专利名称：治疗青光眼用并用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优秀的降低眼压作用的青光眼预防剂或治疗剂。
背景技术：
现在，作为青光眼的治疗药，主要使用β-阻断剂(马来酸噻吗洛尔，卡替洛尔等)，前列腺素型化合物(异丙基乌诺前列酮和拉坦前列素)和碳酸脱水酶抑制剂(盐酸多佐胺)，另外，α1阻断剂(盐酸布那唑嗪)、αβ阻断剂(尼普地洛)正处于临床试验阶段或申请批准阶段。
关于血管紧张素II拮抗剂，有报道其作为青光眼治疗剂是有用的(例如，EP 795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等)。在血管紧张素II拮抗剂中，只有CGP-48933进行了临床试验，有报告显示它对青光眼的效果不充分(Eur-J-Ophthalmol.1997 1月-3月；7(1)；35-9)，之后没有进行其开发。
发明内容
本发明者对与具有更优秀的降低眼压作用的青光眼预防剂或治疗剂的制备和药理作用进行了深刻的研究，结果发现通过血管紧张素II拮抗剂和至少一个选自肾上腺素受体阻断剂，前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物并用，可增强降低眼压的作用，并完成了本发明。
本发明涉及(1)青光眼的预防剂或治疗剂，其含有血管紧张素II拮抗剂和至少一个选自肾上腺素受体阻断剂，前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物作为有效成分，同时、分别或依次使用这些有效成分；在上述中，特别优选(2)青光眼的预防剂或治疗剂，其中血管紧张素II拮抗剂是具有下述通式(I)的化合物或其药理上允许的盐、酯或其他衍生物 (3)在(2)中的青光眼的预防剂或治疗剂，R1是具有(Ia)、(Ib)或(Ic)的基团；(4)在(2)中的青光眼的预防剂或治疗剂，R1是具有(Ia)的基团；(5)青光眼的预防剂或治疗剂，其中肾上腺素受体阻断剂是布那唑嗪、噻吗洛尔、尼普地洛或其药理上允许的盐或酯；(6)青光眼的预防剂或治疗剂，其中肾上腺素受体阻断剂是盐酸布那唑嗪、马来酸噻吗洛尔、或尼普地洛；(7)青光眼的预防剂或治疗剂，其含有血管紧张素II拮抗剂和至少一个选自前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物作为有效成分，同时、分别或依次使用这些有效成分；(8)青光眼的预防剂或治疗剂，其中前列腺素类是异丙基乌诺前列酮或拉坦前列素或其药理上允许的盐；(9)青光眼的预防剂或治疗剂，其中前列腺素类是异丙基乌诺前列酮或拉坦前列素；(10)青光眼的预防剂或治疗剂，其中碳酸脱水酶抑制剂是多佐胺或其药理上允许的盐；(11)青光眼的预防剂或治疗剂，其中碳酸脱水酶抑制剂是盐酸多佐胺；和(12)(1)至(11)任一中记载的青光眼的预防剂或治疗剂，它是适用于对眼局部给药的形式。
另外，本发明还涉及(13)青光眼的预防方法或治疗方法，包括使用(1)至(11)任一中记载的青光眼的预防剂或治疗剂给药。
在本发明中，“血管紧张素II拮抗剂”是指，在血管紧张素II受体中与血管紧张素II拮抗，减弱血管紧张素II作用的化合物。优选在1μM的的浓度，抑制血管紧张素II功能50％以上的化合物，更优选选择性血管紧张素II拮抗剂。作为特别优选的“血管紧张素II拮抗剂”，可列举具有下述通式(I)的化合物或其药理上允许的盐、酯或其他衍生物 [式中，R1表示具有下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基团]。
在具有上述通式(I)的化合物中，优选R1是具有(Ia)、(Ib)或(Ic)基团的化合物，特别优选，优选R1是具有(Ia)基团的化合物。
“肾上腺素受体阻断剂”是指α阻断剂、β阻断剂或αβ阻断剂。α阻断剂优选α1阻断剂，特别优选布那唑嗪或其药理上允许的盐，最优选盐酸布那唑嗪。β阻断剂特别优选噻吗洛尔或其药理上允许的盐或酯，最优选马来酸噻吗洛尔。αβ阻断剂特别优选尼普地洛或其药理上允许的盐或酯，最优选尼普地洛。
“前列腺素类”是指像前列腺素F2α那样的天然存在的前列腺素；或异丙基乌诺前列酮和拉坦前列素等前列腺素衍生物；或其药理上允许的盐，特别优选异丙基乌诺前列酮或拉坦前列素，或其药理上允许的盐，最优选异丙基乌诺前列酮或拉坦前列素。
“碳酸脱水酶抑制剂”特别优选多佐胺，或其药理上允许的盐，最优选盐酸多佐胺。
由于在上述“血管紧张素II拮抗剂”、“肾上腺素受体阻断剂”、“前列腺素类”和/或“碳酸脱水酶抑制剂”中具有羧基等酸性基团，或氨基、亚氨基等碱性基团时可形成盐，“药理上允许的盐”是指这样的盐。
作为与酸性基团形成的盐，优选钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铁盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯盐、亚乙基二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐，N，N’-二苄基亚乙基二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等胺盐；和甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
