专利名称：一种六味地黄泡腾片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，更具体涉及一种六味地黄泡腾片及其制备方法。
背景技术：
六味地黄丸是中医名方，自宋代运用以来距今已有几百年的历史，经过历代的应用及发展，本方的临床应用范围逐步扩大，主治证候相应增多，尤其是1949年以后对于本方的应用及研究不断深入，为中医方剂理论研究及临床运用提供了示范作用，本方始见于宋·钱乙的《小儿药证直诀·卷下诸方》，始称地黄圆。现代药理研究，六味地黄丸有以下作用(1)对泌尿生殖系统的作用；(2)对内分泌及物质代谢的作用；(3)抗衰老及抗氧化作用；(4)抗肿瘤的作用；(5)对免疫系统的作用；(6)对高血压病的影响；(7)降血脂及抗动脉粥样硬化；(8)抗心律失常的作用；(9)抗心肌缺血作用；(10)对消化系统的作用。随着社会的发展和竞争的激烈，处于亚健康的人越来越多，同时关注自身健康的人也越来越多，因此，作为补益的中药同时又具有其它药理作用的六味地黄丸也倍受欢迎。《中华人民共和国药典》2000年版所用计量为熟地黄160g，山茱萸80g，牡丹皮60g，山药80g，茯苓60g，泽泻60g。粉碎成细粉，每100g粉末加炼蜜35-50g，制成水蜜丸，或加炼蜜80-110g，制成小蜜丸或大蜜丸。水蜜丸每次服6g，小蜜丸和大蜜丸每次服9g；六味地黄颗粒用熟地黄320g，山茱萸160g，牡丹皮120g，山药160g，茯苓120g，泽泻120g，加工成颗粒1000g，每次服5g。这两种制剂在市场上深受患者的欢迎，但中药补益类的服用周期需要很长时间，而这些制剂的服用量太大，服用起来也不是很方便，使患者用药的依从性大大降低。临床应用的六味地黄制剂还有六味地黄胶囊、六味地黄软胶囊、六味地黄口服液、六味地黄片、六味地黄茶等，都只是在制剂方面进行改进，没有对方中各药味进行合理的分析，没有对有效部位按照中医药理论进行合理的提取纯化。
专利申请号为03118615“六味地黄片的制备方法”、03118618“六味地黄胶囊的制备方法”、02134100“中药六味地黄制剂的生产方法”的专利只是应用了传统的提取方法，该工艺不具有专利的新颖性。专利申请号为03117152“中药六味地黄制剂的生产工艺”的专利采用超临界萃取方法、大孔吸附树脂方法、超滤方法对六味中药进行提取纯化，但该方法对水提取液未进行任何处理工作，直接进行超滤，使得超滤膜会在很短的时间内堵塞和损坏，在实际操作中可行性几乎没有；该方法对中药茯苓萜类未进行提取纯化，对脂溶性成分未进行包合，在制剂过程中会使很多脂溶性有效部位流失，影响六味地黄制剂的药理药效；该专利采用的各种方法未进行详细公开，只是对采用的方法进行简单的交代。专利申请号为00109681“中成药新剂型及其改革的制备方法”的专利对中药的脂溶性成份未进行提取纯化，使得六味地黄制剂的药理药效降低。专利申请号为02134148“六味地黄胶囊的生产工艺”的专利只是采用大孔吸附树脂法纯化了皂苷类的有效部位，对多糖的处理没有进一步深化，保留一些如淀粉等无效的成分。
泡腾片既有颗粒剂的优点又有片剂的特点，是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，在水中能产生大量气泡，并能在较短的时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片具有剂型新颖，市场前景广阔的特点。
发明内容
基于上述原因，本发明从中药熟地黄、山茱萸(制)、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻得到提取物，与药用辅料混合制备成六味地黄泡腾片，本发明对制剂中有明确药理作用的有效部位进行检测分析，给出了定量指标，使六味地黄泡腾片制剂的质量可以控制，保证了制剂质量稳定。药理实验结果表明，本发明的六味地黄泡腾片，与市售同类品种比较具有更强的药理作用。
本发明通过以下实验方案实现的一.工艺制法(1)中药原料组成为熟地黄∶山茱萸(制)∶山药∶牡丹皮∶茯苓∶泽泻＝8∶4∶4∶3∶3∶3(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用4-8倍量、浓度为60％-90％的乙醇提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取2-5次每次2-6小时，过滤，合并提取液，用50％-70％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用70％-90％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为本发明提取物包括醇提物和水提物，提取物为0.5-1重量份，药用辅料为2.0-2.5重量份；(5)将提取物与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片。
二.检测分析1.牡丹皮(以丹皮酚计算)的检测分析按照《华人民共和国药典》(2000年版，一部)415页[含量测定]牡丹皮检测项对各组制剂的牡丹皮(以丹皮酚计算)进行检测分析，检测结果见表12.山茱萸(以熊果酸计算)的检测分析按照《华人民共和国药典》(2000年版，一部)415页[含量测定山茱萸检测项对各组制剂的山茱萸(以熊果酸计算)进行检测分析，检测结果见表13.山药(以尿囊素计算)的检测分析(1)仪器、试剂和样品LC-6A高效液相色谱仪，SPD-6AV紫外可见分光光度检测器，Waters SEP-PAKC18小柱，流动相用前超声脱气。甲醇优级纯(北京化工二厂)；氯仿为分析纯；尿囊素对照品中国药品生物制品检定所提供；六味地黄泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；六味地黄丸(北京同仁堂科技股份有限公司生产)(2)方法和结果色谱条件色谱柱ZorbaxODS(4.6mm×250mm)，保护柱ZorbaxODS(2.0mm×20mm)，流动相∶甲醇 氯仿 水(0.5∶0.012∶100)，流速0.5ml·min-1，检测波长224nm，柱温35℃，纸速0.25mm·min-1，灵敏度0.02AUFS。标准曲线的绘制精密称取干燥至恒重的尿囊素对照品约25mg，于25ml量瓶中，加入50℃的热水溶解，冷却定容，用水稀释配制成0.1，0.01，0.005mg·ml-1的对照品溶液。吸取2，4，6，8，10μl的0.01mg·ml-1对照品溶液进样，以峰高对进样量作图得标准曲线。回归方程为Y＝9.28X-0.1032，r＝0.9998，浓度范围为0.02～0.10μg。供试品溶液的制备 精密称取样品约0.05g，加水0.8～1ml润湿，于40℃超声处理使混浊，加甲醇7ml，于40℃超声处理使(约20min)定容，充分振荡后，于4℃静置数小时，沉淀糖类，淀粉，蛋白质等醇不溶物，吸取上清液0.5ml，挥去甲醇，用0.5ml纯水于40℃超声处理或振荡溶解尿囊素，于4000r·min-1高速离心10min，吸取0.2ml通过甲醇再生，以纯水平衡的SEP-PAKC18小柱，用3ml纯水洗涤小柱，滤过小柱，滤过液定容至5ml，取部分溶液于4000r·min-1，离心10min，吸上清液6μl取样，进样色谱图见
