专利名称：掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂，更具体地说是通过喷雾的方法包衣盐酸小檗碱，遮掩盐酸小檗碱的不良味道，并将该颗粒制备成口感佳和溶解度高的制剂，属于药剂学领域。
背景技术：
盐酸小檗碱是一种广谱抗菌剂，对革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有抑制作用，其中对溶血性链球菌，金葡萄，霍乱弧菌，脑膜炎球菌，志贺菌属，伤寒杆菌，白喉杆菌等都有很好的抑制作用。近年来，许多学者对盐酸小檗碱其他方面的应用，如治疗高血压、糖尿病等也进行了深入的研究。
盐酸小檗碱在我国的临床应用具有相当长的历史，且使用安全，疗效可靠。在儿童能够使用的抗菌剂中盐酸小檗碱处于不可替代的地位。盐酸小檗碱味道极苦，使用传统工艺，如采用包糖衣或胃溶薄膜衣或者胶囊剂型时，对儿童、老年、卧床和吞咽困难患者及特殊患者用药带来问题。儿童、老年患者、卧床患者和吞咽困难患者会因片剂或胶囊剂体积过大出现卡喉或咳呛现象，若将片剂弄成碎片或将胶囊拆开服用，则无法避免苦味问题；而糖尿病患者服用含糖高的糖衣片或因加入大量甜味剂来矫味的制剂，则会对患者的病情产生不良影响。
传统制剂工艺导致患者使用盐酸小檗碱的依从性很差，从而严重影响了盐酸小檗碱治疗作用的发挥，其临床应用也受到了限制。因此患者希望获得呈液体的、可在口腔内迅速分散的或可以咀嚼的盐酸小檗碱新制剂。
在申请号为99813800.2的专利文献中提出通过用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的溶液通过喷雾的方法来包衣布洛芬，虽然经过包衣的布洛芬颗粒味道得到遮掩，但纤维素聚合物在所有pH值下渗透性和溶解度却很低，导致药效降低。
在申请号为00812588.0的专利文献中提出通过在包衣材料中加入膜崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)解决纤维素聚合物的释放问题，但因为加入膜崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)，掩味颗粒会在口腔内或吸水后膨胀30倍而不溶解，成为大体积多孔颗粒，无法形成胶体状溶液，使包衣药物从孔内渗出，所以无法达到遮掩药物味道的目的。同时因为批与批之间质量难以控制而无法工业化生产。
在申请号为00114205.4的专利文献中包衣材料包衣的药物粉末在40-100目之间，颗粒的粒径比较大，无法制备符合中华人民共和国药典2000年版二部附录IO要求的呈液体的、可在口腔内迅速分散的或可以咀嚼的药物制剂。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种掩味盐酸小檗碱颗粒，其具适口性，掩盖了盐酸小檗碱的苦味，减少味蕾刺激；其粒度可以作为在口腔内唾液的作用下迅速分散的剂型或可以直接咀嚼的剂型或可以直接饮用的混悬液。
本发明的第二个目的是提供用掩味盐酸小檗碱颗粒加上赋形剂制成的口感佳、溶解度高的制剂。
本发明的目的是通过如下方案解决的 包衣的药物为盐酸小檗碱。
直接用旋转流化床包衣机将盐酸小檗碱均匀的包上一层包衣层，制成掩味盐酸小檗碱颗粒，该颗粒的粒度为50～2000μm，优选200～800μm。其中盐酸小檗碱重量为掩味盐酸小檗碱颗粒的45～65％，包衣材料包含有 (1)成膜材料，选自Eudragit E100、Eudragit EPO、Eudragit L100、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，它既能溶于醇、水，又可溶于醇、水混合溶剂，配制浓度为10～20％，用量为掩味包衣材料重量的70～80％；成膜材料的作用和优点如下a.能溶于胃肠液，口服后在体内能较快的释放药力；b.配成包衣液黏度低，在包盐酸小檗碱颗粒时，粒子间不宜粘链；c.能形成坚韧完整的膜，耐磨，光亮，遮盖苦味，不被人体吸收、无刺激性，与盐酸小檗碱不发生配伍反应。
