专利名称：中空纤维药物载体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中空纤维药物载体及其制备方法和应用背景技术急性和慢性疾病等治疗可通过药物的释放得到有效的治疗，目前已形成药片、针剂、乳膏、软膏以及气雾剂等多种药物释放体系。由于有些药物的非稳定性、毒性、具有较小的治疗范围以及溶解性方面的问题，按照一般的给药方式，人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用；频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，传统的药物释放体系已不能满足临床应用要求，可控制药物释放系统的研究与应用越来越引起人们的关注。
药物制剂的给药途径与方法对药物作用至关重要。在现代给药系统中，微球与微囊等微粒口服给药要受到两种首过效应的影响，许多药物很大一部分因首过效应而代谢失效。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它给药途径。但通过注射途径的非靶向药物可均匀分布在全身循环中，在到达病灶之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤，只有少量药物才能达到病灶。因此，要制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品，提高药物的利用率和疗效以及降低药物的副作用，一是要开发合适的药物释放控制释放系统，有效控制靶区的药物浓度，二是要选取实用的载体材料及研究药物载体的制作方法。
药物的控制释放系统是在一系列生物相容性好的有机及无机材料的基础上逐步发展起来的，此类系统相当一部分药物载体源于骨移植材料，它们承载的药物极其广泛，已报道的有多种抗生素、抗结核药、抗肿瘤药及促骨生长因子等。此类系统总的特点是(1)局部高浓，全身低浓，用量少，药物毒副作用小；(2)作用时间长，初期释药量高，很快转为较低浓度稳定释放；(3)代替或修复骨缺损，维持肢体外形及功能。已成为骨肿瘤术后的局部复发和严重的开放性骨折并发感染治疗以及其他疾病治疗的有效方法。目前此类药物载体有两类一是有机高分子聚合物，如聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)和可吸收性聚脂高分子聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)及PLA与PGA共聚物等。聚甲基丙烯酸甲脂骨水泥是应用最早和最多的载体，虽然可任意塑成需要的形状，有良好的机械强度，质地致密，但载体中的药物不能完全释放，其释放先快后慢，陡降之后则缓慢而稳定释放，而且在聚合过程中所释放出的大量热能、残留单体的毒性以及不能被吸收的材料等对所载药物的活性影响较大，需筛选耐高温的粉剂药物作为缓释药品。此类材料不能降解，单做药物治疗者须二次手术取出。此类系统主要承载多种抗生素及抗肿瘤药物，只能用于承重骨的修补与填塞，使其难以成为理想的释放介质。可吸收性聚脂高分子聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)及PLA与PGA共聚物等具有一定机械强度和成形性能的生物降解材料，有良好的生物相容性和骨引导活性，可为新骨提供良好的骨支架。在体内降解产物部分以H2O和CO2排出，部分参加三羧酸循环，对人体无毒，作为药物载体能完全释药，释药过程与载体降解密切相关。但作为理想的植骨药物载体材料，可吸收性高分子聚酯很难同时达到较快的降解速度与较高的机械强度这两项要求。另外由于它们缺乏骨诱导活性，在被单独用作大段骨缺损时，成骨速度较慢，而且易产生无菌性炎症。第二类为生物无机磷酸钙材料，如多孔β-磷酸三钙陶瓷材料、磷酸钙骨水泥、多孔羟基磷灰石以及生物玻璃材料，这类材料具有良好的生物相容性和骨引导或骨诱导性能，可为新骨提供支架，能与周围组织牢固相连。作为药物释放材料，药物的释出可通过载体内外浓度梯度顺行扩散，其释放速度与载体微孔大小、载药量、药物溶解度等因素有关，同时所载药物不必具备热稳定性。目前此系统修复骨缺损时仍存在一些缺点，如可塑性差，质脆，抗压、抗折性能较差，不能应用于修复承重骨缺损。