另一方面，作为与碱性基团形成的盐，优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；和甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐等氨基酸盐。
另外，上述“药理上允许的盐”，通过在大气中放置，或通过重结晶，有时会吸收水分，带有吸附水，形成水合物，这样的水合物也包括在本发明中。
“酯或其它衍生物”是指上述“血管紧张素II拮抗剂”具有的官能基(例如，羟基、羧基、氨基等)按照常规方法通过被保护基修饰得到的化合物，且在生物体内给药可转化为“血管紧张素II拮抗剂”的衍生物。其是否为这样的衍生物，可通过将该化合物对大鼠或小鼠等试验动物滴眼、静脉给药或口服给药，之后调查动物的体液，通过确认被检出化合物的血管紧张素II拮抗作用，可判定。
“酯”可列举“与羟基形成的酯”和“与羧基形成的酯”，各种酯残基，是各种酯残基是“一般的保护基”或“通过生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”的酯。
“一般保护基”是指通过氢解、水解、电解、光解等化学方法可除去的保护基。
作为“与羟基形成的酯基”中的该“一般保护基”，优选可列举，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基等烷酰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代烷基羰基，甲氧乙酰基等低级烷氧烷基羰基，丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”(优选碳原子数1～6的低级脂肪族酰基。)；苯甲酰基、α-萘酰基、β-萘酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰等低级烷基化芳基羰基，4-甲氧苯甲酰基等低级烷氧化芳基羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基等低级烷氧羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳香族酰基”；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基等低级烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基等被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等“烷氧羰基”；四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢噻喃基”；四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻喃基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1～2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、异丙氧甲基、丁氧甲基、叔丁氧甲基等低级烷氧甲基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧化低级烷氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基、双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基、1-(异丙氧)乙基等低级烷氧化乙基，2，2，2-三氯乙基等卤化乙基等“取代的乙基”；苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1～3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧苄基、4-甲氧苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基等芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代的1～3芳基取代的低级烷基等“芳烷基”；乙烯基氧羰基、烯丙氧羰基等“链烯基氧羰基”；苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、3，4-二甲氧苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基等芳环可被1～2个低级烷氧基或硝基取代的“芳烷氧羰基”。