(2)增塑剂，选自PEG6000、癸二酸二丁脂(DBS)和柠檬酸三乙酯中的一种或几种，其量为掩味包衣材料重量的5～15％；增塑剂的作用和选择此范围的依据如下增塑剂是一类小分子物质，当其加入到高分子聚合物(成膜材料)中，将渗入到高分子链间中，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变的松散，加入此量的增塑剂易于成膜，如用量增大则会造成材料的软化，引起粘链。
(3)抗静电剂，选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种，其量为掩味包衣材料重量的5～15％；抗粘剂的作用和选择此范围的依据如下在包衣中加入一定量的抗粘剂对帮助盐酸小檗碱颗粒充分流化、减少盐酸小檗碱颗粒间粘链有重要意义。但当抗粘剂的量过大，则会损害包衣膜。
所述掩味包衣材料还包含有 (4)表面活性剂，选自吐温-80或十二烷基硫酸钠或几种，其量为掩味包衣材料重量的5～10％。表面活性剂的作用和选择此范围的依据能改善衣膜的通透性。
(5)消泡剂，选自甲基硅油、聚二甲基硅氧烷中的一种或几种，其量为掩味包衣材料重量的2～5％；消泡剂的作用和选择此范围的依据如下能使膜平整、光滑，空隙少，具有完整的致密性。
所述颗粒的粒度为200～800μm。此粒度范围的颗粒制备的剂型更容易形成混悬液，在口中不会产生沙砾感。
掩味盐酸小檗碱颗粒的制备通过包衣工艺实现。
盐酸小檗碱包衣工艺如下 第一步将盐酸小檗碱置于流化床中，通入气流，借急速上升的气流使颗粒悬浮于包衣室空间上下翻滚处于流化状态时，另将上述包衣材料的溶液输入流化床并雾化，以使盐酸小檗碱表面黏附一层塑性包衣材料，继续通入热空气使之干燥，如法操作，直至达到颗粒规定要求。
第二步将上述包衣盐酸小檗碱颗粒置于离心试流化床中，通过离心式流化床中转盘转动，产生很大离心力，使盛放在其中的盐酸小檗碱呈放射状向室壁方向滚动，气流使物料向上运动形成气流状态，盐酸小檗碱自身的重力又克服气流推动，重新落到转盘上，这样，颗粒和包衣室侧壁的雾化包衣材料溶液滚动方向一致均匀的喷入，如法操作，直至颗粒增重80～100％为止。这样包衣所得颗粒表面光滑，空隙少，衣膜更加完整致密，包衣时间短，收率高，便于工业化生产。
本发明所公开的掩味盐酸小檗碱颗粒完全掩盖了盐酸小檗碱的苦味，消除了刺激性，掩味盐酸小檗碱颗粒加上适量的药剂学常用赋形剂，可制成人们易于接受的各种口服剂型，如干混悬剂、分散片、咀嚼片和干混悬液等。
掩味盐酸小檗碱制剂中常用赋形剂包括矫味剂(甜蜜素、阿司巴甜、木糖醇、山梨醇)、助悬剂(卡波姆971、聚乙烯吡咯烷酮k-90，羧甲基纤维素钠优选卡波姆)、填充剂(可溶性淀粉、微晶纤维素、甘露醇)、崩解剂(羧甲基淀粉钠、交联聚维酮)、助流剂(二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸镁)、着色剂(柠檬酸、β-胡萝卜素优选柠檬黄)等。
本发明的优点是通过用包衣材料对盐酸小檗碱进行包衣，完全掩盖了盐酸小檗碱特有的苦味，提高了患者用药的依从性；包衣材料的使用还增加了盐酸小檗碱的溶解度，有利于药效迅速发挥；掩味盐酸小檗碱颗粒可以用于制备多种传统工艺无法制备的口服剂型，尤其是针对某些特定人群(如婴幼儿和吞咽有困难的老人)的特殊剂型(如干混悬剂)，将使服药更加安全有效，减少患者的用药痛苦，对于不能或不宜口服普通片剂的患者有十分重要的意义。同时本发明的制备工艺相对简单，易于工业化生产。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明，并不以任何方式限制本发明。凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式 实施例1制备掩味盐酸小檗碱干混悬剂 为了制备掩味盐酸小檗碱干混悬剂，由盐酸小檗碱包衣颗粒开始，其组分如下包衣颗粒的组合物活性物质盐酸小檗碱330g成膜材料Eudragit E100143g增塑剂PEG600027g助流剂/抗静电剂微粉硅胶20g表面活性剂吐温-8010g 按照以下方法制备掩味盐酸小檗碱颗粒 第一步是将包衣量Eudragit E100、PEG6000、硬脂酸镁、吐温-80加入到1000ml的乙醇(70％)中，并用高剪切匀浆机或者胶体磨充分匀化15分钟，直至形成均匀分散液为止。
