一种戒毒制剂及其制备方法

专利名称：一种戒毒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含天然有机有效成份的医药配制品，以海洋生物毒素神经中枢钠离子通道阻断剂作为冰毒类[安非他明(苯丙胺)，甲基苯丙胺(冰毒)，3，4亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA，俗称摇头丸，又称XTC，蓝精灵，亚当，爱他死，灵魂出窍等)]、海洛因等阿片类(海洛因，吗啡，可待因，杜冷丁，二氢埃托啡，鸦片，美沙酮等)，大麻类[包括大麻脂、大麻油，由大麻茎及叶加工而成的“玛利华纳”(印度称“Ganja”，北非称“Kib”中东称“Bhang”，南非称“Dagga”)，以及由大麻雌株顶部的花和部分叶片加工而成的“哈希什”]毒品戒毒制剂的制法和应用，尤其涉及以准确定量的河豚毒素单体(纯度＞99％)作为主要有效成分并协同适宜的辅料载体、功能调节剂和以河豚毒素衍生物作为稳定剂组方的戒毒制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
本发明所用的海洋生物毒素完全不同于合成毒剂，主要作用于中枢神经、肌肉等可兴奋细胞膜上电压依赖性离子通道(如钠、钙离子通道等)，从而阻断、干扰或破坏对生命活动过程起着重大作用的“信息”的扩散或传递，产生一系列药理和毒理作用。毒理学和药理学方面的研究揭示，作为最重要的海洋生物毒素之一的河豚毒素主要作用于中枢神经系统。挖掘河豚毒素的临床应用价值，一直是国内外研究机构近年来的研究重点。河豚毒素的作用大部分依赖于神经介导，影响的初始环节是支配各种组织细胞的神经。在研究河豚毒素对中枢神经组织的麻痹作用时，人们发现小剂量的河豚毒素就可对感觉纤维产生阻滞作用，较大剂量才影响到运动纤维，其主要药理作用是通过抑制神经细胞的钠离子内流，阻断神经兴奋的传导，可选择性地阻断钠离子通道，是一种具有高特异性的钠离子通道阻断剂，在10-7～10-8M的浓度下就可产生阻断作用，特别是对中枢神经系统的阻断作用是直接而可逆的。这对河豚毒素应用于治疗毒品戒断综合症提供了理论依据。众多研究揭示，冰毒类毒品系效力强大的中枢兴奋剂，阿片类毒品直接作用于中枢神经系统，被称为“硬性毒品之王”的海洛因是阿片类物质中成瘾性最强的物质之一，极易通过血脑屏障迅速进入中枢神经系统，快速占领中枢受体，使吸毒者产生飘飘欲仙的欣快感而不可自拔。当今世界，全球化的毒品问题对人类的生存和发展构成了重大威胁，目前世界上的戒毒方法主要是依靠替代药物，西方发达国家首推“美沙酮维持疗法”的戒毒治疗方法，在治疗阿片类物质成瘾者中起了一定的作用，但美沙酮属于阿片受体的激动剂，和其他阿片类毒品一样，长期和反复使用会造成肌体对美沙酮的依赖，使用过美沙酮脱毒治疗的患者对美沙酮的亲药度极高，有人曾用亲药记分法对海洛因依赖者的亲药程度进行调查，发现海洛因依赖者对美沙酮的亲药记分仅次于海洛因，因此，美沙酮无论是脱毒治疗还是用于维持治疗，一旦停止使用，毒瘾立即发作，需要终身依赖用药，不过是一种以小毒替大毒的“以毒代毒”疗法，仍然存在药物成瘾性的弊端。
因此迫切需要开发一种高效、无成瘾性、低副作用或无副作用的戒毒药物制剂。河豚毒素不凡的药理作用，与冰毒类、海洛因等阿片类毒品呈中枢兴奋剂的机理相反，可快速促进机体阿片肽系统及其相关系统功能的恢复，既能通过神经中枢又可通过外周神经发挥阻断作用，具有显著拮抗冰毒类、海洛因等阿片类毒品依赖所致的戒断综合症。
参见图1-8，河豚毒素及其主要衍生物是从河豚鱼卵巢和肝脏中提取获得，除分子结构明确的河豚毒素外(图1)，已知分子结构的主要衍生物有(1)4，9-脱水河豚毒素；(2)4，9-脱水-6-表河豚毒素；(3)4-表河豚毒素；(4)6-表河豚毒素；(5)11-脱氧河豚毒素；(6)11-脱氧-4-表河豚毒素；(7)4，9-脱水-11-脱氧河豚毒素等(图2～图8)。有关河豚毒素的药理作用研究从20世纪初期就已开始，项乃羲(满州医学杂志，1939639-647)曾用河豚毒素粗品针剂对吸毒者施行临床戒毒研究，其具体实施方法为河豚毒素粗品针剂最大用量为12ml，最小用量为3ml，以20％葡萄糖溶液20ml成混合液作静脉注射，取得一定效果，但限于当时提取的河豚毒素不纯，实验技术手段相对落后，缺少可准确定量的关键检测技术，以及河豚毒素剧烈的毒性等因素，大部分受试者出现来自河豚毒素所诱发的中毒症状，限制了其在临床上的使用。我国对河豚毒素的药用研究始于20世纪80年代初，至90年代，国内外对河豚毒素的化学制剂学研究和临床应用研究不断取得进展和突破，应用河豚毒素制剂对阿片类吸毒患者进行戒毒在国内外均有报道，其中已报道或公告的专利有公开号为W095/24903的专利申请公开了“用架桥式的多环氨基全氢喹唑啉衍生物如河豚毒素治疗生物碱药物依赖例如阿片，吗啡，海洛因”(
公开日1995.09.21)，该发明将河豚毒素溶于pH4～5的醋酸溶液或pH4～5的苯甲酸溶液中，每份河豚毒素剂量30～150μg/2ml，肌肉或静脉注射时河豚毒素的控制剂量为5～300μg，专利实施戒毒实例使用河豚毒素的剂量是肌肉注射每次30～150μg，最高注射量3天肌肉注射8次，每次150μg，静脉注射每次30μg或60μg，最高注射量4天静脉注射13次，每次60μg。