作为“与羧基形成的酯”中的该“一般保护基”，优选可列举，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等低级烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等低级链烯基；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等低级炔基；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等卤代低级烷基；2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基等羟基“低级烷基”乙酰基甲基等“低级脂肪族酰基”-“低级烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“通过生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”是指，在人体内通过水解等生物学方法被除去，生成游离酸或其盐的保护基，是否是这样的衍生物，可通过对大鼠或小鼠等试验动物静脉注射等给药，之后调查动物的体液，通过确认被检出化合物的血管紧张素II拮抗作用，可判定。
作为“与羟基形成的酯”中的该“通过在生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”，优选可列举，甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、二甲基氨基乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、戊酰氧甲基、异戊酰氧甲基、己酰氧甲基、1-甲酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、1-新戊酰氧乙基、1-戊酰氧乙基、1-异戊酰氧乙基、1-己酰氧乙基、1-甲酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-丙酰氧丙基、1-丁酰氧丙基、1-新戊酰氧丙基、1-戊酰氧丙基、1-异戊酰氧丙基、1-己酰氧丙基、1-乙酰氧丁基、1-丙酰氧丁基、1-丁酰氧丁基、1-新戊酰氧丁基、1-乙酰氧戊基、1-丙酰氧戊基、1-丁酰氧戊基、1-新戊酰氧戊基、1-新戊酰氧己基等1-(“低级脂肪酰基”氧)“低级烷基”，环戊基羰基氧甲基、环己基羰基氧甲基、1-环戊基羰基氧乙基、1-环己基羰基氧乙基、1-环戊基羰基氧丙基、1-环己基羰基氧丙基、1-环戊基羰基氧丁基、1-环己基羰基氧丁基等1-(“环烷基”羰基氧)“低级烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族酰基”氧)“低级烷基”等1-(酰氧基)“低级烷基”；甲氧羰基氧甲基、乙氧羰基氧甲基、丙氧羰基氧甲基、异丙氧羰基氧甲基、丁氧羰基氧甲基、异丁氧羰基氧甲基、戊氧羰基氧甲基、己氧羰基氧甲基、环己氧羰基氧甲基、环己氧羰基氧(环己基)甲基、1-(甲氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)乙基、1-(丙氧羰基氧)乙基、1-(异丙氧羰基氧)乙基、1-(丁氧羰基氧)乙基、1-(异丁氧羰基氧)乙基、1-(叔丁氧羰基氧)乙基、1-(戊氧羰基氧)乙基、1-(己氧羰基氧)乙基、1-(环戊氧羰基氧)乙基、1-(环戊氧羰基氧)丙基、1-(环己氧羰基氧)丙基、1-(环戊氧羰基氧)丁基、1-(环己氧羰基氧)丁基、1-(环己氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)丙基、1-(甲氧羰基氧)丙基、1-(乙氧羰基氧)丙基、1-(丙氧羰基氧)丙基、1-(异丙氧羰基氧)丙基、1-(丁氧羰基氧)丙基、1-(异丁氧羰基氧)丙基、1-(戊氧羰基氧)丙基、1-(己氧羰基氧)丙基、1-(甲氧羰基氧)丁基、1-(乙氧羰基氧)丁基、1-(丙氧羰基氧)丁基、1-(异丙氧羰基氧)丁基、1-(丁氧羰氧基氧)丁基、1-(异丁氧羰基氧)丁基、1-(甲氧羰基氧)戊基、1-(乙氧羰基氧)戊基、1-(甲氧羰基氧)己基、1-(乙氧羰基氧)己基等(低级烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环(ジォキソレン)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基、[5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基等氧代二氧杂戊环基甲基；等的“羰基氧烷基”；肽基、二甲基肽基、二甲氧肽基等“肽基”；前述“低级脂肪族酰基”；前述“芳香族酰基”；“琥珀酸的半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸等酯形成残基”；氨基甲酰基；被1～2个低级烷基取代的氨基甲酰基；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(酰氧)烷基氧羰基”，其中优选“羰基氧烷基”。
