4同时或R5和R6同时是ORO。R、R’、R”各自独立地是C1～C6烷基；以及n是1、2或3。为治疗神经退化性疾病，该化合物以有效量存在。
式(I)包括吡唑基核心和至少二个芳基，例如Ar1或Ar2。式(I)化合物的一个子集的特征在于A是(CH2)nAr3(R5)(R6)。在这些化合物中，Ar1为苯基，优选地，R1与R2分别在苯基的4位和5位取代。可选择地，Ar2是5’-呋喃基，优选地，R3与R4中的一个在5’-呋喃基的2位取代。在某些实施方案中，Ar3是苯基。
式(I)化合物的另一个子集的特征在于A是H。在这些化合物中，Ar1为苯基，优选地，R1与R2分别在苯基的4位和5位取代。可选择地，Ar2为5’-呋喃基，优选地，R3与R4中的一个在5’-呋喃基的2位取代。
本文所用的术语“芳基”包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，其中的每一个可选择地包括一个或多个取代部分。该取代部分可与R1、R2、R3、R4、R5或R6相同或不同。它们可以为卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烯基、C1～C6烷氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基及杂环烷基可选择地可被C1～C6烷基、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基取代。术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基，其可选择地包括一个或多个上述取代部分。
以下为可用于实施本发明方法的稠合吡唑基化合物的例子 1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-吲唑上述稠合吡唑基化合物包括化合物本身，及如可应用也包括其盐与其前驱药物。这种盐例如可通过稠合吡唑基化合物上带负电荷的取代基(例如羧酸根离子)与阳离子间的相互作用形成。适合的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵正离子(如四甲基铵离子)。类似地，带正电荷的取代基(如氨基)可与带负电荷的对应离子形成盐。适合的对应离子包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子或醋酸根离子。前驱药物的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物，当将其给予受治疗者时其可提供上述的稠合吡唑基化合物。
本文中所用的术语“神经退化性疾病”指与进行性且专一性神经元损失相关的失调。其例子包括但不限于帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、炎症性脑疾、阿滋海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、青光眼神经退化症及兴奋型神经中毒。
意外地发现本发明的方法可防止神经元受到由各种神经毒素所引起的细胞毒性，上述的神经毒素例如是1-甲基-4-苯基吡啶盐(MPP+)、红藻氨酸、3-硝基丙酸(3-NP)及脂多糖(LPS)。从说明书中和权利要求书中可更清楚本发明的其它特征、目的及优点。
具体实施例方式
用于实施本发明方法的稠合吡唑基化合物可通过本领域所属技术人员公知的方法制备(例如参见美国专利第5,574,168号)。这些方法包括下面的合成路线首先通过将芳酰氯与另一种芳基化合物接合而制备芳基芳基酮。每种芳基化合物可选择地可被单取代或多取代。然后，酮与芳基烷基肼反应以形成含有三个芳基的腙，芳基烷基肼的芳基可选择地可被单取代或多取代。腙基通过烯化连接转化成稠合吡唑基核心，另一个芳基在吡唑基核心的4-C和5-C处稠合，第三个芳基直接与吡唑基核心的3-C相连接。通过改变任一个芳基的取代基可得到稠合吡唑基化合物的衍生物。
上述合成路线中所用的化学物质例如可以包括溶剂、反应物、催化剂、保护基试剂及脱保护基试剂。为最终能够合成稠合吡唑基化合物，上述的方法还可在此处明确说明的步骤之前或之后包括其它步骤，用以加入或除去适合的保护基团。此外，各种合成步骤可按不同的顺序或次序进行以得到所需要的化合物。对于合成适用的稠合吡唑基化合物有效的合成化学转化及保护基方法(保护和脱保护)在本领域是公知的，例如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，J ohn Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其后继版本中所述的方法。