专利号为96119454.5的专利提供了一种“用于戒毒、镇痛的药剂及其制法”(公告号CN1072486C，公告日2001.10.10)，其河豚毒素的制备工艺采用“树脂-活性碳层析法”，其工艺过程分五步即“原液制备→离子交换→活性碳吸附→结晶→重结晶”。用于戒毒、镇痛针剂的配制采用上述工艺所得河豚毒素为原料药，溶于pH4～5的醋酸溶液中，经装瓶、封口、高压灭菌而成。制成针剂的河豚毒素含量为0.5～10.0μg/1-20ml，或加入0.0125～1.00％的普鲁卡因制成复方针剂，给药方法通过口服或皮下注射、肌肉注射、静脉注射。
专利号为98102072.0的专利提供了“一种戒除药物依赖性的药剂”(公告号CN1085532C，公告日2002.05.29)，以河豚毒素为主要有效成分制成针剂或口含片剂，制成的临床药剂基本单位(每安瓿或每粒)中的河豚毒素含量为0.001～0.45μg。
公开号为CN1459286A的专利申请公开了一种“用于戒毒、镇痛的河豚毒素呼吸道给药制剂”(
公开日2003.12.03)，其特点是以河豚毒素枸橼酸盐或河豚毒素醋酸盐为原料药，按常规方法制成气雾剂、喷雾剂或气溶胶制剂。
公开号为CN1353990A的专利申请公开了一种“用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂”(
公开日2002.06.19)，涉及以河豚毒素或蛤蚌毒素作为主要活性成分，制成针剂应用于镇痛和戒毒，制剂中河豚毒素所占比例为5～100μg/ml。
公开号为CN1485039A的专利申请提供了“一种用于戒毒、镇痛的药剂及其制备方法”(
公开日2004.03.31)，该药剂由河豚毒素、枸橼酸和蒸馏水组成，以上发明对推动河豚毒素进入临床应用研究起到了积极的作用，但是在其制剂有效成份的准确计量和临床使用有效剂量的稳定性等方面尚存在未解决的关键技术问题。其中公开号为W095/24903的专利所公开的戒毒剂量与河豚毒素的中毒剂量接近，实例受试者呈现河豚毒素所诱发的中毒症状(舌、口、唇完全麻木，部分还包括上下肢的完全麻木)；专利号为9611549454.5的专利中，河豚毒素的治疗剂量为0.5～10.0μg/1～20ml，实例使用剂量每天肌肉注射或静脉注射1次，每次20μg，但其所用的提取工艺所获得的河豚毒素系非纯品，而是至少含有2～3种衍生物的混合物，临床使用存在如下问题河豚毒素的剂量无法准确控制、未分离的衍生物在制剂中无法确定含量或所占比例，这将导致制剂中河豚毒素含量的不确定，不仅影响治疗效果，而且用药安全无法保障；在专利号为98102072.0的专利中，河豚毒素治疗剂量为0.001～0.45μg，该剂量与实际应用中所需的量效尚有待进一步验证。公开号为CN1353990A的专利申请中，其制剂中同样存在不确定量的衍生物复合物及其制剂稳定性的不确定因素。特别应引起重视的是河豚毒素的毒性极强，其比氰化钠的毒性要强1250倍，根据河豚毒素LD50的试验结果推算，对50kg体重的成人只要注射400μg，即可致其死亡。纵观国内外报道的上述专利，其发明的主要内容集中体现在河豚毒素作为有效成份的制剂组成、用于临床的使用方法、使用剂量以及作为原料药的河豚毒素的制备方法等等。但对如何保证河豚毒素主体有效成分的准确计量以确保河豚毒素临床使用的安全性，以及组成制剂后其中作为有效成分的河豚毒素在保存过程中的稳定性等方面均未评述或解决。
本申请发明人在中国专利02121463.8(公告日为2004.07.21)中提供了一种河豚毒素高纯单体规模化制备方法。

发明内容
本发明的目的在于提供一种以定量河豚毒素和至少一种定量河豚毒素衍生物单体组方的戒毒制剂及其制备方法，主要用于阻断冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品依赖性戒断综合症。
本发明的另一目的在于提供以河豚毒素单体为主要有效成分和至少一种河豚毒素衍生物单体为稳定剂作为戒毒制剂的应用。
本发明的另一目的在于提出用于冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品戒毒制剂主要有效成分的安全用量范围的控制，为戒毒临床提供一种稳定、高效、安全、无成瘾性和无毒副作用的戒毒制剂。
本发明的目的是采用以下技术方案来实现的采用河豚毒素单体及其主要共生衍生物，它们可由河豚鱼卵巢和肝脏中提取，采用微滤、超滤、纳滤和反渗透等多种膜分离技术和高效液相制备色谱技术的优化集成技术提取获得。
本发明所说的戒毒制剂的组份为河豚毒素、酸性溶媒载体、功能调节剂和稳定剂，所说的河豚毒素为纯度＞99％的河豚毒素单体；所说的酸性溶媒载体为醋酸—醋酸盐，或枸橼酸—枸橼酸盐，或枸橼酸—磷酸盐；所说的功能调节剂为三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸利多卡因中的至少1种；所说的稳定剂为与河豚毒素共生衍生物的至少1种。
基于相关研究结果揭示河豚毒素阻断钠离子通道的必需浓度，主要有效成份河豚毒素的药用剂量选用0.8～16μg/每个临床使用单位或ml。在制剂的其它各组份中，醋酸—醋酸钠的含量为0.25～15mg/ml的醋酸和0.40～25mg/ml的醋酸钠；枸橼酸-枸橼酸钠的含量为0.01-0.65mg/ml的枸橼酸和0.015-0.90mg/ml的枸橼酸钠；枸橼酸—磷酸氢二钠的含量为0.1～3.0mg/ml的枸橼酸和0.3～6.0mg/ml的磷酸氢二钠。功能调节剂三氯叔丁醇的含量为0.1～5.0mg/ml，苯甲醇为0.5～20mg/ml，盐酸利多卡因为0.5～20mg/ml。与河豚毒素共生的衍生物选自4，9-脱水河豚毒素；4，9-脱水-6-表河豚毒素；4，9-脱水-11-脱氧河豚毒素；4-表河豚毒素；6-表河豚毒素；11-脱氧河豚毒素；11-脱氧-4-表河豚毒素。河豚毒素衍生物的含量为0.1～50μg/ml。
