专利名称：丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用药物及制备方法，特别是治疗心脑血管疾病的冻干粉针剂及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
丹参是一种在临床上广泛使用的活血化瘀的药物，它具有增加冠状动脉血流量、降血脂、抑制血栓形成或抗血栓、改善微循环的作用。川芎嗪是一种典型的钙离子通道阻断剂，具有抑制自由基的产生、提高内源性SOD活性、清除氧自由基、改善血液流变学、抑制血小板聚集、抑制纤维化等药理特点，并有扩张血管、增加冠脉血流量、改善微循环及增加脑血流量的作用。丹参、川芎嗪均为活血化瘀药，在临床上联合应用具有协同效果，用于治疗缺血性脑病、冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病，获得满意疗效。目前已有丹参川芎嗪注射液、丹参川芎嗪葡萄糖注射液，作为抗血小板聚集、冠状动脉扩张药，广泛用于临床。从临床应用情况看，注射剂在治疗中疗效明显好于口服制剂。但由于液体稳定性差，易随时间的延长分解产生杂质，从而影响药品质量及治疗效果，给药品生产企业、医疗单位，在生产、贮存、使用等诸多环节上造成一定的隐患。此外，液体注射剂的运输、保管、携带都不方便。鉴于上述问题，亟待开发出更先进的剂型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷而提供一种质量稳定、有效期较长，方便运输、携带、保管的丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法。
本发明所称问题是由以下技术方案解决的一种丹参川芎嗪冻干粉针剂，其特别之处是由主药丹参经提取得到的丹参提取液、及盐酸川芎嗪和适当的填充剂组成，各组份按重量单位计为丹参生药材∶盐酸川芎嗪∶填充剂为400-1100∶50-150∶0-200，将上述组份中的丹参制成提取液，再将盐酸川芎嗪和填充剂用水溶解，混配后经冷冻干燥而成粉末状针剂。
上述丹参川芎嗪冻干粉针剂，所述各组份按重量单位计，其优选比为丹参生药材∶盐酸川芎嗪∶填充剂为500-1000∶90-110∶50-150。
上述丹参川芎嗪冻干粉针剂，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸钠、柠檬酸钠的一种或任两种或两种以上的组合。
上述丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，它按如下工序进行a.提取丹参液取上述配比量丹参生药材，加水煎煮2～3次，合并煎煮液，浓缩至浓缩比为1∶2，进行一次醇沉，所述一次醇沉是将浓缩液用20％的石灰乳调节pH值至12，滤取沉淀物，滤液加95％的乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成每1ml相当于4g药材的澄明液体，用0.1M的盐酸溶液调节pH值为3.5-5.5；b.配置药液取上述制得的丹参提取液，加入约3000ml注射用水，进行过滤；取上述配比量盐酸川芎嗪加入约1000ml注射用水中，使其完全溶解，加热至58～63℃，加0.05％的针用活性炭，加热约15分钟，放冷后过滤脱炭；合并丹参提取物和盐酸川芎嗪滤液，加注射用水至5000ml，分别用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌；c.真空冷冻干燥例行抽样测定丹参素及盐酸川芎嗪的含量后，分装于10ml的管制冻干玻璃瓶中，每瓶5ml，将分装样品放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃，保温3-4小时，缓慢升温至-20℃需18-24小时，缓慢升温至0℃需18-24小时，至25℃需10-14小时，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可出样品；d.包装。
为进一步提高纯度，上述丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，在所述提取丹参液工序中，进行二次醇沉，将一次醇沉滤液回收乙醇至浓缩比为1∶2，浓缩液再加95％的乙醇至含醇量达70％，冷藏24小时使之完全沉淀，滤过，滤液回收乙醇。
上述丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，在所述提取丹参液工序中丹参药材加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小时，第2、3次煎煮1.0小时。
上述丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，在提取丹参液工序中，将pH值调至12时所滤取的沉淀物加2倍量乙醇混悬，用50％硫酸调pH值至3.0，搅拌，过滤，所得滤液进行醇沉处理。
本发明针剂疗效可靠、质量稳定、应用方便，与现有注射液相比具有如下特点1.丹参采用本发明的工艺提取，可较好的去除一般中药中常见的蛋白质、鞣质、树脂等物质，减少过敏反应，最大限度地保留了有效成分，使产品疗效提高，副反应减少；2.本发明产品采用冷冻干燥工艺，产品含水量低，与注射剂相比可以延缓分解反应发生的速度，质量稳定，有效期长；3.本发明产品经冷冻干燥制成，冻干时易于成形，且成形性良好，不出现粘瓶、喷瓶现象。成品为蜂窝状无定型粉末，质地疏松，粉末具多孔结构，因而易溶于水，加水后可迅速溶解，恢复药液原有特性。
具体实施例方式
本发明冻干粉针剂，由丹参、盐酸川芎嗪和填充剂组成。其主料为丹参和盐酸川芎嗪，二者协同，具有增加冠状动脉血流量、降血脂、抑制血栓形成或抗血栓、改善微循环的作用。临床上用于治疗缺血性脑病、冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病，具有很好的疗效。其辅料即填充剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸钠或柠檬酸钠的一种或任意两种以上的组合，亦可以选用其它可供注射用的填充剂，起到赋形、增溶等作用。