另一方面，作为“与羧基形成的酯”中的该“通过在生物体内水解等生物学方法可除去的保护基”，优选可列举，甲氧乙基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-(异丙氧)乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、1，1-二甲基-1-甲氧乙基、乙氧甲基、正丙氧甲基、异丙氧甲基、正丁氧甲基、叔丁氧甲基等低级烷氧低级烷基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧基化低级烷氧低级烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低级烷基”，2，2，2-三氯乙氧甲基、双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧低级烷基等“烷氧低级烷基”；甲氧羰基甲基等““低级烷氧”羰基“低级烷基””；氰基甲基、2-氰基乙基等“氰基“低级烷基””；甲基硫甲基、乙基硫甲基等“低级烷基”硫甲基；苯基硫甲基、萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基等“可被卤素取代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基””；2-苯磺酰乙基、2-甲苯磺酰基乙基等““芳基”磺酰基“低级烷基””；前述“1-(酰基氧)“低级烷基””；前述“肽基”；苯基、茚满基等芳基；前述“低级烷基”；羧甲基等“羧基烷基”；和苯基丙氨酸等“氨基酸的形成酰胺的残基”。
由于本发明化合物(I)具有氨基和/或羧基时，可形成上述“酯”和下述“药理上允许的盐”以外的衍生物，“其他衍生物”是指该衍生物。作为这样的衍生物，可列举例如酰胺衍生物。
发明的实施方案在本发明的青光眼预防剂和治疗剂中，可采用例如，EP 795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等中公开的血管紧张素II拮抗剂，这些化合物可用公知的方法容易地制备。
作为“肾上腺素受体阻断剂”，可采用例如，GB 1253710、GB 1398455、EP 42299等中公开的化合物，这些化合物可用公知的方法容易地制备。
作为“前列腺素类”，可采用例如，EP 289349、WO 90/2553中公开的化合物，这些化合物可用公知的方法容易地制备。
作为“碳酸脱水酶抑制剂”，可采用例如，EP 296879中公开的化合物，这些化合物可用公知的方法容易地制备。
在本发明的青光眼预防剂和治疗剂中，血管紧张素II拮抗剂和，至少一种选自肾上腺素受体阻断剂、前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物同时使用的药物组合物，可将作为有效成分的化合物(即，血管紧张素II拮抗剂和，至少一个选自肾上腺素受体阻断剂、前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物)按照常规方法，优选制备成水性滴眼剂、水性悬浮滴眼剂、非水性滴眼剂和非水性悬浮滴眼剂等滴眼剂，凝胶，眼药膏等适于眼部局部给药的形态。在制备这样的制剂时，可使用药理上允许的载体，作为可使用的载体，只要是通常用于眼用制剂的制备中使用的都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，惰性稀释剂、防腐剂、等渗化剂、缓冲剂、稳定剂、PH调节剂、增稠剂、表面活性剂、软膏基剂等。
作为惰性稀释剂，可列举例如，水、林格氏溶液，等渗盐水等水性溶剂，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、大豆油、液体石蜡、丙二醇、β-辛基十二烷醇等油性溶剂等。
作为防腐剂，可列举例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、氯己定、苄索氯铵、苄基醇、山梨酸及其盐、硫汞撒、氯丁醇等。优选使用对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、苄索氯铵。
作为等渗化剂，可列举例如，氯化钠、甘露糖醇、山梨醇、甘油等。
作为缓冲剂，可列举例如，硼酸、硼酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。
作为稳定剂，可列举例如，乙二胺四乙酸等。
作为PH调节剂，可列举例如，盐酸、乙酸、氢氧化钠。
作为软膏基剂，可列举例如，凡士林、聚乙烯的复合软膏基质、液体石蜡等。
作为增稠剂，可列举例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、羟乙基纤维素、藻酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮。
作为表面活性剂，可列举例如，聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油，聚山梨醇酯。
制备凝胶剂时，可使用例如，羧乙烯基聚合物、甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯马来酸酐聚合物等。