本发明所说的戒毒制剂的制备方法为1、按各组分的含量，先将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体，控制pH为3～6；
2、再溶入功能调节剂和稳定剂，经过滤后放置；3、过滤除菌后灌装得到制剂产品。
在步骤2中所说的过滤，可分别经过0.4μm和0.22μm的滤膜真空过滤，并在室温中放置12～24小时。在步骤3中，所说的过滤可经0.05～0.20μm荷电微孔滤膜(Chargemodified microporous membrane)或亚微米级微孔滤膜过滤。所说的制剂可采用针剂，片剂，丸剂或胶囊等，尤其是采用注射针剂，供肌肉注射或静脉注射；其1个疗程为2～10天，使用过程每隔8小时以上可再次使用，每24小时的最高使用量为2×16μg或3×12μg的河豚毒素。通常，吸毒患者使用1个疗程后经纳洛酮激发催瘾试验为阴性，在吸毒患者快速戒毒脱瘾后，可口服纳洛酮或纳曲酮或纳美芬实施抗复吸康复治疗，最好采用纳美芬，抗复吸康复效果显著。
迄今为止，关于河豚毒素用于治疗海洛因等阿片类毒品戒断综合症已有报道，但尚无应用于冰毒类毒品戒毒的报道。在这里所说的吸毒患者戒断综合症产生于身体对依赖性药物的过度持续作用，其症状包括骨痛、肌肉痛、流泪、打哈欠、寒颤、鸡皮疙瘩、瞳孔散大、腹泻、呕吐、皮肤瘙痒、周身发抖、狂躁、焦虑、萎靡不振、失眠等等。本发明提供的制剂用于戒毒脱瘾，经上千例自愿戒毒者的临床使用表明，疗效确切，起效迅速，在清醒的状态下无痛苦戒毒，无成瘾性和毒副作用，经本发明制剂治愈的患者，尿吗啡检测和纳洛酮激发催瘾试验均为阴性，戒毒脱瘾有效率达100％，疗效优于现有戒毒药物。
纯度大于99％的河豚毒素单体其谱图呈单峰，无论在以荧光检测反相高效液相色谱或紫外检测高效液相色谱，或毛细管电泳分析检测时河豚毒素均呈单峰谱图(见图9～11)，其元素分析的C、H、N与理论值吻合(见表1)。在添加一种与河豚毒素共生的衍生物后，其HPLC谱图呈河豚毒素和共生衍生物的2组分双峰谱图(图12)。
表1河豚毒素单体C、H、N元素分析与理论值比较结果

本发明的另一特征在于所选用的功能调节剂能够降低注射液对肌体的刺激敏感度，减轻肌体注射时的疼痛。
本发明的又一特征在于发明人通过长期大量的选择性试验发现河豚毒素与其主要共生衍生物在制剂溶液中存在的平衡稳定关系。在开发应用河豚毒素制剂的深入研究过程，我们发现自然界的河豚毒素与衍生物共生，有一定的平衡关系，存在如下特点1、结构相近，分离十分困难。微克级的河豚毒素与其共生衍生物的检测响应信号强度差异可达数倍，未分离的共生衍生物极易与河豚毒素的检测信号叠加，使定量检测结果显著偏差。2、河豚毒素与其主要共生衍生物在水溶液中可相互转化并在一定条件下达到一定的平衡。河豚毒素水溶液在长时间的贮存过程中，组成将不断发生变化，难以符合药用标准。河豚毒素与其衍生物虽然结构十分相近，但是毒性、药效差别很大，河豚毒素与共生衍生物的比例的不确定将导致临床所需的安全有效使用剂量不确定，继而引发安全有效剂量的不稳定和河豚毒素药用不安全的致命因素。将成为严重影响和制约河豚毒素在临床推广使用的技术障碍。图13与图14分别为加入一种河豚毒素主要共生衍生物制剂原液和该制剂原液在常温条件下保存2年1个月时间的HPLC谱图。图15与图16分别为未加主要共生衍生物制剂原液及其在常温条件下保存2年1个月时间的HPLC谱图。从图13～16的图谱比较结果揭示制剂中加入一种河豚毒素主要共生衍生物后，在2年余时间的保存过程中，河豚毒素与其衍生物的平衡体系基本维持稳定。河豚毒素衍生物的生理毒性至少比河豚毒素低1个数量级以上，在制剂中加入已知适宜量的衍生物作为稳定剂，在稳定制剂主要有效组分河豚毒素的同时亦进一步保障微克级生物毒素药用制剂的高特异性特征。
综上所述，本发明与现有国内外的文献相比，其特点是(1)以准确计量的河豚毒素单体(纯度99％以上)为有效成分配制成戒毒制剂，取得安全、有效、明确主要有效成分的使用剂量范围。(2)以至少一种河豚毒素衍生物单体配入戒毒制剂中，形成一种稳定体系，保证临床应用制剂贮存过程的稳定性，确保制剂的安全性与有效性。


图1为“河豚毒素”的分子结构图。
图2为“4，9-脱水河豚毒素”的分子结构图。
图3为“4，9-脱水-6-表河豚毒素”的分子结构图。
图4为“4-表河豚毒素”的分子结构图。
图5为“6-表河豚毒素”的分子结构图。
图6为“11-脱氧河豚毒素”的分子结构图。
图7为“11-脱氧-4-表河豚毒素”的分子结构图。
图8为“4，9-脱水-11-脱氧河豚毒素”的分子结构图。
图9为河豚毒素单体毛细管电泳分析图谱。
图10为河豚毒素单体紫外检测HPLC图谱。
图11为河豚毒素单体荧光检测HPLC图谱。
图12为河豚毒素单体加入一种共生衍生物的分析图谱。
图13为河豚毒素单体制剂原液分析图谱。
图14为图13制剂原液保存2年后分析图谱。
图15为河豚毒素单体加入一种衍生物单体的制剂原液分析图谱。