这样合成的稠合吡唑基化合物可通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步纯化。
本发明一个方面是一种制备治疗神经退化性疾病的药物的方法，所述的神经退化性疾病例如为帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、炎症性脑疾、阿滋海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症或兴奋型神经中毒。该治疗包括对需要的受治疗者以有效量的一种或多种稠合吡唑基化合物及药学上可接受的载体给药。本文中所用的术语“治疗”指治疗、治愈、缓和、减轻、改变、矫正、改善或预防神经退化性疾病。“有效量”是指对需要的受治疗者给予的稠合吡唑基化合物的量可对该受治疗者提供治疗作用。稠合吡唑基化合物的有效量可以约为0.01mg/kg～300mg/kg。本领域所属技术人员公知有效的剂量可以随给予路径、所用的赋形剂及与其它用以治疗神经退化性疾病的药剂一起使用的可能性而改变。
为实施本发明的方法，稠合吡唑基化合物可口服使用、肠胃外使用、吸入式喷雾使用或通过植入式贮存器使用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、疾病部位及颅内注射或灌输技术。
用于口服使用的组合物可以是任何口服可接受的剂量形式，包括但不限于胶囊、片剂、乳状液及水性悬浮液、分散液和溶液。在口服片剂情况下，通常所用的载体包括乳糖及玉米淀粉。一般也可加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服使用，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用水性悬浮液或乳状液时，活性成分可以悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。根据药物制剂领域中公知的技术可制备吸入式组合物，并可制成盐溶液的形式，其中可应用用以提高生物适用性的苄醇或其它适合的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域公知的其它增溶剂或分散剂。
无菌注射组合物(例如无菌注射水性或油性悬浮液)可根据本领域公知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如Tween 80)和悬浮剂制成。无菌注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是甘露醇、水、林格氏(Ringer’s)溶液和等渗压氯化钠溶液。此外，常规用作溶剂或悬浮介质的是无菌固定油(例如合成的单或二甘油酯)。在注射剂的制备中可以使用诸如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物，这是因为它们通常是药物可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或相似的分散剂。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，是指其可与制剂的活性成分相容(优选能够使其稳定)并且对等治疗的受治疗者无害。例如，增溶剂或者一种或多种增溶剂可用作传输稠合吡唑基化合物的药物赋形剂，其中如环糊精可与稠合吡唑基化合物形成特效更可溶的复合物。其它载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠及D&CYellow#10。
通过本领域公知的后续过程也可进行体内筛选。参见下面具体的实施例。
尽管没有进一步详细说明，但可以认为上面的说明足以实现本发明。因此，下面的具体实施方案仅起解释作用，而不以任何方式限制本说明书的其余部分。本文中所引用的所有出版物均以其全部内容引为参考。
化学合成首先通过在无水THF(20mL)中搅拌无水氯化钙(88.8mg，0.8mmole)和硼氢化钠(60mg，1.6mmole)4小时制备硼氢化钙。然后在30±2℃下将含有88.0mg 1-苄基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)-吲唑(0.27mmole)的30mL THF溶液滴加到硼氢化钙溶液中。混合物加热回流6小时，冷却，用碎冰猝灭反应，减压除去THF，过滤得固体产品。固体用二氯甲烷萃取，萃取物浓缩到50mL，加入石油醚后沉淀出固体。收集沉淀，用柱色谱(硅胶-苯)纯化，得到70.0mg 1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-吲唑，产率87％。下面将此化合物称为“吲唑1”。
