一种含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂的制作方法

专利名称：一种含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及的柴胡鼻腔给药制剂，含有主药柴胡挥发油和增溶剂和/或增稠剂；所述的鼻腔给药制剂还可加入其它的醇类，如乙醇，甘油；或/和加入pH缓冲剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂及芳香剂中的一种或者几种。
本发明涉及的柴胡鼻腔给药制剂，主药柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g；优选为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022-0.011g，相当于生药柴胡5-25g。
所述的柴胡挥发油的提取方法可以根据中国药典2000版记载的采用挥发油测定器收集。也可以采用水蒸汽蒸馏4-5h，得到初蒸液，再经重蒸馏得到重蒸液，乙醚萃取。挥去乙醚后得到。或者采用超临界萃取得到。
本发明采用水蒸汽蒸馏提取工艺，根据中国药典2000版记载挥发油测定方法，测定挥发油含量。
本发明涉及的鼻腔给药制剂中，柴胡挥发油可提取于生药北柴胡(Bupleurumchinense DC.)、狭叶柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三岛柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxum Y.Li et S.L.Pan)、韭叶柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、泸西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetiide Boiss)、丽江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan etsheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan et Y.Li)、马尔康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小叶黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shan et Y.Li)、红柴胡(B.scorzonerifolium Willa.)、青海柴胡(B.qinghaiense Y.Li et Guo sp.nov.)和线叶柴胡(B.angustissimum Ditagawa)中的一种或几种的根或茎叶或全草。
本发明采用药剂学技术，通过增溶剂复配，减少了吐温80的用量，使之在增加溶解度的同时，不会引起鼻粘膜刺激性和鼻纤毛毒性。采用本发明的增溶剂的用量、组合及配比，能使每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于1-100g生药柴胡所含的挥发油。
本发明所涉及的增溶剂可以是聚山梨酯类(包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85)、聚乙二醇类(包括PEG400和PEG600)、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(商品名为TranscutolP)、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物(商品名为Labrasol)。
本发明涉及的聚山梨酯类增溶剂的含量不超过1.5％，不会引起鼻纤毛毒性。
本发明所述增溶剂的组合和配比如下 1、聚山梨酯类、丙二醇、TranscutolP和聚乙二醇类，其中聚山梨酯类是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；丙二醇用量为0-15％；TranscutolP用量为0-50％；聚乙二醇类是PEG400和PEG600中的一种或者两种，总用量为0-20％。上述四种增溶剂能够增溶柴胡挥发油至0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备澄明、均一的溶液剂。当上述四种增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂配方，能够增溶柴胡挥发油4.4％，即每1ml制剂能够溶解柴胡挥发油0.044g，相当于生药柴胡100g；并且不会引起鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。从而说明，所述增溶剂在上述范围内选择的组合、配比及用量，所制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。
2、TranscutolP和Labrasol，其中TranscutolP的含量为2.5-35％；Labrasol的含量为2.5-20％。上述二种增溶剂能够增溶柴胡挥发油至0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备澄明、均一的溶液剂。当上述二种增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂配方，能够增溶柴胡挥发油4.4％，即每1ml制剂能够溶解柴胡挥发油0.044g，相当于生药柴胡100g；并且显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。从而说明，所述增溶剂在上述范围内选择的组合、配比及用量，所制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。