图1，用峰高外标计算山药(以尿囊素计算)的含量，见表14.植物总多糖检测分析运用高效液相色谱法进行检测分析。
(1)实验药品六味地黄泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；六味地黄丸(北京同仁堂科技股份有限公司生产)各种单糖标准品均为生化试剂，其它为分析试剂。
(2)仪器Beckman-332型高效液相色谱仪，岛津RID-6A示差折光检测器，色谱柱MICROSORB-MVTM86-700-C5NH25μm。
(3)方法精密称取取样品，加乙醇沉淀，用高速离心仪进行离心，离心沉淀物用蒸馏水溶解后，进样20ul。
经过检测分析计算，得到两种制剂多糖含量的比较，见表1表1六味地黄制剂各成分含量比较牡丹皮(以丹皮酚计 山茱萸(以熊果酸计 山药(以尿囊素计算) 总多糖约物算)(mg/g) 算)(mg/g)(mg/g)(mg/g)市售六味地黄丸 1.120.24 3.03 50.26本发明六味地黄泡腾2.360.39 8.76 123.68片结论通过以上实验数据，我们可以得到，本发明的六味地黄泡腾片的各组有效成分含量均大大提高，充分说明本发明工艺制法具有实际意义。
5.根据《中华人民共和国药典》(2000年版，二部，附录XA)崩解时限检查法，进行检查，本发明的金刚藤泡腾片崩解时间为3.02±0.18分钟。
三.药理实施例实施例1对小鼠常压耐缺氧能力的影响实验药物六味地黄泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；六味地黄丸(北京同仁堂科技股份有限公司生产)生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验方法取60只小鼠，20克左右，雌雄各半，随机分为3组，各组分别每日灌胃给药一次，连续7天，于末次给药1小时将小鼠放入装有钠石灰的500毫升的广口瓶中，用凡士林密封口盖，记录小鼠的死亡时间，见表2表2六味地黄泡腾片对小鼠耐缺氧能力的影响动物数死亡时间组别 (只) (分钟)生理盐水组20 12.96±1.28六味地黄丸组 20 15.23±2.52*本发明六味地黄泡腾片 20 17.15±4.36**P＜0.05实施例2对雄性小鼠性腺发育的影响实验药物六味地黄泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；六味地黄丸(北京同仁堂科技股份有限公司生产)生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验方法取13±1.2克的雄性幼年小鼠60只，随机分为3组，剂量及给药方法同实施例1，连续给药30天，于末次给药24小时处死动物，称体重，解剖取睾丸、贮精囊，分离多余的组织后分别称重，将结果换算成每100克体重的睾丸、贮精囊重量(mg)，见表3表3对雄性小鼠性腺发育的影响动物数 睾丸重 贮精囊重组别 (只)(mg/100g体重) (mg/100g体重)生理盐水组20 856.12±71.3 429.6±59.3六味地黄丸组 20 872.3±69.59 594.12±121.6**本发明六味地黄泡腾片 20 929.6±133.6 638.9±117.6**[*]与阴性对照比较**P＜0.01，与阳性对照比较[*]P＜0.05结论通过以上药理实验我们得到本发明的六味地黄泡腾片具有更强的药理作用。
四.制备实施例实施例1(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用4倍量、浓度为60％的乙醇提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取2次，每次2小时，过滤，合并提取液，用50％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用70％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(3)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物500克，药用辅料香橙香精、蛋白糖、碳酸氢钠(聚乙二醇包裹)、柠檬酸2500克；(4)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
实施例2(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用8倍量、浓度为90％的乙醇提取5次，每次5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取5次，每次6小时，过滤，合并提取液，用70％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用90％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物1000克，药用辅料柠檬香精、甜叶菊素、碳酸氢钾(聚乙二醇包裹)、酒石酸2000克；(5)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
实施例3(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用5倍量、浓度为65％的乙醇提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(2)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，用55％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用75％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(3)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物600克，药用辅料草莓香精、乳糖、碳酸氢钠和碳酸氢钾的混合物(聚乙二醇包裹)、柠檬酸和酒石酸的混合物共2400克；(4)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