图16为图15制剂原液保存2年后分析图谱。
在图9～16中，横坐标为时间(min)，纵坐标为吸收值。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠、功能调节剂三氯叔丁醇和稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用5μg/ml。醋酸—醋酸钠的含量为8.4mg/ml的醋酸和1.0mg/ml的醋酸钠。功能调节剂三氯叔丁醇的含量选用5mg/ml；盐酸利多卡因含量为0.5mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9脱水-6-表河豚毒素，含量为10μg/ml。所说的纯度大于99％的河豚毒素单体其以荧光检测反相高效液相色谱检测的谱图呈单峰谱图，其元素分析的C、H、N与理论值吻合(表1)。在添加4，9脱水-6-表河豚毒素后，其谱图呈双峰谱图。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液，溶入功能调节剂三氯叔丁醇和稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素，此时制剂药液的pH值为3.6。经0.4μm滤膜过滤，在室温中放置15小时后经0.10μm微孔滤膜过滤除菌，灌装安瓿封口，制备成注射针剂。
河豚毒素单体及其衍生物单体可由中国专利02121463.8(公告日为2004.07.21)中提供的一种河豚毒素高纯单体规模化制备方法制备。
实施例2本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠、功能调节剂三氯叔丁醇和苯甲醇、稳定剂4，9-脱水河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用16μg/ml。醋酸—醋酸钠的含量为10.3mg/ml的醋酸和18.0mg/ml的醋酸钠。功能调节剂三氯叔丁醇的含量选用0.5mg/ml，苯甲醇为4.0mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水河豚毒素，含量为4μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液，溶入功能调节剂三氯叔丁醇和苯甲醇以及稳定剂4，9-脱水河豚毒素，此时制剂药液的pH值为4.5。经0.22μm滤膜过滤，在室温中放置15小时后经0.05μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例3与实施例1类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体枸橼酸—枸橼酸钠溶液、功能调节剂苯甲醇、稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用10μg/ml。枸橼酸—枸橼酸钠的含量为0.24mg/ml的枸橼酸和0.30mg/ml的枸椽酸钠。功能调节剂苯甲醇为10mg/ml；盐酸利多卡因为5.0mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-6-表河豚毒素，含量为6.0μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体枸橼酸—枸椽酸钠溶液，调节pH值为4.3，溶入功能调节剂苯甲醇以及稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素，经0.20μm滤膜过滤，在室温中放置24小时后经0.20μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例4与实施例2类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠、功能调节剂盐酸利多卡因、稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素和4，9-脱水河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用14μg/ml。醋酸—醋酸钠的含量为2.4mg/ml的醋酸和10.8mg/ml的醋酸钠。功能调节剂苯甲醇的含量为0.5mg/ml；盐酸利多卡因的含量选用10mg/ml，河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-6-表河豚毒素0.1μg/ml和4，9-脱水河豚毒素2μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液，溶入功能调节剂盐酸利多卡因以及稳定剂4，9脱水-6-表河豚毒素和4，9-脱水河豚毒素，此时制剂药液的pH值为6.0，经0.40μm滤膜过滤，在室温中放置12小时后经0.05μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例5本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体枸橼酸—磷酸氢二钠、功能调节剂盐酸利多卡因和苯甲醇、稳定剂4，9-脱水河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用12μg/ml。