第二步是通过将盐酸小檗碱加入到流化床装置中，以20g/min的喷雾速度，0.15Mpa喷液雾化压力，35℃和40℃的进风温度来喷雾上述分散液，用流化床顶喷来制备包衣颗粒，40分钟内喷雾50％包衣分散液，干燥2至5分钟，将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分，然后将筛分的颗粒用旋转流化床进行再次包衣。
以300rpm的转鼓和0.2Mpa喷雾液化压力，通过切线方向的喷嘴以70g/min的速度将包衣溶液喷到颗粒上，入口空气温度为42℃，将所有的包衣溶液喷完后，在100rpm的低速度转鼓上将所有的包衣颗粒干燥8min，即得掩味小檗碱颗粒，颗粒表面光滑、空隙少、具有完整致密性。
包衣的颗粒含有60.1％(重量)盐酸小檗碱。
再将所得包衣颗粒配制为盐酸小檗碱掩味干混悬剂，规格为每袋含盐酸小檗碱50mg，其组分如下 干混悬剂组合物组分量(mg)/袋掩味盐酸小檗碱颗粒(60％活性成份)83.4木糖醇768卡波姆97140桔味粉末香精1.5微粉硅胶1.5柠檬黄60适量甜味剂适量微晶纤维素116.6山梨醇489总计1500 干混悬剂制备方法将盐酸小檗碱颗粒和辅料按等量递加混合法搅拌混匀，在1000级以上洁净空间中操作，分装以防止微生物的污染。空间的相对湿度应小于75％，以避免样品吸潮。按中国药典(2000年版)二部附录IO项下检查，检查评价指标方法如下 1、按照本发明制备的盐酸小檗碱混悬剂溶出速率，溶出速率方法取样品按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以1000ml醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)为溶剂，转速为50/min，依法操作，经5、10、20、30、45分钟取溶液5ml，滤过，取续滤液2ml置于25ml容量瓶，加醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在263nm的波长处测定吸收度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数(E1cm1％)为724计，计算溶出量见表1 时间min510203045 溶出度％40.260.283.699.4102.2 2、降体积比检查方法 按照(中国药典2000年版二部附录IO)，用具塞量筒盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度，静置3小时，然后记下混悬物的最终高度。按下式计算沉降体积比＝最终高度/开始高度，一般口服混悬剂(包括混悬剂)沉降体积比不低于0.90.见表开始高度505050沉降最终高度494948沉降体积比0.980.980.96 实施例2 制备掩味盐酸小檗碱分散片 为了制备掩味盐酸小檗碱分散片，由盐酸小檗碱分散液开始，其组分如下 盐酸小檗碱分散液的组合物活性物质掩味盐酸小檗碱颗粒200g成膜材料EudragitE10090gEudragitL10050g 增塑剂柠檬酸三乙酯20g 抗粘剂微粉硅胶20g 消泡剂硅油9g 按照以下方法制备掩味盐酸小檗碱颗粒 第一步将EudragitE100、羟丙基甲基纤维素置于70％的乙醇1000ml中，浸泡溶解，再加入盐酸小檗碱，以50％的恒温水浴18000转/分钟的速率搅拌分散，边搅拌边加入10％的柠檬酸溶液，调pH值约为3，然后再加入微粉硅胶、甲基硅油，用高剪切均化机(或胶体膜)分散均匀，取出，以800转/分钟至10℃以下，加20％氢氧化钠溶液调节pH值显中性，持续进行搅拌以防止出现沉淀。由此得到盐酸小檗碱分散液。
第二步是通过将上述盐酸小檗碱分散液用流化床喷雾，使其温度保持在20～35℃之间的条件下流化制粒，用约3小时的时间喷雾完盐酸小檗碱分散液，然后干燥10分钟，将得到的颗粒在筛孔为60μm的筛上筛分，然后使用实施例1中的包衣液再用流化床进行喷雾，使掩味盐酸小檗碱颗粒增重10％。
再将所得掩味颗粒配制成分散片，规格为每片含盐酸小檗碱50mg，其组分如下 分散片的组合物组分量(mg/片)掩味盐酸小檗碱组合物(50％活性成份)100微晶纤维素100甜蜜素10交联聚维酮30可溶性淀粉153甘露醇194微粉PEG710％聚维酮K3040％乙醇溶液适量硬脂酸镁6黄色素适量总计600mg 分散片的制备方法 (1)按处方量称取聚维酮、色素加75％乙醇溶解，配制成10％的聚维酮黄色乙醇溶液备用。