本发明产品为粉末状，干粉质地疏松，加水后可迅速溶解恢复药液原有特性。因采用冷冻干燥工艺，故产品含水量较常规制剂低，较注射液拥有更长的有效期，质量更稳定，副作用更少，且方便贮存、运输、保管。
本发明的制备方法，对丹参的提取工序，包括选料、煎煮、醇沉等环节经反复对比试验，反复筛选，找出最佳条件，逐一制定了严格的操作工艺，使丹参提取液中的丹参素含量高，杂质少，从而有效提高产品质量。
其一，丹参产地的选择取不同产地的丹参药材各100g，精密称定，置于圆底烧瓶中，分别加入12倍蒸馏水，回流提取2小时，趁热过滤，取续滤液100ml，用10％盐酸调节pH值至2.0，再用乙酸乙酯100ml萃取1次。萃取液浓缩至干，残渣用100ml甲醇溶解，作为供试品溶液，用微孔滤膜过滤，取1ul注入液相色谱仪。记录色谱图，比较丹参素的峰面积得出如下结果产地河北 山东 陕西 四川丹参素峰面积6488291037013771169689145可见，山东产丹参药材所含丹参素含量较高，且其他组分的含量也较高。
其二，丹参提取工艺加水量、提取时间的筛选称取丹参100g，分别根据不同的试验条件进行试验，经测定丹参素吸收度值结果如下加水量提取时间(倍数)0.5小时1.0小时1.5小时2.0小时8 0.345 0.530 0.567 0.470100.430 0.534 0.632 0.506120.488 0.598 0.654 0.538150.447 0.544 0.606 0.520可看出采用12倍水量、煎煮1.5小时，丹参素的含量高于其他条件的含量。
其三，醇沉除杂工艺的筛选现有技术中，丹参除杂质方法主要应用醇沉法，即合并丹参水提取液，浓缩至浓缩比为1∶2的浓缩液。加95％乙醇进行沉淀。在此过程中，丹参素的损失较大。本发明采用不同的方法进行除杂，与常规方法对比如下A(常规方法)浓缩液直接加95％的乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时使之完全沉淀，滤过，滤液回收乙醇至浓缩比为1∶2。
B(本发明方法)浓缩液用20％的石灰乳(氧化钙)调pH至12，滤取沉淀物，沉淀物加2倍量乙醇混悬，用50％硫酸调节pH值至3.0，搅拌，过滤，滤液加95％的乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至浓缩比为1∶2。测定醇沉前后丹参素的总量。结果如下醇沉前后 A法B法丹参素总量 65.7838.35 56.47回收率(％) 58.31 85.85澄清度 明显浑浊 浑浊 较澄清可见采用B法，丹参素的回收率明显提高，液体较澄清，除杂效果好。推测这是因为丹参素盐比丹参素稳定，加人碱后生成丹参素的盐沉淀析出，既除去杂质，提高了丹参素的纯度，又使丹参素不易破坏，提高了丹参素的回收率。此外，为了进一步除去杂质，可进行第二次醇沉，含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇。
本发明产品参照(中国药典2000年版二部附录XIX C)药物稳定性试验指导原则，分别进行了影响因素试验、加速试验和长期试验，其稳定性通过试验得到了证实，参看附表1～4。
表1影响因素试验结果时间含量(mg/支)试验条件性状 PH澄明度(天)丹参素 盐酸川芎嗪0淡黄色疏松块状物2.7澄明2.01 100.2高温 5淡黄色疏松块状物2.7澄明2.01 100.3(60℃) 10 棕黄色略熔化的小球 2.9澄明2.02 100.7高湿5淡黄色疏松块状物2.8澄明2.00 100.1(RH92.5％10 淡黄色疏松块状物2.8澄明2.02 101.325℃)强光照射 5淡黄色疏松块状物2.7澄明2.00 100.1(4800Lx) 10 淡黄色疏松块状物2.8澄明1.98 100.2
表2 加速试验结果时间含量(mg/支)批号 性状 pH 澄明度(月) 丹参素 盐酸川芎嗪0淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.01 100.21淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.00 100.50307012淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定2.01 99.93淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定1.99 101.26淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.02 100.60淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定1.99 99.81淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定2.02 100.70307022淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定1.99 101.23淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定2.01 100.46淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定1.99 101.90淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.00 100.11淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.02 