综上所述，尽管可充当骨缺损修复的药物缓释载体材料很多，而且部分药物释放载体系统得到商品化的开发和应用，但都在不同程度上存在不足之处，目前使用的药物载体无论是药物胶囊，、囊膜材料或植入性的微粒，药物的释放过程和药物释放的剂量，除受药物的分子量、分子体积大小、水溶性及载体材料的相容性影响外，还受到载体材料的组成、结构、分子量、酸值、降解速度等的影响。药物胶囊，、囊膜材料通常为以明胶为主要原料制备而成，药物释放快，常作为口服药物或腔道给药栓剂。植入性的微粒通常通过材料的表面吸附而达到载药的目的，药物的释放速度受材料本身的形状、粒径、表面性质等影响及释放环境的影响，从而直接影响到病灶区的药物需求量。为此，针对上述特点而发明中空有机高分子和无机生物活性纤维可控制释放药物载体，以实现药物的长效可控释放有重要实用价值。
发明内容
本发明的目的在于研制和提供一种能控制药物释放的中空纤维药物载体，有效控制药物的释放速度和药物在病灶区的所需浓度。
为实现上述目的，本发明的技术方案为以中空无机生物活性纤维或可降解高分子纤维为载体，通过药物在中空纤维载体基体内的沉积吸附复合，制备药物可控释放的中空纤维药物释放材料。
所述的中空无机生物活性纤维是生物活性磷酸钙中空纤维、羟基磷灰石中空纤维、生物玻璃中空纤维和磁致发热中空复合纤维。
所述的生物可降解高分子中空纤维为可用于体内植入的可降解聚乳酸或聚羟乙酸、聚乳酸与聚羟乙酸的共聚物中空纤维。
所述的药物在中空纤维载体基体内的沉积吸附是指中空纤维与用于人体慢性和急性疾病治疗药物的沉积吸附复合，它包括溶剂挥发法、喷雾干燥法、熔融法、中空吸附法、灌注法、浸渍法、直接混合压制成型法或直接混合固化成型法或包裹法复合。
所述的可控释放为利用pH敏感型、热敏型、超声触发式、磁性触发式等材料或器件对药物释放系统施加影响和加以控制。
本发明所用的生物活性磷酸钙中空纤维和羟基磷灰石中空纤维及磁致发热中空复合纤维的制备，采用前驱体拉丝法或电泳沉积制备。
1.前驱体拉丝法的制备步骤为(1)含磷均匀溶胶的制备将海藻酸钠和焦磷酸钠按海藻酸钠与焦磷酸钠质量比为1～4∶1溶于热水中，并加以搅拌，使其完全溶解为溶胶，用乙酸调节溶胶的pH值至6～8，加入磁致发热铁氧体添加剂，然后在50～90℃静置1～5小时，获得均匀无气泡的含磷溶胶；其中含磷溶胶中焦磷酸钠与添加剂质量比为10∶0～3，所述的铁氧体添加剂是指尖晶石型MFe2O4、石榴石型R3Fe5O12、磁铅石型MFe12O19材料的任何一种，其中M为铁族元素，R为稀土元素；(2)前驱体纤维的制备调制0.4mol/L的CaCl2溶液，对含磷溶胶进行拉丝，然后水洗、干燥，获得干燥的前驱体纤维；(3)将前驱体纤维在空气中热处理，热处理温度为500～1200℃，热处理时间为0.2～1.5小时，即得生物活性磷酸钙中空纤维或羟基磷灰石中空纤维或磁致发热中空复合纤维(参见图1)。
2.电泳沉积制备中空纤维，其步骤为(1)钙磷化合物悬浮液作电泳沉积介质，悬浮液固体含量为20～60g/L，磁致发热铁氧体添加剂浓度为0.5wt％～3wt％，其体系为沉积所用脉冲电压20～80V，脉冲电流20～80mA，沉积时间为0.5～2min(2)将前驱体纤维在空气中高温处理，热处理温度为800～1200℃，热处理时间为0.2～1.5小时。
本发明所用的生物玻璃中空纤维可通过玻璃管拉丝工艺制备或市购。
本发明所用的生物可降解高分子中空纤维的制备，采用熔融拉伸法和复合涂覆法制备。
1.熔融拉伸法的制备步骤为(1)利用熔体流变仪将可降解高分子在60～140℃的温获得所需的中空可降解高分子纤维。
2.复合涂覆法的制备步骤为(1)将生物可降解高分子溶于有机溶剂配成溶液，有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙脂、1.4二氧六环中的一种或几种，有机溶剂有机高分子(体积比)＝2.5～0.5∶1；(2)将高分子配成的有机溶液涂覆于前驱体表面，所用前驱体为玻璃纤维或碳纤维；(3)将涂覆有高分子有机溶液的中空纤维置于真空干燥箱或低温冷冻干燥箱中蒸发去除有机溶剂，真空干燥内外压差为-0.06～-0.1MPa、真空温度10～50℃、时间为2～24小时；低温冷冻干燥条件中空度小于13帕、温度-40～0℃、时间2～24小时。