枸橼酸—磷酸氢二钠的含量为2.58mg/ml的枸橼酸和5.52mg/ml的磷酸氢二钠溶液。功能调节剂盐酸利多卡因5mg/ml和苯甲醇5mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水河豚毒素5.0μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体，溶入功能调节剂盐酸布比卡因和苯甲醇以及稳定剂4，9-脱水河豚毒素，此时制剂药液的pH值为4.3，经0.22μm滤膜过滤，在室温中放置18小时后经0.10μm荷电微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例6与实施例5类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体枸橼酸—枸椽酸钠、功能调节剂盐酸利多卡因、稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用4μg/ml。枸橼酸—枸椽酸钠的含量为0.63mg/ml的枸橼酸和0.87mg/ml的枸椽酸钠。功能调节剂盐酸利多卡因5.0mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-6-表河豚毒素15μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体枸橼酸—枸椽酸钠溶液，调节pH值为4.0；溶入功能调节剂盐酸利多卡因以及稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素，经0.22μm滤膜过滤，在室温中放置15小时后经0.10μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制得注射针剂。
实施例7与实施例2类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体枸橼酸—磷酸氢二钠、功能调节剂三氯叔丁醇和盐酸利多卡因、稳定剂11-脱氧河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用8μg/ml。枸橼酸—磷酸氢二钠的含量为0.13mg/ml的枸橼酸和0.30mg/ml的磷酸氢二钠。功能调节剂三氯叔丁醇的含量选用2mg/ml，盐酸利多卡因的含量为2.0mg/ml。河豚毒素衍生物选用11-脱氧河豚毒素，含量为20μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液；溶入功能调节剂三氯叔丁醇和盐酸利多卡因以及稳定剂11-脱氧河豚毒素，此时制剂药液的pH值为4.2，经0.22μm滤膜过滤，在室温中放置18小时后经0.20μm微孔滤膜过滤除菌，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例8与实施例2类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠、功能调节剂盐酸利多卡因和苯甲醇、稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用16μg/ml。醋酸—醋酸钠的含量为3.1mg/ml的醋酸和5.4mg/ml的醋酸钠。功能调节剂盐酸利多卡因的含量选用10mg/ml，苯甲醇的含量选用2.0mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-6-表河豚毒素，含量为2.0μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液，此时制剂药液的pH值为4.5；溶入功能调节剂盐酸利多卡因和苯甲醇以及稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素，经0.4μm滤膜过滤，在室温中放置15小时后经0.10μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例9本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体枸椽酸—枸椽酸钠、功能调节剂盐酸利多卡因和苯甲醇、稳定剂4，9-脱水河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用1μg/ml。枸椽酸—枸椽酸钠的含量为0.012mg/ml的枸椽酸和0.016mg/ml的枸椽酸钠。功能调节剂盐酸利多卡因的含量选用20mg/ml，苯甲醇的含量为20mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水河豚毒素，含量为50μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体枸椽酸—枸椽酸钠溶液，调节pH为4.5；溶入功能调节剂苯甲醇、盐酸利多卡因以及稳定剂4，9-脱水河豚毒素，经0.22μm滤膜过滤，在室温中放置15小时后经0.10μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例10与实施例8类似，本发明的组份为纯度＞99％的河豚毒素单体、酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠、功能调节剂盐酸利多卡因和三氯叔丁醇、稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素。