3、在增溶剂的组合和配比2中，加入聚山梨酯类、聚乙二醇类和丙二醇增溶剂中的一种或几种，进一步增加柴胡挥发油的溶解度。其中，聚山梨酯类增溶剂是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；聚乙二醇类是PEG400和PEG600中的一种或者两种，总用量为0-20％；丙二醇为0-15％。将这三类增溶剂中的一种或几种按照这一用量范围加入以TranscutolP和Labrasol作为增溶剂的制剂中，仍能够得到鼻纤毛毒性较低的制剂。
将上述增溶剂的组合和配比所制备的含有柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其中可加入增稠剂制备溶液型凝胶剂。通常选用纤维素类衍生物，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等，此外，也可选用黄原胶、聚乙烯醇、卡波普、聚维酮、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄芪胶、脱乙酰壳多糖等。增稠剂的用量为药剂学所规定的常用量。
通过对制剂粘稠性的调节，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。其中，聚乙烯醇的分子量选择可以是从10000-200000，用量为0.1-5％；卡波普的选择可以是卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P、卡波普1342、卡波普1382，也可以是聚卡波菲，商品名为Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2，卡波普和聚卡波菲的用量为0.01-1.0％；羧甲基纤维素钠的用量为0.1-10％；羟丙基甲基纤维素的用量为0.1-10％；聚维酮的分子量选择可以是5000-70000，用量为0.5-25％；脱乙酰壳多糖的用量为0.1-10％。采用上述增稠剂的用量及配比，可以显著延长柴胡鼻腔给药制剂在鼻腔中的滞留时间，使得药效持续时间延长，达到持续降温的效果。
将上述增溶剂的组合和配比所制备的含有柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其中也可以加入其它的醇类，如乙醇，用量小于等于10％，优选用量为5％、甘油，用量小于等于20％，优选用量为5％等，以达到进一步增溶的目的。
本发明鼻腔给药制剂为澄明、均一的溶液剂或溶液型凝胶剂，可以滴入或喷雾的形式通过鼻腔给药。
本发明鼻腔给药制剂也可以含有辅助剂，如pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂及芳香剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量。
其中pH缓冲剂，如柠檬酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐，调节制剂的pH在4.0-8.5的鼻腔生理pH范围内，但也可以根据实际情况，使调节的pH超出该范围。
防腐剂的选择应在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。但必须要求所使用的防腐剂的种类和使用浓度不产生或仅产生较小的鼻纤毛刺激性。
本发明制剂中所加入的稳定剂可以是抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。其它有螯合剂，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸等。
本发明中润湿剂可以是山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油、植物油中的一种或多种。
本鼻腔给药制剂的促透剂有月桂醇硫酸钠，胆酸衍生物，牛磺酸、透明质酸，聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类，但必须要求所使用的促透剂的种类和使用浓度不产生或仅产生较小的鼻纤毛刺激性。
芳香剂可以是桂皮醛、香草醛、薄荷油(脑)、食用香精中的一种或多种。食用香精可以是橘子、菠萝、香蕉、杨梅、桃子、柠檬、香草香精等。



图1是大鼠鼻粘膜纤毛扫描电镜结果。
图2显示大鼠纤毛形态完整未见明显纤毛脱落。
图3显示大鼠纤毛形态完整未见明显纤毛脱落。

具体实施例方式 实施例1 以吐温80、丙二醇、TranscutolP和PEG400作为增溶剂，吐温80的可选择用量为0-1.5％，丙二醇为0-15％，TranscutolP为0-50％，PEG400为0-20％。表1所列出的处方说明，这四种增溶剂在上述范围内能够增溶柴胡挥发油至0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备澄明、均一的溶液剂或溶液型凝胶剂。