(2)按处方量称取掩味盐酸小檗碱颗粒、微晶纤维素、甜蜜素、可溶性淀粉、卡波姆911、50％交联聚维酮、黄色素置容器内混合均匀，用10％聚维酮黄色溶液喷雾制粒加入润滑剂及剩余的崩解剂，压片即得。按中国药典(2000年版)二部附录IA项下检查，检查评价指标方法如下 1、按照本发明制备的盐酸小檗碱分散片溶出速率，溶出速率方法取样品按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第二法)，以1000ml醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)为溶剂，转速为50/min，依法操作，经5、10、20、30、45分钟取溶液5ml，滤过，取续滤液2ml置于25ml容量瓶，加醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在263nm的波长处测定吸收度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数(E1cm1％)为724计，计算溶出量见表1时间min 5 10 20 30 45溶出度％ 30.2 40.3 81.4 99.9 100.2 2、崩解时间在20℃水中，依法测定，崩解时限应小于3min，符合中国药典2000年版规定。
3、分散均匀度取本品2片放入100ml蒸馏水中搅拌，使其完全分散，形成均匀的黏稠混悬液，并通过孔径为710μm的筛网。
各项测定结果 分 散 片 性崩解时间1.1min分散均匀度全部通过710μm的筛网平均片重600.3mg 实施例3 制备掩味盐酸小檗碱咀嚼片 为了制备掩味盐酸小檗碱咀嚼片，由盐酸小檗碱包衣颗粒开始，其组分如下 包衣颗粒的组合物活性物质盐酸小檗碱200g成膜材料羟丙基甲基纤维素3mpa.s20gEudragitEPO124g甜味剂阿司巴甜10g抗静电剂硬脂酸镁20g消泡剂聚二甲基硅氧烷6g表面活性剂十二烷基硫酸钠20g 按照以下方法制备掩味盐酸小檗碱颗粒 第一步是将包衣量羟丙基甲基纤维素3mpa.s、EudragitEPO、阿司巴甜、微粉硅胶、聚二甲基硅氧烷、十二烷基硫酸钠加入到1000ml乙醇(50％)中，并用高剪切匀浆机或者胶体磨充分匀化15分钟，直至形成均匀分散液为止。
第二步是通过将盐酸小檗碱加入到流化床装置中，以20g/min的喷雾速度，0.15Mpa喷液雾化压力，35℃和40℃的进风温度来喷雾上述分散液，用流化床顶喷来制备包衣颗粒，40分钟内喷雾50％包衣分散液，干燥3至10分钟，将得到的颗粒在筛孔为800μm的筛上筛分，然后将筛分的颗粒用旋转流化床进行再次包衣。
以300rpm的转鼓和0.2Mpa喷雾液化压力，通过切线方向的喷嘴以70g/min的速度将包衣溶液喷到颗粒上，入口空气温度为42℃，将所有的包衣溶液喷完后，在100rpm的低速度转鼓上将所有的包衣颗粒干燥8min，即得掩味盐酸小檗碱颗粒，颗粒表面光滑、空隙少、具有完整致密性。
包衣的颗粒含有50.8％(重量)盐酸小檗碱。
再将所得包衣颗粒配制为盐酸小檗碱咀嚼片，每片含盐酸小檗碱50mg，其组分如下 咀嚼片的组合物组分量(mg/片)掩味盐酸小檗碱组合物(50％活性成份)100甘露醇417微晶纤维素150气流粉碎香料510％PVP乙醇溶液适量赤藓糖醇100阿司巴甜10mg硬脂酸镁8色素适量总计800mg 将各物质混合均匀后用流化床底喷制粒、40℃干燥，加入硬脂酸镁混合10min，用旋转压片机压片得到掩味盐酸小檗碱咀嚼片，平均片重808mg，片硬度3.8Kp，通过(中国药典2000版)二部附录IA方法检测的脆性为1.1％。
实施例4 下面经过检测体上市盐酸盐酸小檗碱片及本发明掩味剂型。说明本发明的有益效果。
溶出速率方法取样品按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以1000ml醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)为溶剂，转速为50/min，依法操作，经5、10、20、30、45分钟取溶液5ml，滤过，取续滤液2ml置于25ml容量瓶，加醋酸盐缓冲液(ph＝3.5)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在263nm的波长处测定吸收度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数(E1cm1％)为724计，计算溶出量。