mp108-109℃MS(％)，m/z304(M+)IR(KBr)λmax3350cm-1(-OH)1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz，H-4’)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，H-3’)，7.21-7.31(6H，m，H-5，苯基)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-7)，8.12(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
生物试验方法动物使用体重为200～300g的Sprague-Dawley(SD)种大鼠。将这些动物饲养于可控制温度(24±1℃)和湿度(55±5％)的房间内，并进行12∶12小时的光-暗循环。动物可自由取食与饮水。当进行手术时，用三氯乙醛(400mg/kg)麻醉大鼠。
帕金森氏症模型使用汉米尔顿(Hamilton)注射器在前囟点后方5.3mm、中线右方2mm及硬脑膜下方7.8mm的坐标处进行注射，使SD种大鼠接受单侧黑质体内注射的MPP+(9μg)或LPS(25μg)。在MPP+注射后7天使用缩水吗啡(Apomorphine)(腹腔注射，5mg/kg)测试大鼠的旋转行为。接着将大鼠用三氯乙醛深度麻醉，并先灌输盐水，再灌输冷磷酸盐缓冲的4％的多聚甲醛溶液(pH7.4)。然后快速除去其脑部，再将其放置在4％的多聚甲醛溶液中24小时，以用于免疫组织化学研究。
亨丁顿氏舞蹈症模型连续5天对大鼠注射3-硝基丙酸(15mg/kg/天，腹腔注射)。除了以旋转棍子测试法(rotarod test)检验其学习行为之外，还移除其脑部以通过甲酚紫染色进行神经元损失的染色、GABA类神经元的染色、NOS中间神经元与神经胶质变性的免疫染色。
阿滋海默氏症模型使大鼠通过单次腹腔注射接受溶于磷酸盐缓冲液中的3-NP(20mg/kg)，4小时后在脑回齿状体(坐标AP-3.6，ML-2.0，DV-2.7)处接受通过海马体内给予的淀粉体β(Aβ)片段25-35(2μg/μl)。给药后第3天，分离海马区以进行神经元标记的免疫组织化学染色。
红藻氨酸诱发的神经中毒的模型将红藻氨酸(KA)(0.2μg)单侧注射至大鼠的海马体(坐标AP-4.5；ML-2；DV-2.8)。注射后，使大鼠休息一周。分离海马区以进行神经元标记的免疫组织化学染色。
免疫组织化学染色分离各部位的脑切片以检验多巴胺(DA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)及神经元标记(例如神经胶质原纤维酸性蛋白质(GFAP)或CD11b)。将脑切片(30μm)用含有抗-酪氨酸羟化酶(TH，多巴胺神经元的标记)、抗-神经元-神经核、抗-谷氨酸脱羧酶、抗-GFAP或抗-CD11b的一次抗体在4℃下孵育48小时。再将脑切片用生物素化的山羊抗兔IgG或抗小鼠IgG孵育。用ABC法(Vector Laboratories，Burlingame，CA)显示染色，并使用0.04％(w/v)的二氨基联苯胺来产生棕色反应物进行显影。
甲酚紫染色从低温恒温器中取出冷冻切片，并置于涂有凝胶的玻片上，干燥过夜。用水洗涤后，将切片用1％的甲酚紫醋酸盐(Sigma)溶液染色3分钟，用1％冰醋酸溶液进行区分，用流水洗涤，并用甘油-凝胶盖住。
NADPH/d+(NOS)中间神经元染色在自由浮动的冷冻切片上通过在反应混合物中在37℃下暗室孵育60分钟进行NADPH心肌黄酶染色，该反应混合物含有0.1M Tris-HCl缓冲液(pH8.0)、5mM氯化镁，2mg/mlNADPH(还原态；Sigma)及1mg/ml四唑硝基蓝(Sigma)。用Tris-HCl缓冲液终止反应，然后将切片置于玻片上，干燥过夜，用二甲苯清洗，并用Permount介质盖住。
旋转棍子测试每次实验进行三次旋转棍子测试试验。每一次试验中，将大鼠置于棍子上，并记录其由棍子落下时的时间。试验间隔为10分钟。棍子通过电动发动机以12rpm的转速旋转。
结果对MPP+诱发的神经退化的预防将含有吲唑1(1.2nmole)或不含有吲唑1的MPP+单侧注射进黑质体(substantria nigra，SN)或纹状体。局部单次注射MPP+至黑质体(SN)后1周，观察到纹状体中多巴胺类神经元与多巴胺类末端的显著损失。相比而言，同时注射MPP+与吲唑1至SN可明显地防止多巴胺类神经元受到MPP+引起的毒性伤害，且保持轴凸突出。在吲唑1处理的大鼠中有80.1±2.6％(n＝6)的黑质体多巴胺类神经元存活，而对照组中仅有32.1±5.9％(n＝10)存活。此外，全身性注射吲唑1(腹腔注射，1mg/kg/天；3-5天)也表现出完全的神经保护，使其免受局部单次注射的MPP+对SN诱发的神经毒性(存活神经元80.0±2.2％，n＝9)。