表1.柴胡挥发油鼻腔给药制剂处方 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 柴胡挥发油 1.1g 1.1g 4.4g 3.3g 2.2g 0.22g 0.044g 相当于生药 2500g 2500g 10000g 7500g 5000g 500g 100g 生药来源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 吐温80 1.5ml 1.0ml 1.5ml 1.5ml 1.0ml 0.5ml - 丙二醇 10ml 10ml 15ml 10ml 10ml 5ml 5ml TranscutolP 15ml 20ml 50ml 25ml 15ml 10ml 15ml PEG 400 - - 20ml 10ml 10ml - - 其它辅料 菠萝香 精1.0ml 卡波普 934P 0.01g 醋酸洗 必泰 0.1g 羧甲基 纤维素 钠0.1g 羧甲基纤 维素钠5g 抗坏血 酸0.5g 甘油 10g 焦亚硫 酸钠 0.1g 1mol/L NaOH调 pH至7.0 - - - 乙二胺四 乙酸二钠 0.01g - 苯甲醇 1.0ml - - - - - - 蒸馏水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 表1(续表) 处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 对比处方 柴胡挥发油 1.9g 0.054g 0.27g 1.35g 1.09g 1.25g 1.1g 相当于生药 2500g 100g 500g 2500g 2500g 2500g 2500g 生药来源 狭叶柴 胡全草 狭叶柴 胡根 狭叶柴 胡根 狭叶柴 胡根 多枝柴 胡根 三岛柴 胡根 北柴胡根 吐温80 1.0ml - 1.0ml 1.0ml 1.0ml 0.5ml 2.0ml 丙二醇 - - 15ml 10ml - 10ml 30ml TranscutolP 25ml 15ml - - 50ml 15ml - PEG400 10ml 5ml - 20ml - 15ml - 其它辅料 苯甲醇 1.0ml 乙醇 10ml 山梨醇 5g 卡波普 934PNF 0.1g 卡波普 934P1g -柠檬香精 0.2ml 焦亚硫酸 钠0.1g - - 1mol/L NaOH调 pH至7.0 1mol/L NaOH调 pH至7.0 - 苯甲醇 1.0ml 蒸馏水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 将上述处方1、3、6-10、13中的所有增溶剂和辅料溶解、搅拌，加入柴胡挥发油中，搅拌均匀，加蒸馏水至100ml，得浅黄至黄色澄明、均一的溶液。处方2、11、12的制备方法，将挥发油加入各种增溶剂中后搅拌、溶解，加入蒸馏水至适量；另取部分蒸馏水，加入卡波普934P，放置适当时间后搅拌溶解。将上述两种溶液混合均匀，用1mol/L NaOH调pH至7.0，加蒸馏水至100ml，制成澄明、均一、粘稠的溶液(溶液型凝胶剂)。处方4、5的制备方法与处方2类似，制成澄明、均一、粘稠的溶液。上述处方及制备工艺表明，制剂中的柴胡挥发油已经完全溶解，可用于滴鼻或鼻腔喷雾给药。
对于上述制剂，采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性(蒋新国，崔景斌，方晓玲等，药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法，药学学报1995，30(11)848)。通常认为试验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的70％以上，试验制剂的纤毛毒性较小，在临床可能接受的范围之内。由对比处方试验结果可知，该制剂给药30min后蟾蜍上颚粘膜纤毛平均持续运动时间是生理盐水对照组的71.8±7.0％，刚达到上述指标的下限。与之相比较，本发明实施例1的处方制剂，给药30min后蟾蜍上颚粘膜纤毛相对平均持续运动时间均在80％以上，存在显著性差异(p＜0.05)。结果证实本发明制剂能显著降低制剂的鼻纤毛毒性，临床用药安全性更有保障。表2是柴胡挥发油鼻腔给药溶液剂各处方对蟾蜍上颚粘膜纤毛运动实验结果的比较。
本发明还采用大鼠鼻纤毛模型考察了制剂的纤毛毒性(张奕，蒋新国，鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径，中国医药工业杂志，2001，32(7)323～327)。大鼠随机分成4组，①阴性对照组生理盐水；②阳性对照组1％去氧胆酸钠溶液；③制剂组本专利实施例1的处方；④对比处方。具体方法如下每天于大鼠的同一侧鼻孔滴加试验药液60μL，连续给药7天后，将大鼠处死，取下鼻粘膜，用生理盐水冲洗，经戊二醛固定后，再用磷酸盐缓冲液冲洗，脱水、干燥后离子溅射仪喷金，最后于扫描电镜观察大鼠鼻粘膜纤毛形态学的完整性。
扫描电镜结果表明，阴性对照组大鼠鼻纤毛完整、浓密、排列整齐(图1A)；阳性对照组纤毛基本上完全脱落，仅见极少数稀疏的纤毛(图1B)；制剂组纤毛形态完整未见明显纤毛脱落，与阴性对照组比较无显著性差异(处方3中的增溶剂和挥发油含量最高，其结果见图1C；处方1-2、4-13的结果与图1C相似，图略)；对照公开处方纤毛存在一定程度的损伤，有局部纤毛脱落(图1D)。大鼠鼻纤毛形态学考察结果表明，实施例1的处方较对比处方显著降低了鼻纤毛毒性。 表2.