在戒毒制剂的各组份中，河豚毒素的含量选用2.0μg/ml。醋酸—醋酸钠的含量为0.26mg/ml的醋酸和0.45mg/ml的醋酸钠。功能调节剂盐酸利多卡因的含量选用15mg/ml，三氯叔丁醇的含量选用0.1mg/ml。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-6-表河豚毒素，含量为30μg/ml。制备时将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体醋酸—醋酸钠溶液，此时药液的pH为4.5；溶入功能调节剂盐酸利多卡因、三氯叔丁醇以及稳定剂4，9-脱水-6-表河豚毒素，经0.4μm滤膜过滤，在室温中放置18小时后经0.05μm微孔滤膜过滤，灌装安瓿封口，制成注射针剂。
实施例11与实施例1类似，其区别在于醋酸—醋酸钠的含量为14.3mg/ml的醋酸和24.75mg/ml的醋酸钠。河豚毒素衍生物选用4，9-脱水-11-脱氧河豚毒素，含量为6μg/ml。制剂药液的pH值为4.5。
实施例12与实施例5类似，其区别在于枸橼酸—磷酸氢二钠的含量为1.29mg/ml的枸橼酸和2.76mg/ml的磷酸氢二钠溶液。河豚毒素衍生物选用4-表河豚毒素13.0μg/ml。制剂药液的pH值为4.3。
实施例13与实施例5类似，其区别在于枸橼酸—磷酸氢二钠的含量为1.8mg/ml的枸橼酸和3.86mg/ml的磷酸氢二钠溶液。河豚毒素衍生物选用6-表河豚毒素7.0μg/ml和11-脱氧-4-表河豚毒素8.0μg/ml。制剂药液的pH值为4.3。
以下给出本制剂的使用典型实例典型实例1ROM××(菲律宾马尼拉)，男，32岁，吸毒时间10年，平均每日用量1.5g，毒品种类主要为冰毒(安非他命)。同时伴随用MDMA、K粉，使用方式为肌肉注射或静脉注射，吸毒后行为改变，烦燥、抑郁、自私、说谎、玩世不恭，躯体注入冰毒后，自感兴奋，全身充满活力，心情愉悦，并伴有“腾云驾雾”感。2003年5月7日自愿接受戒毒治疗，停用冰毒15小时后，患者出现疲乏无力，异常烦燥，惶惶不安，预言发生不可想象之事，并有时出现自残、自杀意念。给予肌肉注射本发明制剂1支(含河豚毒素12μg)，30分钟后患者进入睡眠中，但呼之可醒，患者自感无特殊不适，此后每日肌注本发明制剂1支，5月8日至9日患者自述心情烦燥，感觉疲乏无力，5月10日，患者自行起床，始有饥饿感，情绪明显好转，但仍困意十足，至5月11日，患者出现了从嗜睡与烦燥转至心情愉快、与人说话交流等过程，至5月12日，开始呈规律的睡眠与起床状态，饥饿感明显，从11日始每日吃5顿，疲乏感、躯体酸软感消失，身体状态趋于正常，此后未出现戒断症状，治疗过程5天，共用针剂5支(5×12μg)。
典型实例2AX·SLKAT(菲律宾国籍)，男，60岁，吸毒时间16年，近期平均日用量高达4克，毒品种类主要为冰毒(安非他命)，使用方式为口服，肌肉注射或静脉注射，患者伴有高血压(BP190/110mmHg)每日使用4～5次。2003年3月8日自愿接受戒毒治疗，停用冰毒5小时后，患者出现明显戒断症状，临床上表现为明显的痛苦、烦恼、耳鸣、腹泻、四肢无力，出现似有人驱使再次服用毒品“冰毒”命令的幻觉，口唇不自主颤动。给予本发明制剂1支(含河豚毒素16μg)肌肉注射，15分钟后测血压为165/105mmHg，戒断症状得到控制，患者自感较前明显好转，表现为偶有耳鸣，幻觉逐渐消失，明显的痛苦与烦恼开始得到缓解，3月9日患者在精神状态方面出现嗜睡，出现明显的烦燥及焦虑，再次给予本制剂1支肌注，10日患者腹泻好转，自感戒毒自信心增强，精神状态转好并语言增多，耳鸣及幻听症状消失，情绪稳定，此后11日、12日继续每日肌注1支本发明制剂，患者经5天治疗，精神状态明显好转，食量大增，平均每天5顿还自感饥饿明显，实施本发明制剂戒毒过程无特殊不良反应，同时自感由于服用冰毒所致十余年的耳鸣得到缓解，口唇不自主颤动消失，无焦虑烦燥与自残行为，患者自感此次戒毒十分成功，停止用药。治疗过程共5天，肌注针剂共5支(5×16μg)。
典型实例3
庄×，男，34岁，吸毒时间13年，平均日用量为1克，毒品种类为海洛因，使用毒品方式为肌肉注射或静脉注射，患者2002年6月12日入戒毒所，停用毒品，同日21:00出现明显戒断症状，23:00症状加重，呈倦曲痛苦姿势，立即给予本发明制剂1支(含河豚毒素12μg)肌肉注射，1小时后戒断症状明显得到控制，2.5小时后安静入睡，无任何痛苦，10小时后患者又出现戒断症状，但戒断症状程度较前明显减轻，2002年6月13日9:30再次肌肉注射本发明制剂1支，注射后患者自我感觉良好，无明显不适。间隔约13小时后患者再次出现戒断症状并伴腹泻，13日23:00再次给予本发明制剂1支肌注，患者感觉良好，一夜平静，以后每日施以本发明制剂1支注射，至2002年6月15日，患者自觉明显好转，腹泻彻底消失，开始排正常便。至2002年6月16日无戒断症状出现，经纳洛酮激发催瘾试验为阴性。治疗过程共5天，共用针剂6支。