局部注射MPP+至纹状体也会造成SN中的DA神经元损失(存活神经元61.2±6.5％，n＝4)。同时注射MPP+与吲唑1至纹状体可增加SN中DA神经元的存活率(85.2±2.9％，n＝6)。
对LPS诱发的神经元死亡的预防LPS诱发的SN中的DA神经元损失被用作研究帕金森氏症或炎症性CNS疾病的动物模型。在单侧黑质体内注射LPS(25μg)后第7天取得脑切片。与对侧未注射处比较，响应于单次注射的LPS有54.5±4.1％(n＝11)TH阳性神经元存活。同时注射LPS与吲唑1(1.2nmole)可拮抗LPS神经毒性(存活神经元74.5±3.4％，n＝10)。
对红藻氨酸诱发的海马体神经元死亡的预防在吲唑1(1.2nmole)存在或不存在下，单侧注射红藻氨酸(0.2μg)至海马体。7天后，与对侧比较，仅注射红藻氨酸会造成几乎60％的锥状体神经元损失。另一方面，吲唑1的单次海马体内注射(1.2nmole)或腹腔注射(1mg/kg/天，7天)可明显防止神经元因红藻氨酸诱发的神经元死亡。观察到单次海马体内注射吲唑1有85.6±4.9％(n＝10)的神经元存活，腹腔注射吲唑1(1mg/kg)有88.0±3.1％(n＝10)的神经元存活，腹腔注射吲唑1(0.1mg/kg)有66.4±3.2％(n＝3)的神经元存活，而对照组仅有37.8±6.5％(n＝11)的神经元存活。
对3-NP诱发的纹状体中神经元死亡的预防连续5天对大鼠腹腔注射3-NP(15mg/kg/天)。其它大鼠连续5天同时注射3-NP(15mg/kg/天)与吲唑1(1mg/kg)。所有大鼠的脑切片均用甲酚紫染色。全身性3-NP给药会造成纹状体中局部神经元损失。然而，用吲唑1治疗可明显降低3-NP诱发的神经元损伤。
为检验吲唑1对于3-NP诱发的纹状体中的GABA类神经毒性的保护作用，将脑切片以抗GAD的抗体染色。3-NP给药造成GABA类神经元损失，而吲唑1治疗可保护神经元免受3-NP的毒害。
为检验吲唑1对于3-NP诱发的纹状体中的NADPH-d/nNOS神经元死亡的保护作用，将脑切片用NADPH-d组织化学染色以显现会产生一氧化氮的神经元。存活神经元数目从每只大鼠的4个脑切片计数。结果对照组有226±1/切片，3-NP注射组有116±10/切片，3-NP与吲唑1注射组有204±4/切片(每组n＝6)。因此，3-NP中毒会造成NADPH-d/NOS中间神经元的神经元死亡。另一方面，吲唑1可防止NADPH-d/NOS中间神经元的损害。
为检验吲唑1对于3-NP诱发的神经胶质变性的保护作用，将脑切片用抗GFAP抗体(其为星状细胞标记)染色。结果表明用3-NP进行慢性治疗造成的神经胶质变性比同时用3-NP与吲唑1治疗更为严重。
为检验吲唑1对3-NP诱发的运动神经损伤的效果，在第5天采用旋转棍子测试法检验其运动神经的功能。通过电动发动机在12rpm的转速下旋转棍子。每只大鼠慢性全身性给予3-NP后，以10分钟间隔测试三次，记录在棍子上的停留时间。对照组大鼠的表现随着试验次数的增加而有改善。然而，给予3-NP严重损害了运动神经的学习能力。用吲唑1治疗可明显著提高运动神经功能。测量第3次试验时在棍子上的时间，对照组为50.8±20.1秒(n＝8)，3-NP注射组为2.9±0.4秒(n＝9)，用3-NP和吲唑1注射组为100.8±19.4秒(n＝13)。
对Aβ诱发的海马体中神经元死亡的预防使大鼠通过单次腹腔注射接受溶于磷酸盐缓冲液中的3-NP(20mg/kg)，4小时后在脑回齿状体处再接受通过海马体内给予的Aβ片段25-35(2μg/μl)。给药后第3天，分离海马区以进行神经元标记的免疫组织化学染色。相对于对侧位置，注射Aβ和单次剂量的3-NP造成脑回齿状体中的神经元损失。另一方面，单次海马体内注射吲唑1(1.2nmole)可明显地保护神经元免受Aβ诱发的神经元死亡。
总而言之，吲唑1可保护神经元免受多种神经毒素(即MPP+、红藻氨酸、3-NP、LPS及Aβ)诱发的细胞毒性。因此，吲唑1相关的化合物是用于治疗多种神经退化性疾病的良好候选药物，上述神经退化性疾病包括帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、炎症性脑疾、阿滋海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、青光眼神经退化症及兴奋性神经中毒。
权利要求