上述药物组合物，可含有作为有效成分的各化合物的下限值为0.001％(优选0.01％)，上限值为10％(优选5％)的浓度。
上述药物组合物的给药量，可根据病状等变化，例如，作为滴眼剂使用时，1次1至数滴，优选1或2滴(1滴的量约50μL)，可每天给药1至6次左右。
另外，上述药物组合物也可制成例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂等适合口服给药的形式，或制成注射剂或栓剂等非口服给药的形式。这些制剂可使用赋形剂(可列举例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁霉多糖等有机赋形剂；和轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂。)、润滑剂(可列举例如，硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石、胶体二氧化硅、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；和上述淀粉衍生物)、粘合剂(可列举例如，聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、和与前述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(可列举例如，与前述赋形剂同样的化合物、和交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学修饰的淀粉·纤维素类)稳定剂(羟苯甲酯、羟苯丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄基醇、苯基乙基醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；和山梨酸。)、矫味矫臭剂(可列举例如，通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等。)、稀释基等添加剂，用公知的方法制备。
其使用量根据年龄、给药方法等变化，例如，口服给药时，每次，作为下限为0.01mg/kg体重(优选0.1mg/kg体重)，作为上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)；静脉给药时，每次，作为下限为0.01mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)，作为上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)，优选根据症状，各有效成分每天1至数次给药。
另一方面，在本发明的青光眼预防剂和治疗剂中，血管紧张素II拮抗剂和，至少一个选自肾上腺受体阻断剂、前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物分别或依次使用的药物组合物，可通过将作为有效成分的各化合物(即，血管紧张素II拮抗剂和，至少一个选自肾上腺受体阻断剂、前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物)分别制剂化制备，其制剂化可按照上述方法实施。此时，可以是同一形状，也可以是不同形状，特别优选各制剂是适用于眼部局部给药的形态。
具体实施例方式
下面列举实施例对本发明进行更具体地详述，但本发明并不限于此。
[实施例1]使用体重2～3kg的新西兰白种兔子，按照栗原等的方法(眼药理、第62～64页、第4卷，1990年)制作眼压升高模型，检测被验化合物的降低眼压作用。
即，将兔子用乌拉坦全身麻醉，用眼压计(Alcon ApplanationPneumatonographyァルコン社制)测定眼压。然后，用局部麻醉剂对兔子的眼部滴眼后，通过30gauge的注射针，向玻璃体内注入0.1ml的5％氯化钠水。注入30分钟后，确认眼压上升后，用被验药物50μl滴眼。之后，以30分钟的间隔测定眼压2小时(单独给药试验)。
在并用给药试验中，同样确认眼压上升后，用第1个被验药物50μl滴眼，5分钟后用等量的第二个被验药物滴眼，之后，以30分钟的间隔测定眼压2小时。
另外，将下述化合物A溶于适量的氢氧化钠水溶液中，将其作为被验药物。对于下述化合物B至E，使用市售的滴眼剂作为被验药物。
化合物A 化合物B马来酸噻吗洛尔化合物C异丙基乌诺前列酮化合物D拉坦前列素化合物E盐酸多佐胺通过作为血管紧张素II拮抗剂的化合物A，与化合物B、C、D、E中任一个化合物并用给药，可观察到降低眼压作用。
降低眼压作用(2)使用眼压计(Alcon Applanation Pneumatonographyァルコン社制)测定体重2～3kg的新西兰白种兔子(无麻醉)的眼压后，滴眼被验药50μl。之后，以1小时的间隔测定眼压4小时(单独给药试验)。
在并用给药试验中，同样确认滴眼前的眼压后，用第1个被验药物50μl滴眼，5分钟后用等量的第二个被验药物滴眼，之后，以1小时的间隔测定眼压4小时。