柴胡挥发油鼻腔给药制剂鼻纤毛毒性评价 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7蟾蜍上颚粘膜纤毛相对持续运动时间 85.5±3.6％ 88.4±6.4％ 80.2±1.3％ 82.3±2.4％ 85.7±4.1％ 89.4±5.7％93.0±5.1 ％大鼠鼻纤毛形态学观察 纤毛形态完整，未见明显纤毛脱落，与阴性对照组比较无显著性差异 处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 对比处方蟾蜍上颚粘膜纤毛相对持续运动时间 87.2±5.3％ 93.3±4.2％ 90.2±4.3％ 86.4±2.2％ 83.1±6.5％ 88.6±4.8％71.8±7.0 ％大鼠鼻纤毛形态学观察纤毛形态完整，未见明显纤毛脱落，与阴性对照组比较无显著性差异纤毛存在一定程度的损伤，有局部纤毛脱落 综上所述，离体蟾蜍上颚模型和大鼠鼻纤毛形态学评价结果显示，本发明实施例1处方在增加柴胡挥发油溶解度的同时，能够显著降低制剂的鼻粘膜刺激性和鼻纤毛毒性。处方3为上述四种增溶剂用量选择范围的上限，能够增溶柴胡挥发油4.4％，即每1ml制剂能够溶解柴胡挥发油0.044g，相当于生药柴胡100g，其对柴胡挥发油的增溶量显著高于公开专利的对照处方，同时，也显著降低了制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效的用药要求。上述结果说明，这四种增溶剂在上述范围内所选择配比及用量，制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。
上述处方制剂通过动物试验观察其降温效果。家兔皮下注射0.15ml/kg松节油建立发热模型后，按照发热体温平均随机分组，每组4只家兔，鼻腔给予上述制剂。给药后，每隔1h测量家兔肛温，连续测定5h，观察体温下降情况。阴性对照组采用家兔鼻腔给予处方3的配方但不含柴胡挥发油。结果表明，每个处方组家兔体温均显著下降，且两组体温下降的程度与对比处方组和柴胡注射液组相比较无显著性差异，但与阴性对照组相比较存在显著性差异。表3是柴胡挥发油鼻腔给药后家兔体温变化情况。
表3.柴胡挥发油制剂对家兔发热模型的退热效果比较(肛温℃) 鼻腔给药 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 柴胡挥发油 1.1g 1.1g 4.4g 3.3g 2.2g 0.22g 0.044g 相当于生药 2500g 2500g 10000g 7500g 5000g 500g 100g 给药体积 0.2ml 0.2ml 0.05ml 0.07ml 0.1ml 0.6ml 1.0ml 给药次数 2次 2次 1次 1次 1次 6次(2次 /5min) 10次(2次 /5min) 给药后5h内 体温下降 0.8±0.2 0.9±0.3 0.8±0.4 0.7±0.4 0.8±0.3 0.7±0.2 0.6±0.3 表3(肛温℃，续表) 鼻腔给药 处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 对比处方 柴胡挥发油 1.9g 0.054g 0.27g 1.35g 1.09g 1.25g 1.1g 相当于生药 2500g 100g 500g 2500g 2500g 2500g 2500g 给药体积 0.2ml 1.0ml 0.6ml 0.2ml 0.2ml 0.2ml 0.2ml 给药次数 2次 10次(2次 /5min) 6次(2次 /5min) 2次 2次 2次 2次 给药后5h内 体温下降 0.9±0.3 0.7±0.4 0.7±0.3 0.8±0.2 0.8±0.3 0.7±0.2 0.8±0.3 表3(肛温℃，续表) 处方3但不含柴胡挥发油柴胡注射液 柴胡挥发油相当于生药 -2.5g/ml给药途径鼻腔给药肌肉注射给药体积0.2ml2.0ml给药次数2次1次给药后5h内体温下降0±0.20.7±0.2 上述结果证实，按照本发明实施例1所公开的，以吐温80、丙二醇、TranscutolP和PEG400作为增溶剂，吐温80的可选择用量为0-1.5％，丙二醇为0-15％，TranscutolP为0-50％，PEG400为0-20％，在上述范围内所制备的每1ml含柴胡挥发油0.00044-0.044g制剂，相当于生药柴胡1-100g，能够产生显著降温的治疗效果，与目前临床使用的柴胡肌内注射剂效果相仿。
处方1、3、6-10、13的制剂持续降温时间为5h左右，处方2、4的制剂持续降温时间在6h左右，处方11的制剂持续降温时间在7h左右，处方5、12的制剂持续降温时间在8h左右。说明制剂中的增稠剂能够显著延长柴胡鼻腔给药制剂在鼻腔中的滞留时间，使得降温持续时间延长；并且，作用时间随增稠剂用量的增加而延长。
实施例2 采用吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85的一种或几种，总用量为0-1.5％；采用PEG400和PEG600中的一种或两种，总用量为0-20％；丙二醇的用量为0-15％；TranscutolP的用量为0-50％。这四种增溶剂在上述范围内能够增溶柴胡挥发油至0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备澄明、均一的溶液剂。当上述四种增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂处方(见表4处方14-21)，能够增溶柴胡挥发油4.4％，即每1ml制剂能够溶解柴胡挥发油0.044g，相当于生药柴胡100g。 表4.