典型实例4邵××，男，25岁，吸毒时间8年，近期平均日用毒品量1.5克，毒品种类主要为海洛因，冰毒及K粉(氯氨酮)共同使用，使用方式为口服、烫吸、肌肉注射或静脉注射。2004年6月18日自愿接受戒毒治疗。停用毒品10小时后，患者出现明显戒断症状，临床上表现为流涕、流泪、打喷嚏、腹泻、全身酸软、骨头痛等，给予本发明制剂1支(含河豚毒素12μg)肌肉注射，肌注后观察30分钟，患者无特殊不适，戒断症状于肌注后20分钟开始缓解，间隔10小时后患者重又出现戒断症状，但其程度较前减弱，继续注射本制剂1支，戒断症状于肌注后15分钟得到缓解，此后每日肌注1支本发明制剂，经5天治疗患者自感明显好转，排便正常，饮食欲增强，戒断症状消失，经纳络酮激发催瘾检验为阴性，疗程共5天，使用针剂6支(6×12μg)。
典型实例5管×，男，26岁，吸毒时间4年，平均日用量0.5g，毒品种类为海洛因，用毒品方式为静脉注射，患者2002年6月7日入戒毒所停用毒品，同日24:00出现明显戒断症状，患者体征流涕、流泪、呵欠、出汗、骨肌疼痛、寒颤、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、起鸡皮疙瘩等。6月8日0:10给予本发明制剂1支(含河豚毒素6μg)肌肉注射，30分钟后戒断症状明显减轻，患者无任何痛苦，自我感觉良好，24:00再次肌肉注射1支本发明制剂，6月9日21:30肌肉注射1支，6月10日肌肉注射1支后未出现戒断症状，患者无其他不适，食欲恢复，开始排正常便，治疗过程3天，用针剂4支。
典型实例6徐×，女，28岁，吸毒时间9年，日用毒品量1.5g，毒品种类为海洛因，使用毒品方式为静脉注射，伴随三唑仑药物滥用(每次3片)。患者2002年6月14日22:00入戒毒所，入所伴有哈欠、喷嚏、出汗、流涕、流泪、起鸡皮疙瘩、骨骼疼痛、腹泻、呕吐、腹痛、呈倦曲痛苦姿势，立即肌肉注射本发明制剂1支(含河豚毒素10μg)，30分钟后戒断症状得到控制，患者无痛苦，6月15日23:00再次给予1支本发明制剂肌肉注射，患者无其他不适，此后6月16～18日分别各肌肉注射1支本制剂，第4天后腹泻消失，6月19日肌肉注射1支，此后未出现戒断症状，治疗过程6天，共用针剂6支。经尿吗啡检测和纳洛酮激发催瘾试验均为阴性。
典型实例7Tom××，男，36岁，吸毒时间12年，毒品种类主要为大麻。近一年来平均每日大麻用量约20克，使用方式为以香烟吸食，吸食大麻毒品后可引起梦幻般的欣快感与幸福感，同时伴有同外界的分离，对时间的感受发生异常。无食欲，记记力损害，对中枢神经系统造成影响，引起幻听、幻视等精神症状及酪酊状态，并出现一系列的心理反常症状，形成成瘾性依赖。2003年6月10日，患者自愿接受戒毒治疗，停用吸食大麻毒品20小时后，患者出现极度焦虑，平伸双手时不自主震颤，临床上表现出汗，肌肉痛等戒断症状，立即给予肌肉注射本发明制剂1支(含河豚毒素16μg)，注射后患者主诉无特殊不适，25分钟后，戒断症状明显缓解，1小时后进入睡眠状态，此后每日施予肌肉注射1支，经4天治疗，戒断症状消失，患者食欲佳，情绪稳定，肌肉痛与平伸双手时的震颤症状消失，疗程共4天，共用针剂4支(4×16μg)。
典型实例8林××，男，40岁，吸毒时间10年，平均毒品日用量1.6克，毒品种类为海洛因及冰毒共同使用，使用方式为鼻吸，以香烟吸、肌肉注射或静脉注射。2003年12月18日，自愿接受戒毒治疗，治疗前伴有原发性哮喘，呼吸困难，停用毒品6小时后，患者因停用毒品开治出现流涕、流泪、全身酸疼、极度渴求等明显戒断表征。给予本发明制剂1支(含河豚毒素16μg)肌肉注射，10分钟后观察患者血压与注射前相比无变化，30分钟后患者自感全身酸痛缓解，呼吸困难症状较肌注本制剂前减轻。19日继续肌肉注射1支本发明制剂，经过2日的治疗，患者全身酸疼、呼吸困难、烦躁等主要症状明显改善，第3天继续肌注1支本制剂，主要戒断症状基本消失，原来的哮喘持续症状亦得到极大改善，食欲增强。第4天继续肌注1支本制剂，经过4天治疗，患者戒断症状基本消失，听疹双肺哮喘音也已基本消失。仍存偶有畏冷及入眠欠佳等症状，第5、6天每日给予1支本发明制剂治疗，戒断症状彻底消失，患者自感戒断成功。施予纳洛酮激发催瘾，检验呈阴性，治疗过程6天，共用针剂6支(3×16μg+3×12μg)，口服纳曲酮抗复吸，由患者自愿、家属配合实施，效果良好。
典型实例9黄××，男，46岁，吸毒时间10年。近一周平均日用毒品量每日2.0克分7～8次注射，约3小时静脉注射1次，每次0.25克，毒品种类主要为海洛因，最高日用量达3～4克。2003年11月3日，自愿接戒毒治疗，查体可见皮肤双上肢、下肢呈现“白色点状”海洛因色毒沉着斑，双上肢可见竖条状陈旧性针痕，双下肢可见呈条形点状注射针孔。停用毒品10小时后，患者头晕、发冷、恶心、呵欠、流泪、骨肌疼痛呈极度痛苦状等明显戒断症状，立即肌肉注射本发明制剂1支(含河豚毒素12μg)，注射后患者自我感觉良好，30分钟后，患者安然入睡，间隔约10小时，患者上述戒断症状再次出现，但其程度较前明显减轻，第1天共肌肉注射2次，间隔10小时，第2天共肌注3次，每次间隔8小时，注射剂量均为1支，每次肌注后20分钟、40分钟观察患者，未诉特殊不适。第3天肌注2次，每次1支本发明制剂，经过4天治疗，患者自觉明显好转，主诉偶有寒颤畏冷，其余无不适，食欲佳，睡眠好。至2003年11月7日，戒断症状消失，经纳洛酮催瘾试验为阴性，治疗过程共5天，肌注本发明制剂9支(9×12μg)。