掩味盐酸小檗碱剂型与上市盐酸小檗碱胶囊检测结果检测指标时间 干混悬剂分散片咀嚼片 上市片剂 溶出度5min40.2％30.2％20.6％17.5％10min60.2％40.3％50.6％30.2％20min86.3％81.4％80.4％45.6％30min99.4％99.3％99.3％72.6％45min102.2％100.2％100.8％84.7％ 结论由上述溶出结果可知本发明剂型溶出度比上市片剂明显提高，说明本发明溶解度高，起效快。
实施力5 将实施力1～3中制得的掩味盐酸小檗碱制剂，经30名儿童品尝，其苦味被遮掩，口感明显好于现有盐酸小檗碱普通制剂。
30名儿童，平均年龄6.6岁，其中男童14名，女童16名。试验分三周进行，每次均将30名儿童随机分为两组，于每周固定时间进行品尝试验，试验结果如下
通过以上试验表明，掩味盐酸小檗碱制剂口感好，完全遮掩了目前生产的盐酸小檗碱普通制剂的特有苦味，更易于被儿童患者接受。
权利要求
1.掩味盐酸小檗碱颗粒，其特征在于该颗粒的粒度为50～2000μm，由掩味包衣材料和包裹于其中的盐酸小檗碱组成，其中盐酸小檗碱的量为掩味盐酸小檗碱颗粒总重的45～65％，余下为掩味包衣材料，包含有
(1)成膜材料，选自Eudragit E100、Eudragit EPO、Eudragit L100、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的70～80％；
(2)增塑剂，选自PEG6000、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的5～15％；
(3)抗静电剂，选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的5～15％；
2.根据权利要求1所述的掩味小檗碱盐颗粒，其特征在于所述掩味包衣材料还包含有；
(4)表面活性剂，选自吐温-80或十二烷基硫酸钠或几种，其量为掩味包衣材料总重的5～10％；
(5)消泡剂，选自甲基硅油、聚二甲基硅氧烷中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的2～5％。
3.根据权利要求1或2所述的掩味盐酸小檗碱颗粒，其特征在于所述颗粒的粒度为200～800μm。
4.掩味盐酸小檗碱制剂，其特征在于该制剂含有权利要求1或2所述的掩味盐酸小檗碱颗粒。
5.根据权利要求4所述的掩味盐酸小檗碱制剂，其特征在于所述制剂为口服剂型。
6.根据权利要求5所述的掩味盐酸小檗碱制剂，其特征在于所述口服剂型包括干混悬剂、分散片和咀嚼片。
全文摘要
本发明公开了掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂，属于药剂学领域。该颗粒的粒度为50～2000μm，由掩味包衣材料和包裹于其中的盐酸小檗碱组成，其中盐酸小檗碱的总量为掩味盐酸小檗碱颗粒总重的45～65％，包含有(1)成膜材料，选自EudragitE100、Eudragit EPO、Eudragit L100、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的70～80％；(2)增塑剂，选自PEG6000、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的5～15％；(3)抗静电剂，选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种，其量为掩味包衣材料总重的5～15％。其优点是遮掩盐酸小檗碱的不良味道，并可制备成口感佳和溶解度高的制剂。
文档编号A61K9/20GK1634048SQ20041009067
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者孙亚洲, 谭剑平, 周志文 申请人:北京昭衍博纳新药研究有限公司