101.80307032淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定1.99 100.23淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定1.98 99.56淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.01 100.6表3 长期试验结果时间含量(mg/支)批号 性状 PH 澄明度(月) 丹参素 盐酸川芎嗪0淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.01 100.21淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定2.00 100.73淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.02 100.50307016淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定1.98 101.29淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.02 99.712 淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.01 100.318 淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定1.98 99.824 淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定1.98 99.9
0淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定2.0199.81淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定2.02100.73淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定1.9899.60307026淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.02101.29淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定1.99100.912 淡棕黄色疏松块状物2.9符合规定2.00100.518 淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.0099.524 淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定1.9899.80淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定2.00100.11淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定2.02101.83淡棕黄色疏松块状物2.8符合规定1.9899.80307036淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定1.99101.29淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.0199.512 淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定2.01100.818 淡棕黄色疏松块状物2.6符合规定1.99100.224 淡棕黄色疏松块状物2.7符合规定2.0099.9表4 注射用丹参川芎嗪长期24个月试验结果批号 030701 030702 030703性状 淡黄色疏松块状 淡黄色疏松块状 淡黄色疏松块状物物 物pH值 2.7 2.6 2.7丹参有关物质 符合规定符合规定符合规定有关物质 0.290.300.30澄明度符合规定符合规定符合规定无菌 符合规定符合规定符合规定热原 符合规定符合规定符合规定指纹图谱 符合规定符合规定符合规定含量 丹参素 1.981.982.00(mg/支) 盐酸川芎嗪 99.999.899.9
下面提供几个实施例实施例1.丹参(生药)1000g，盐酸川芎嗪110g，山梨醇100g实施例2.丹参(生药)500g，盐酸川芎嗪90g，山梨醇50g，柠檬酸钠50g实施例3.丹参(生药)800g，盐酸川芎嗪100g，甘露醇150g，实施例4.丹参(生药)400g，盐酸川芎嗪50g，葡萄糖100g，实施例5.丹参(生药)1100g，盐酸川芎嗪150g，山梨醇100g，乳糖酸钠100g制备工艺如下一.提取丹参液取处方量丹参药材，加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小时，第2、3次煎煮1.0小时。合并煎煮液，浓缩至浓缩比为1∶2，浓缩液用20％的石灰乳(氧化钙)调节pH值至12，滤取沉淀物，沉淀物加2倍量乙醇混悬，用50％硫酸调pH值至3.0，搅拌，过滤，滤液加95％的乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至浓缩比为1∶2，浓缩液再加95％的乙醇至含醇量达70％，冷藏24小时使之完全沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成每1ml相当于4g药材的澄明液体，用0.1M的盐酸溶液调节pH值3.5-5.5，作为备用液备用。
二.药液配置取上述制得的丹参提取液，加入约3000ml注射用水，进行超滤柱过滤；取盐酸川芎嗪加入约1000ml注射用水中，使完全溶解，加热至58～63℃，加0.05％的针用活性炭，加热约15分钟，放冷后过滤脱炭；合并丹参提取物和盐酸川芎嗪滤液，加注射用水至5000ml，分别用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌。