实施例4(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用6倍量、浓度为70％的乙醇提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，用60％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用80％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物750克，药用辅料苹果香精、蛋白糖和甜叶菊素的混合物、碳酸氢钠(聚乙二醇包裹)、柠檬酸共2250克；(5)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
实施例5(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用7倍量、浓度为80％的乙醇提取3次，每次5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取2次，每次6小时，过滤，合并提取液，用65％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用85％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物为900克，药用辅料香橙香精、甜叶菊素和乳糖的混合物、碳酸氢钠和/碳酸氢钾的混合物(聚乙二醇包裹)、柠檬酸共2100克；(5)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
实施例6(1)本发明中药原料组成为熟地黄160克，山茱萸(制)80克，山药80克，牡丹皮60克，茯苓60克，泽泻60克(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用7倍量、浓度为80％的乙醇提取3次，每次4小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥得到醇提取物，残渣备用；
(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取4次，每次5小时，过滤，合并提取液，用55％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用80％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为提取物850克，药用辅料草莓香精、蛋白糖、甜叶菊素和乳糖的混合物、碳酸氢钠和碳酸氢钾的混合物(用聚乙二醇包裹)、酒石酸共2150克；(5)将有效部位与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片1000片。
权利要求
1.一种六味地黄泡腾片，其特征在于它是由中药熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻的提取物和药用辅料组成；其特征还在于本发明的制剂处方为中药提取物为0.5-1.0重量份，药用辅料为2.0-2.5重量份。
2.根据权利要求1所述的一种六味地黄泡腾片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)中药原料组成为(重量比)熟地黄∶山茱萸(制)∶山药∶牡丹皮∶茯苓∶泽泻＝8∶4∶4∶3∶3∶3(2)取山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓、泽泻进行粉碎，用4-8倍量、浓度为60％-90％的乙醇提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提取物，残渣备用；(3)将上述残渣与粉碎的山药、熟地黄混合，用蒸馏水进行提取，提取2-5次，每次2-6小时，过滤，合并提取液，用50％-70％的乙醇进行沉淀，过滤，得到沉淀物和上清液，将沉淀物用蒸馏水溶解，过滤，弃去残渣，过滤液再用70％-90％的乙醇沉淀，过滤，沉淀与上清液合并，浓缩，干燥得到提取物；(4)本发明泡腾片制剂处方组成为本发明提取物包括醇提物和水提物，提取物为0.5-1重量份，药用辅料为2.0-2.5重量份；(5)将提取物与药用辅料按照常规泡腾片制剂学要求进行制备，得到六味地黄泡腾片。
3.根据权利要求1、2所述六味地黄泡腾片的药用辅料为泡腾剂、甜味剂和矫味剂。
4.根据权利要求3所述的六味地黄泡腾片，其特征在于所述矫味剂是香橙香精柠檬香精、草莓香精和苹果香精中的任一种。
5.根据权利要求3所述的六味地黄泡腾片，其特征在于所述甜味剂可以是蛋白糖、甜叶菊素、乳糖中的一种或一种以上的混合甜味机剂.
6.根据权利要求3所述的六味地黄泡腾片，其特征在于所述泡腾剂是有机酸和碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的混合物。
7.根据权利要求6所述有机酸是柠檬酸、酒石酸中的一种或二种的混合物。
8.根据权利要求6所述的碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的混合物是用聚乙二醇包裹的
全文摘要
本发明公开了一种六味地黄泡腾片及其制备方法，其特征在于从中药熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻中得到提取物，与药用辅料混合制备成泡腾片；其特征还在于本发明对制剂中有明确药理作用的有效部位进行检测分析，给出了定量指标，使六味地黄泡腾片制剂的质量可以控制，保证了制剂质量稳定。药理实验结果表明，本发明的六味地黄泡腾片，与市售同类品种比较具有更强的药理作用。
文档编号A61P13/00GK1586535SQ20041006250
公开日2005年3月2日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者张正生 申请人:张正生