柴胡挥发油鼻腔给药制剂典型处方 处方14 处方15 处方16 处方17 处方18 处方19 处方20 处方21柴胡挥发油 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g相当于生药 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g 10000g生药来源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根吐温20 1.0ml - - - 1.5ml - - -吐温40 - 1.5ml - - - 1.5ml - -吐温60 - - 1.5ml - - - 1.5ml -吐温85 0.5ml - - 1.5ml - - - 1.5ml丙二醇 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15ml 15mlTranscutolP 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50mlPEG400 10ml 20ml 20ml 20ml - - - -PEG600 10ml - - - 20ml 20ml 20ml 20ml蒸馏水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 按照实施例1中所述的方法，对处方14-21进行离体蟾蜍上颚模型和大鼠鼻纤毛形态学评价，表5是柴胡挥发油鼻腔给药制剂鼻纤毛毒性评价结果。图2显示，处方17的大鼠纤毛形态完整未见明显纤毛脱落，与实施例1中阴性对照组比较无显著性差异；处方14-16、18-21的结果与图2相似，图略。结果显示，当上述四种增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂处方，在增加柴胡挥发油溶解度的同时，显著降低了制剂的鼻纤毛毒性。从而说明，这四种增溶剂在上述范围内所制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。表5.柴胡挥发油鼻腔给药制剂鼻纤毛毒性评价 处方14 处方15 处方16 处方17 处方18 处方19 处方20处方21蟾蜍上颚粘膜纤毛相对持续运动时间 80.5±2.6％ 81.4±5.4％ 82.2±2.3％ 83.3±1.4％ 80.7±3.1％ 81.4±4.7％ 93.0±4.1％85.1±2.6 ％大鼠鼻纤毛形态学观察纤毛形态完整，未见明显纤毛脱落，与实施例1中阴性对照组比较无显著性差异 实施例3 以TranscutolP和Labrasol作为增溶剂时，TranscutolP可选择的含量为2.5-35％，Labrasol为2.5-20％。这两种增溶剂在上述范围内能够增溶柴胡挥发油至0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g，制备澄明、均一的溶液剂。当上述两种增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂处方，能够增溶柴胡挥发油4.4％，即每1ml制剂能够溶解柴胡挥发油0.044g，相当于生药柴胡100g。制剂中也可以同时加入聚山梨酯类(包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85)、聚乙二醇类(包括PEG400和PEG600)和丙二醇增溶剂中的一种或几种以进一步提高柴胡挥发油在制剂中的溶解度。其中，聚山梨酯类增溶剂的总用量为0-1.5％；聚乙二醇类的总用量0-20％；丙二醇为0-15％。将这三类增溶剂中的一种或几种按照这一用量范围加入以TranscutolP和Labrasol作为增溶剂的制剂中，处方见表6。表6.柴胡挥发油鼻腔给药制剂典型处方 处方22 处方23 处方24 处方25 处方26 处方27柴胡挥发油 4.4g 0.044g 4.4g 4.4g 4.4g 4.4g相当于生药 10000g 100g 10000g 10000g 10000g 10000g生药来源 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根 北柴胡根TranscutolP 35ml 2.5ml 35ml 35ml 35ml 35mlLabrasol 20ml 2.5ml 20ml 20ml 20ml 20ml吐温80 - - 1.5ml - - 0.5ml吐温85 - - - - - 0.5ml丙二醇 - - - 15ml - 10mlPEG400 - - - - 10ml -PEG600 - - - - 10ml -蒸馏水 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 加至 100ml 按照实施例1中所述的方法，对处方22-27进行离体蟾蜍上颚模型和大鼠鼻纤毛形态学评价，结果见表7。图3显示，处方27的大鼠纤毛形态完整未见明显纤毛脱落，与实施例1中阴性对照组比较无显著性差异；处方22-26的结果与图3相似，图略。结果显示，当上述增溶剂均按照用量选择范围的上限，所制备的溶液剂处方，在增加柴胡挥发油溶解度的同时，显著降低了制剂的鼻纤毛毒性。从而说明，上述增溶剂在上述范围内制备的柴胡鼻腔给药制剂能够显著降低制剂的鼻纤毛毒性，能够满足临床安全、有效用药要求。 表7.