三.冷冻干燥测定丹参素及盐酸川芎嗪的含量，合格后分装于10ml的管制冻干玻璃瓶中，每瓶5ml，共1000瓶。将分装样品放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃，保温3-4小时，缓慢升温至-20℃需18-24小时，缓慢升温至0℃需18-24小时，至25℃需10-14小时，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可出样品。
四.包装冷冻干燥完毕后加丁基胶塞，出箱，压铝盖密封即得成品。
成品制剂应用于临床静脉点滴。临用前先用适量注射用水、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液充分溶解，再用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液250--500ml稀释。一次1--2支，一日一次，或遵医嘱。
权利要求
1.一种丹参川芎嗪冻干粉针剂，其特征在于，它由主药丹参经提取得到的丹参提取液、及盐酸川芎嗪和适当的填充剂组成，各组份按重量单位计为丹参生药材∶盐酸川芎嗪∶填充剂为400-1100∶50-150∶0-200，将上述组份中的丹参制成提取液、再将盐酸川芎嗪和填充剂用水溶解，混配后经冷冻干燥而成粉末状针剂。
2.根据权利要求1所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂，其特征在于所述各组份按重量单位计，其优选比为丹参生药材∶盐酸川芎嗪∶填充剂为500-1000∶90-110∶50-150。
3.根据权利要求2所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂，其特征在于所述填充剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸钠、柠檬酸钠的一种或任两种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1、2或3所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，其特征在于它按如下工序进行a.提取丹参液取上述配比量丹参生药材，加水煎煮2～3次，合并煎煮液，浓缩至浓缩比为1∶2，进行一次醇沉，所述一次醇沉是将浓缩液用20％的石灰乳调节pH值至12，滤取沉淀物，滤液加95％的乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成每1ml相当于4g药材的澄明液体，用0.1M的盐酸溶液调节pH值为3.5-5.5；b.配置药液取上述制得的丹参提取液，加入约3000ml注射用水，进行过滤；取上述配比量盐酸川芎嗪，加入约1000ml注射用水中，使其完全溶解，加热至58～63℃，加0.05％的针用活性炭，加热约15分钟，放冷后过滤脱炭；合并丹参提取物和盐酸川芎嗪滤液，加注射用水至5000ml，分别用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤除菌；c.真空冷冻干燥例行测定丹参素及盐酸川芎嗪的含量后，分装于10ml的管制冻干玻璃瓶中，每瓶5ml，将分装样品放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃，保温3-4小时，缓慢升温至-20℃需18-24小时，缓慢升温至0℃需18-24小时，至25℃需10-14小时，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可出样品；d.包装。
5.根据权利要求4所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述提取丹参液工序中，进行二次醇沉，将一次醇沉滤液回收乙醇至浓缩比为1∶2，浓缩液再加95％的乙醇至含醇量达70％，冷藏24小时使之完全沉淀，滤过，滤液回收乙醇。
6.根据权利要求4所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述提取丹参液工序中丹参药材加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小时，第2、3次煎煮1.0小时。
7.根据权利要求4所述的丹参川芎嗪冻干粉针剂的制备方法，其特征在于在提取丹参液工序中，将pH值调至12时所滤取的沉淀物加2倍量乙醇混悬，用50％硫酸调pH值至3.0，搅拌，过滤，所得滤液进行醇沉处理。
全文摘要
一种丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法，属医药技术领域，用于解决针剂质量稳定、方便运输、携带、保管的问题。其技术方案是所述针剂为粉末状，由丹参提取液、盐酸川芎嗪和适当填充剂组成，各组份按重量单位计为丹参生药材盐酸川芎嗪填充剂为400－1100∶50－150∶0－200。所述制备工艺包括提取丹参液、配置药液、冷冻干燥、包装等工序。本发明针剂疗效可靠、质量稳定、应用方便、有效期长。成品为蜂窝状无定型粉末，质地疏松，粉末具多孔结构，因而易溶于水，加水后可迅速溶解，恢复药液原有特性。本发明制备方法可以较好地去除杂质，减少过敏反应，最大限度地保留了有效成分，使产品疗效提高、副反应减少。
文档编号A61P7/02GK1634403SQ20041008610
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月27日 优先权日2004年10月27日
发明者魏淑辉, 高志峰, 郭卫芹, 韩卫占, 孙鹏, 智彩辉 申请人:石家庄制药集团欧意药业有限公司