另外，在本实施例中也使用与实施例1中所述相同的被验药物。
通过作为血管紧张素II拮抗剂的化合物A，与化合物B、C、D、E中任一个化合物并用给药，可观察到降低眼压作用。
降低眼压试验(3)与实施例2同样测定眼压后，用被验药物150μl滴眼，5分钟后用等量的被验药物2滴眼，从此时开始4小时后测定眼压，用下述计算式求出眼压的变化率。
眼压变化率(％)＝[(滴眼后眼压-滴眼前的眼压)/滴眼前的眼压]×100另外，在实施例中也使用与实施例1中所述相同的被验药物。结果如下述表1和表2所示。
表1.化合物A化合物C的并用
表8具有多字符词的词列表图9是一个流程图，表示为对该词列表添加单字符词该功能程序优选执行的各步骤。在步骤901-906，该功能程序从第一个字符到最后一个字符循环通过句中的每个字符。在步骤902，该功能程序根据词法知识库中的条目确定该字符是否包括单字符词，若不是该功能程序在不向词列表添加字符下于步骤906继续。若该字符包括单字符词，则该功能程序在步骤903继续，反之该继续在不对词列表添加该字符下在步骤906中继续。在步骤903，若该字符包含在一个不包含其它词的词中，即，已在该词列表中的其“不计部分”属性已设置的一个词中，该功能程序在步骤904中继续，反之该程序在步骤905中继续以把该字符添加到该词列表中。在步骤904中，若该字符包含在词列表中一个和该词列表中的另一个词重叠的词中，则该功能程序在不对该词列表添加该字符下在步骤906中继续，反之该程序在步骤905中继续。在步骤906中，若句中还有待处理的词，则该功能程序在步骤901中继续以处理句中的下一个字符，反之终止这些步骤。
下面的表9示出，在执行图9中示出的步骤中，该功能程序向该词列表添加单字符词54-61。
<p>[制剂例][制剂例1]含有化合物A和马来酸噻吗洛尔的滴眼剂化合物A 0.001g马来酸噻吗洛尔 0.001g磷酸二钠 0.716g磷酸一钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g灭菌纯净水 适量氢氧化钠 适量总量 100ml[制剂例2]化合物A的滴眼剂与异丙基乌诺前列酮滴眼剂的组合化合物A 0.002g磷酸二钠 0.716g磷酸一钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g灭菌纯净水 适量氢氧化钠 适量总量 100ml异丙基乌诺前列酮 0.002g磷酸二钠 0.716g磷酸一钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g灭菌纯净水 适量氢氧化钠 适量总量 100ml[制剂例3]化合物A的滴眼剂与拉坦前列素滴眼剂的组合化合物A 0.002g磷酸二钠 0.716g磷酸一钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g灭菌纯净水 适量氢氧化钠 适量总量 100ml拉坦前列素 0.002g磷酸二钠 0.716g磷酸一钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g灭菌纯净水 适量氢氧化钠 适量总量 100ml[产业上的可利用性]通过将血管紧张素II拮抗剂与至少一个选自肾上腺素受体拮抗剂、前列腺素类和碳酸脱水酶抑制剂的化合物并用，可得到优秀的降低眼压作用。即，本发明的药物组合物，作为青光眼的预防剂或治疗剂是有用的。
权利要求
1.青光眼的预防剂或治疗剂，其含有血管紧张素II拮抗剂和多佐胺或其药理上允许的盐作为有效成分，同时、分别或依次使用这些有效成分，其中所述血管紧张素II拮抗剂是具有下述通式(I)的化合物或其药理上允许的盐、酯或其他衍生物 式中，R1表示具有下述结构式(Ia)，(Ib)或(Ic)的基团
2.权利要求1的青光眼的预防剂或治疗剂，其中R1表示具有结构式(Ia)的基团。
3.权利要求1或2的青光眼的预防剂或治疗剂，其中所述多佐胺药理上允许的盐是盐酸多佐胺。
4.权利要求1到3中任一项的青光眼的预防剂或治疗剂，它是适用于对眼局部给药的形式。
5.血管紧张素II拮抗剂与多佐胺或其药理上允许的盐同时、分别或依次使用在制备预防或治疗青光眼的药物中的用途，其中所述血管紧张素II拮抗剂是具有下述通式(I)的化合物或其药理上允许的盐、酯或其他衍生物 式中，R1表示具有下述结构式(Ia)的基团
6.权利要求5的用途，其中R1表示具有结构式(Ia)的基团。
7.权利要求5或6的用途，其中所述多佐胺药理上允许的盐是盐酸多佐胺。
8.权利要求5到7中任一项的用途，其中所述药物是适用于对眼局部给药的形式。
全文摘要
本发明提供了青光眼的预防剂或治疗剂，其含有血管紧张素II拮抗剂和多佐胺或其药理上允许的盐作为有效成分，同时、分别或依次使用这些有效成分，其中所述血管紧张素II拮抗剂是具有下述通式(I)的化合物或其药理上允许的盐、酯或其他衍生物，其中R
文档编号A61K31/382GK1615880SQ20041007873
公开日2005年5月18日 申请日期2000年12月1日 优先权日1999年12月1日
发明者横山富久 申请人:三共株式会社