本发明的中空纤维药物载体的制备步骤为(1)将溶剂与所载药物混合，配制成含药物1wt％～5wt％的溶液或悬浮液，并搅拌3～10小时，所用溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙脂、1.4二氧六环有机溶剂或蒸馏水中一种或几种；(2)制备好的中空纤维浸泡于上述溶液，采用灌注法或浸渍法或真空吸附法的一种或几种，将药物通过中空纤维的两端口以及纤维壁上的微孔进入中空纤维沉积，中空吸附内外压差为-0.06～-0.1MPa；(3)真空干燥或冷冻干燥去除所用的溶剂，真空干燥内外压差为-0.06～-0.1MPa、真空温度30～50℃、时间为2～24小时；低温冷冻干燥条件中空度小于13帕、温度-40～0℃、时间2～24小时；(4)反复重复上述步骤，至所需载药物量(参见图2)。
本发明所制备的中空纤维药物载体材料的应用，可通过手术治疗植入或作为介入治疗器具材料。
本发明所制备的中空纤维药物载体，它作为药物和生物活性物质为一体的控制释放体系，可提高药物的利用率，安全性和有效性。药物可被定位释放到病区部位，提高治疗效果和减少剂量。
生物医用中空纤维药物载体的载体材料与所用药物密切相关，本发明利用中空纤维材料为载体，载体材料要求具有良好的生物相容性，对局部组织无不良影响、无免疫原性、具有一定的机械强度和支架作用。根据不同的材料，选取不同的制备技术而形成直径、壁厚以及纤维壁的微细孔径不同的中空纤维结构。由于中空纤维在结构形式上具有装填密度大、结构简单、比面积大等特有的优势，可通过上述药物与材料的吸附技术及冷冻干燥和真空干燥技术将所载药物吸附于中空纤维体内，并通过控制吸附的参数、溶液和悬浮液的浓度、真空度的大小控制药物的吸附量，纤维经端口封堵制成一定剂型的药物载体系统。从而控制药物在人体内的释放速率，使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内按一定的速率在体内缓慢释放，以达到有效治疗的目的。对磁致发热中空纤维材料在外交变磁场的作用下由于热量的提高可控制药物的释放速度。本发明的中空纤维药物载体系统可以单独或成束或通过胶凝材料制备成高空隙率、高填充度的块体植入体内。药物通过中空纤维的管壁得到释放，在药物释放的中后期由于材料的降解，降低药物释放的阻力，保证药物的恒定释放。对特定的病例，在中空纤维制备过程中通过添加适当的添加剂得到功能性可控制释放的载体系统，有效地控制药物的释放。
本发明充分利用中空纤维装填密度大、结构简单、内比表面积大等结构上特有的优势，根据不同的药物和病例合理选取不同的生物材料作为载体，通过不同材料的制备技术，形成管壁含微孔的中空纤维，利用灌注法或浸渍法或真空吸附法以及真空干燥和低温冷冻干燥技术，实现药物的载药。控制中空纤维材料的体系组分、孔径、纤维壁的孔结构和气孔的分布，以及所施加的外在环境影响，从而控制药物的持续稳定释放。
图1前驱体拉丝法制备中空纤维的示意2中空纤维载药方法和过程示意3牙根管填充用中空纤维药物载体示意4骨结核和骨缺损修复用中空纤维药物载体示意中标号表示1海藻酸钠溶液，2氯化钙溶液，3前驱体纤维，4中空纤维，5含药物的溶液或悬浮液，6吸附药物，7中空纤维药物载体，8中空纤维药物载体植入材料，P压力。
具体实施例方式
实施例1参见图1采用前驱体拉丝法和药物真空吸附法制备牙根管填充用中空生物无机纤维药物载体和填充材料。具体工艺如下1.将质量比为2.3∶1的海藻酸钠(Na-Alg)和焦磷酸钠(Na4P2O7)溶于热水中，加以搅拌，使其完全溶解为溶胶，用乙酸调节溶胶的pH值至7，然后在75℃的恒温槽中静置1.5小时，获得均匀无气泡的含磷溶胶。(2)含磷溶胶在0.4mol/L的CaCl2溶液中进行拉丝，如图1，然后水洗、干燥，获得干燥的前驱体纤维。(3)将前驱体纤维在空气中高温处理，热处理温度900℃，热处理时间0.5小时。获得中空生物无机纤维。