1.如下式所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途 其中A是H、R或 Ar1、Ar2和Ar3各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、ROC(O)R’OH、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”；或者R1和R2同时、R3和R4同时或R5和R6同时是ORO；其中R、R’和R”各自独立地是C1～C6烷基；及n是1、2或3。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的神经退化性疾病是帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症或阿滋海默氏症。
3.如权利要求1所述的用途，其中A是
4.如权利要求3所述的用途，其中Ar1是苯基。
5.如权利要求4所述的用途，其中R1和R2分别在苯基的4位和5位取代。
6.如权利要求3所述的用途，其中Ar2是5’-呋喃基。
7.如权利要求6所述的用途，其中R3和R4中的一个在呋喃基的2位取代。
8.如权利要求3所述的用途，其中Ar3是苯基。
9.如权利要求8所述的用途，其中n是1。
10.如权利要求9所述的用途，其中Ar1是苯基。
11.如权利要求10所述的用途，其中R1和R2分别在苯基的4位和5位取代。
12.如权利要求11所述的用途，其中Ar2是5’-呋喃基。
13.如权利要求12所述的用途，其中R5和R6中的每一个都是H，R3和R4中的一个在呋喃基的2位取代。
14.如权利要求13所述的用途，其中R1和R2中的每一个都是H。
15.如权利要求14所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH2NHCH3。
16.如权利要求14所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH2OH。
17.如权利要求14所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH2OCH3。
18.如权利要求14所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是COOCH3。
19.如权利要求13所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH2OH。
20.如权利要求19所述的用途，其中R1和R2中的每一个都是H。
21.如权利要求19所述的用途，其中R1是H，R2是F。
22.如权利要求19所述的用途，其中R1是H，R2是OCH3。
23.如权利要求19所述的用途，其中R1和R2同时是OCH2O。
24.如权利要求3所述的用途，其中Ar1是噻吩基。
25.如权利要求4所述的用途，其中Ar2是苯基。
26.如权利要求25所述的用途，其中R3和R4中的一个在苯基的4位取代。
27.如权利要求26所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH3。
28.如权利要求25所述的用途，其中Ar3是苯基。
29.如权利要求28所述的用途，其中n是1。
30.如权利要求29所述的用途，其中R3和R4中的一个在苯基的4位取代。
31.如权利要求30所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是CH3。
32.如权利要求31所述的用途，其中R1和R2中的每一个都是H，R5和R6中的一个是H，另一个是在苯基3位取代的Cl。
33.如权利要求31所述的用途，其中R1和R2中的每一个都是H，R5和R6中的一个是H，另一个是在苯基4位取代的NO2。
34.如权利要求1所述的用途，其中A是H。
35.如权利要求34所述的用途，其中Ar1是苯基。
36.如权利要求35所述的用途，其中R1和R2分别在苯基的4位和5位取代。
37.如权利要求36所述的用途，其中Ar2是5’-呋喃基。
38.如权利要求37所述的用途，其中R3和R4中的一个在呋喃基的2位取代。
39.如权利要求38所述的用途，其中R1和R2中的每一个都是H。
40.如权利要求39所述的用途，其中R3和R4中的一个是H，另一个是COOCH3。
41.如权利要求34所述的用途，其中Ar2是5’-呋喃基。
42.如权利要求41所述的用途，其中R3和R4中的一个取代在呋喃基的2位。
全文摘要
本发明提供如下式(I)所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途如式Ⅰ其中A是H、R或式Ⅱ；Ar
文档编号A61K31/4162GK1626077SQ20041005738
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月26日 优先权日2003年9月3日
发明者符文美, 刘鸿褀, 卢大宇, 邓哲明, 郭盛助, 李芳裕 申请人:卡尔斯拜德技术公司