典型实例10陈××，男，40岁，吸毒时间12年，近8个月来平均日用毒品量3克，毒品种类为海洛因，采用静脉注射或肌肉注射。2003年11月16日自愿接受戒断治疗，查体双下肢、双上肢及手掌指、趾间均可见多处溃疡面，面积约2×3厘米大小，创面表面可见脓性分泌物，双手、足、下肢可见皮肤呈灰褐色，水肿，压之无凹陷，双上肢三角肌及臂大肌处可见注射硬结，双上肢、下肢、双手背静脉分布处布满陈旧性条状针痕及非陈旧性呈条状分布注射针孔，同时触之有硬结。由于滥用毒品反复不得当注射，部分静脉浅表血管严重损伤，并伴有炎症，系重度吸毒患者。停用毒品8小时后，患者开始出现呕吐、腹泻、恶心、哈欠、流泪、鸡皮疙瘩、骨肌痛、坐立不安、心境极为恶劣、烦躁等明显戒断状状，第1天患者呕吐10次以上，腹泻8次，呈水样便。肌肉注射本发明制剂1支(含河豚毒素16μg)，20分钟后戒断症状开始缓解，30分钟左右进入睡眠状态，以后3天每日注射2次，每次肌注1支本发明制剂，间隔8～12小时。同时鉴于患者静脉血管表面化脓创面的感染情况，同时给予服用先锋霉素V号1.5克或先锋霉素VI号1.0克。第2天，患者重新出现戒断症状，但其程度较前明显减弱。第4天患者自感明显好转，呕吐、腹泻、下肢水肿等症状消失，饥饿感明显，食欲佳，开始排正常便，第5～6天各肌注1次，每次剂量1支，经过6天治疗后，经纳洛酮激发催瘾检验为阴性，戒断症状消失，患者情绪佳，原先呈化脓感染的血管表面创面也明显好转，疗程共6天，用针剂9支。
权利要求
1.一种戒毒制剂，其特征在于其组份为河豚毒素、酸性溶媒载体、功能调节剂和稳定剂，所说的河豚毒素为纯度＞99％的河豚毒素单体。
2.如权利要求1所述的一种戒毒制剂，其特征在于所说的酸性溶媒载体为醋酸-醋酸钠，或枸橼酸-枸橼酸钠，或枸橼酸-磷酸氢二钠。
3.如权利要求1所述的一种戒毒制剂，其特征在于所说的功能调节剂为三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸利多卡因中的至少1种。
4.如权利要求1所述的一种戒毒制剂，其特征在于所说的稳定剂为与河豚毒素共生的衍生物的至少1种。
5.如权利要求1所述的一种戒毒制剂，其特征在于河豚毒素单体的含量选用0.8～16μg/每个临床使用单位或ml。
6.如权利要求2所述的一种戒毒制剂，其特征在于醋酸-醋酸盐的含量为0.25～15mg/ml的醋酸和0.4～25mg/ml的醋酸钠；枸橼酸-枸橼酸钠的含量为0.01-0.65mg/ml的枸橼酸和0.015-0.90mg/ml的枸橼酸钠；枸橼酸-磷酸氢二钠的含量为0.1～3.0mg/ml的枸橼酸和0.3～6.0mg/ml的磷酸氢二钠。
7.如权利要求3所述的一种戒毒制剂，其特征在于功能调节剂三氯叔丁醇的含量选用0.1～5.0mg/ml，苯甲醇选用0.5～20mg/ml，盐酸利多卡因选用0.5～20mg/ml。
8.如权利要求4所述的一种戒毒制剂，其特征在于河豚毒素衍生物选用4，9-脱水河豚毒素；4，9-脱水-6-表河豚毒素；4，9-脱水-11-脱氧河豚毒素；4-表河豚毒素；6-表河豚毒素；11-脱氧河豚毒素；11-脱氧-4-表河豚毒素。
9.如权利要求4或8所述的一种戒毒制剂，其特征在于与河豚毒素共生的衍生物的含量为0.1～50μg/ml。
10.如权利要求1所述的一种戒毒制剂，其特征在于所说的制剂采用针剂，片剂，丸剂或胶囊，优选注射针剂，供肌肉注射或静脉注射。
11.如权利要求1所述的一种戒毒制剂的制备方法，其特征在于其步骤为1)、将河豚毒素单体直接溶入酸性溶媒载体，调节pH值为3～6；2)、溶入功能调节剂和稳定剂，经过滤后放置；3)、过滤除菌，灌装。
12.如权利要求10所述的一种戒毒制剂的制备方法，其特征在于在步骤2中，分别经过0.4μm和0.22μm的微孔滤膜真空过滤，并在室温中放置12～24小时。
13.如权利要求10所述的一种戒毒制剂的制备方法，其特征在于在步骤3中，所说的过滤为经0.05μm～0.20μm亚微米级微孔滤膜或荷电微孔滤膜过滤。
全文摘要
一种戒毒制剂及其制备方法，涉及一种含天然有机有效成分的医药配制品，尤其涉及以准确定量的河豚毒素单体作为主要有效成分并协同适宜的辅料载体、功能调节剂和以河豚毒素衍生物作为稳定剂组方的戒毒制剂及其制备方法和应用。河豚毒素为纯度＞99％的河豚毒素单体，酸性溶媒载体为醋酸－醋酸钠，或枸橼酸－枸橼酸钠，或枸橼酸－磷酸氢二钠，功能调节剂为三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸利多卡因中的至少1种。主要用于阻断冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品依赖性戒断综合症。为临床提供一种起效迅速、稳定高效、使用安全、对肌体刺激性小、控制毒瘾发作与消除戒断反应效果显著、在清醒状态下无痛苦戒毒、戒断脱瘾有效率达100％的戒毒制剂。
文档编号A61P25/00GK1736380SQ200410064338
公开日2006年2月22日 申请日期2004年8月20日 优先权日2004年8月20日
发明者易瑞灶, 许晨, 洪专, 张扬扬, 杨志文 申请人:厦门一元生物工程有限公司, 国家海洋局第三海洋研究所