2.配制成10wt％～20wt％的复方甲硝唑悬浮液，将制备好的中空纤维浸泡于上述溶液，采用真空吸附法，药物通过中空纤维的两端口以及纤维壁上的微孔进入中空纤维沉积，真空吸附的内外压差-0.06～-0.1MPa。然后在中空度为小于13帕、温度-40℃的条件下冷冻干燥，去除所用的溶剂，获得所需的牙根管填充中空纤维药物载体和填充材料。
实施例2采用电泳沉积法制备无机中空纤维，将药物填充于中空纤维后，用生物无机骨水泥调制成骨填充材料，用于骨结核和骨缺损修复。具体工艺如下1.选取羟基磷灰石悬浮液作电泳沉积介质，酒精作为悬浮液，悬浮液固体含量25g/L，添加0.5％的磁性玻璃。
2.选取碳纤维为前驱体，在其表面电泳沉积法制备生物活性磷酸钙涂层。电泳沉积所用脉冲电压30V，脉冲电流50mA，沉积时间30s3.将前驱体纤维在空气中高温处理，热处理温度1000℃，热处理时间0.5小时。
4.将利福平加入于搅拌器杯内，在50℃水浴中溶解；采用利福平真空吸附法于制备好的中空纤维内，然后将复合载体取出，低温冷冻干燥实现药在中空纤维中沉积；用磷酸钙骨水泥将中空纤维载体调制成载药填充材料，获得所需的骨结核和骨缺损修复中空纤维药物载体和填充材料。
实施例3采用熔融拉伸法制备生物可降解高分子中空纤维，将药物填充于中空纤维后，用生物无机骨水泥调制成骨填充材料，用于肿瘤治疗。具体工艺如下1.利用熔体流变仪将可降解聚乳酸在115℃的温度下进行熔融。熔体经中空吹气式喷丝头形成中空纤维并经牵引拉伸获得所需的中空可降解高分子纤维。
2.将阿霉素加入搅拌器杯内溶解，采用真空吸附法于制备好的中空纤维内，然后将复合载体取出，多次低温冷冻干燥实现药在中空纤维中沉积；用磷酸钙骨水泥将中空纤维载体调制成载药填充材料，获得所需的用于肿瘤治疗中空纤维药物载体。
实施例4采用复合涂覆法法制备无机中空纤维，将药物填充于中空纤维后，用生物无机骨水泥调制成骨填充材料，用于骨结核治疗。具体工艺如下1.将适量的生物可降解高分子聚乳酸和据羟乙酸溶于有机溶剂乙酸乙脂，并将0.5％的尖晶石型铁氧体材料混合，然后涂覆于玻璃纤维。将脱模后的中空纤维置于低温冷冻干燥箱中低温冷冻干燥去除有机溶剂。
2.将异烟肼利用真空吸附法沉积于制备好的中空纤维内，将复合载体取出，用磷酸钙骨水泥将中空纤维两端封堵，获得所需的骨结核治疗中空纤维药物载体。
权利要求
1.中空纤维药物载体，其特征是它以中空无机生物活性纤维或中空可降解高分子纤维为载体，通过药物在中空纤维载体基体内的沉积吸附，而制得的药物可控释放的药物释放材料。
2.如权利要求1所述的药物载体，其特征是所述的中空无机生物活性纤维是生物活性磷酸钙中空纤维或羟基磷灰石中空纤维或生物玻璃中空纤维或磁致发热中空复合纤维。
3.如权利要求1所述的药物载体，其特征是所述的中空可降解高分子纤维为可用于体内植入的可降解聚乳酸或聚羟乙酸或聚乳酸与聚羟乙酸的共聚物中空纤维。
4.如权利要求1所述的药物载体，其特征是所述的药物在中空纤维基体内的沉积吸附，为中空纤维与用于人体慢性和急性疾病治疗药物的沉积吸附复合，它包括溶剂挥发法、喷雾干燥法、熔融法、中空吸附法、灌注法、浸渍法、直接混合压制成型法和直接混合固化成型法或包裹法复合。
5.如权利要求1所述的药物载体，其特征是所述的可控释放为利用pH敏感型、热敏型、超声触发式、磁性触发式材料或器件对药物释放系统施加影响和加以控制。
6.如权利要求2所述的药物载体，其特征是所述的生物活性磷酸钙中空纤维和羟基磷灰石中空纤维及磁致发热中空复合纤维用前驱体拉丝法制备，其步骤是(1)含磷均匀溶胶的制备将海藻酸钠和焦磷酸钠按海藻酸钠与焦磷酸钠质量比为1～4∶1溶于热水中，并加以搅拌，使其完全溶解为溶胶，用乙酸调节溶胶的pH值至6～8，加入磁致发热铁氧体添加剂，然后在50～90℃静置1～5小时，获得均匀无气泡的含磷溶胶；其中含磷溶胶中焦磷酸钠与添加剂质量比为10∶0～3，所述的铁氧体添加剂是指∶尖晶石型MFe2O4、石榴石型R3Fe5O12、磁铅石型MFe12O19材料的任何一种，其中M为铁族元素，R为稀土元素；(2)前驱体纤维的制备调制0.4mol/L的CaCl2溶液，对含磷溶胶进行拉丝，然后水洗、干燥，获得干燥的前驱体纤维；(3)将前驱体纤维在空气中热处理，热处理温度为500～1200℃，热处理时间为0.2～1.5小时，即得生物活性磷酸钙中空纤维或羟基磷灰石中空纤维或磁致发热中空复合纤维。