柴胡挥发油鼻腔给药制剂鼻纤毛毒性评价 处方22 处方23 处方24 处方25 处方26 处方27 蟾蜍上颚粘膜 纤毛相对持续 运动时间 80.2±5.3 ％ 90.3±3.2 ％ 81.2±4.1 ％ 81.4±2.3 ％ 81.1±2.5 ％ 80.6±2.8 ％ 大鼠鼻纤毛形 态学观察纤毛形态完整，未见明显纤毛脱落，与实施例1中阴性对照组比较无显著性差异 本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1、一种含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是含有主药柴胡挥发油和增溶剂和/或增稠剂，其中，柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g；增溶剂是聚山梨酯类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85、聚乙二醇类包括PEG400和PEG600、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物中的一种或几种，所述的鼻腔给药制剂还可加入其它的醇类，如乙醇，其用量小于等于10％；甘油，其用量小于等于20％；或/和加入pH缓冲剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂及芳香剂中的一种或几种。
2、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的制剂其中柴胡挥发油含量为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022-0.011g，相当于生药柴胡5-25g。
3、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的制剂其中柴胡挥发油提取于生药柴胡中的北柴胡、狭叶柴胡、三岛柴胡、多枝柴胡、韭叶柴胡、泸西柴胡、空心柴胡、丽江柴胡、窄竹叶柴胡、小柴胡、柴首柴胡、汶川柴胡、马尔康柴胡、大苞柴胡、竹叶柴胡、黑柴胡、小叶黑柴胡、红柴胡、青海柴胡和线叶柴胡的一种或几种的根或茎叶或全草。
4、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的制剂其中增溶剂的组合配比是聚山梨酯类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇类，其中聚山梨酯类是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；丙二醇用量为0-15％；二乙二醇单乙基醚用量为0-50％；聚乙二醇类是PEG400和PEG600中的一种或者两种，总用量为0-20％。
5、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的制剂其中增溶剂其组合和配比是二乙二醇单乙基醚和甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物，其中二乙二醇单乙基醚的用量为2.5-35％；聚乙二醇脂肪酸酯的混合物的用量为2.5-20％。
6、按权利要求5所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的增溶剂中加入聚山梨酯类、聚乙二醇类和丙二醇增溶剂中的一种或几种，其中，聚山梨酯类增溶剂是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或者几种，总用量为0-1.5％；聚乙二醇类是PEG400和PEG600中的一种或者两种，总用量为0-20％；丙二醇用量为0-15％。
7、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的增稠剂是纤维素类衍生物，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，或选用黄原胶、聚乙烯醇、卡波普、聚维酮、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄芪胶、脱乙酰壳多糖。
8、按权利要求7所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其中所述的增稠剂聚乙烯醇的分子量选择可以是10000-200000，用量为0.1-5％；卡波普的选择可以是卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P、卡波普1342、卡波普1382，用量为0.01-1.0％；聚卡波菲的用量为0.01-1.0％；羧甲基纤维素钠的用量为0.1-10％；羟丙基甲基纤维素的用量为0.1-10％；聚维酮的分子量选择可以是5000-70000，用量为0.5-25％；脱乙酰壳多糖的用量为0.1-10％。
9、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的制剂其中乙醇用量为5％，甘油用量为5％。
10、按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂，其特征是所述的鼻腔给药制剂为溶液剂或溶液型凝胶剂，可以滴入或喷雾形式通过鼻腔给药。
全文摘要
本发明属中药制剂领域，涉及一种含有柴胡挥发油的鼻腔给药制剂。本发明采用药剂学合适的辅料、按适当的配比，能显著增加柴胡挥发油在水性介质中的溶解度，但又不产生鼻粘膜刺激性和鼻纤毛毒性。本发明制备的柴胡挥发油鼻腔给药制剂，具有显著增加柴胡挥发油溶解度和显著降低制剂鼻纤毛刺激性的特点。
文档编号A61P29/00GK1615996SQ20041006631
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月13日 优先权日2004年9月13日
发明者蒋新国, 陆伟, 谢月玲, 李明虎, 徐广庆, 左庆友 申请人:复旦大学, 南阳利欣药业有限公司