7.如权利要求2所述的药物载体，其特征是所述的生物活性磷酸钙中空纤维和羟基磷灰石中空纤维及磁致发热中空复合纤维用电泳沉积法制备，其方法为(1)以钙磷化合物悬浮液作电泳沉积介质，其悬浮液固体含量为20～60g/L，磁致发热铁氧体添加剂浓度为0.5wt％～3wt％；(2)以碳纤维为前驱体，在其表面电泳沉积制备生物活性磷酸钙涂层，电泳沉积所用脉冲电压为20～80V，脉冲电流为20～80mA，沉积时间为0.5～2min；(3)将前驱体纤维在空气中热处理，热处理温度为800～1200℃，热处理时间为0.2～1.5小时。
8.如权利要求3所述的药物载体，其特征是生物可降解高分子中空纤维由熔融拉伸法制备，其制备步骤为(1)利用熔体流变仪将可降解高分子聚乳酸或聚羟乙酸或聚乳酸与聚羟乙酸的共聚物在60～140℃的温度下进行熔融；(2)熔融体经中空吹气式喷丝头形成中空纤维；(3)所形成的中空纤维经牵引拉伸获得所需的中空可降解高分子纤维。
9.如权利要求3所述的药物载体，其特征是生物可降解高分子中空纤维由复合涂覆法制备，其制备步骤是(1)将生物可降解高分子聚乳酸或聚羟乙酸或聚乳酸与聚羟乙酸的共聚物溶于有机溶剂配成溶液，所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙脂、1.4二氧六环中的一种或几种，其有机溶剂有机高分子的体积比＝2.5～0.5∶1；(2)将高分子配成的有机溶液涂覆于前驱体表面，所述前驱体为玻璃纤维或碳纤维；(3)将涂覆有高分子有机溶液的中空纤维置于真空干燥箱或低温冷冻干燥箱中，采用真空干燥或低温冷冻干燥溶剂蒸发技术去除有机溶剂，真空干燥内外压差为-0.06～-0.1MPa、真空温度10～50℃、时间为2～24小时；低温冷冻干燥条件中空度小于13帕、温度-40～0℃、时间为2～24小时。
10.权利要求1所述的中空纤维药物载体的制备，其特征是步骤为(1)将溶剂与所载药物混合，配制成含药物1wt％～5wt％的溶液或悬浮液，并搅拌3～10小时，所用溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙脂、1.4二氧六环有机溶剂或蒸馏水中一种或几种；(2)制备好的中空纤维浸泡于上述溶液，采用灌注法或浸渍法或真空吸附法，将药物通过中空纤维的两端口以及纤维壁上的微孔进入中空纤维沉积，其中空纤维吸附内外压差为-0.06～-0.1MPa；(3)在内外压差-0.06～-0.1MPa、温度30～50℃条件下真空干燥或在中空度为小于13帕、温度-45～0℃的条件下冷冻干燥，去除所用的溶剂，干燥时间为2～24小时；(4)反复重复上述步骤，至所需药物量。
11.权利要求1所述的中空纤维药物载体的应用，其特征是将其药物载体通过手术治疗植入或作为介入治疗器具材料植入体内。
全文摘要
本发明涉及中空纤维药物载体及其制备方法。中空纤维药物载体，它以中空无机生物活性纤维或可降解高分子纤维为载体，通过药物在中空纤维载体基体内的沉积吸附，而制得的药物可控释放的药物释放材料。所述的无机生物活性纤维可通过无机生物活性中空纤维的前驱体拉丝法制备或电泳沉积制备。所述可降解高分子纤维可利用复合涂覆法和熔融拉伸法制得。通过灌注法或浸渍法或中空吸附法和真空干燥或低温冷冻干燥实现药物在中空纤维基体内的沉积吸附。药物的载药量可控，操作简单，中空纤维药物载体的植入方法简单，药物能可控释放。同时中空纤维药物释放体还可作为植入材料或填充材料。
文档编号A61M31/00GK1586623SQ20041006061
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月22日 优先权日2004年7月22日
发明者李世普, 张宏泉, 阎玉华, 万涛, 戴红莲 申请人:武汉理工大学